Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-05-20Bitstream added on 2014-06-13T19:32:33Z : No. of bitstreams: 1 bosquesi_pl_me_arafcf.pdf: 1532324 bytes, checksum: 37a0f8421f105846590365be3a9b2c1c (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A doença de Chagas constitui um dos maiores problemas de Saúde Pública em países do cone sul das Américas. Estima-se que 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas e aproximadamente cento e vinte milhões estão sob risco de contaminação. No Brasil, apenas o benznidazol (BNZ) está disponível para o tratamento da doença, e apesar de seu uso clínico, este fármaco apresenta efeitos secundários indesejáveis, sendo ativo apenas na fase aguda da doença. O nitrofural (NF) é ativo contra o Trypanossoma cruzi, entretanto, a alta toxicidade impede o seu uso na parasitose. O hidroximetilnitrofural (NFOH) é um pró-fármaco do nitrofural, que apresenta maior atividade contra T. cruzi, e, além disso, pesquisas vêm demonstrando menor toxicidade do NFOH quando comparado ao fármaco matriz, nitrofural. Resultados obtidos nos testes de toxicidade aguda para o NFOH com camundongos e ratos, sugeriram baixa toxicidade deste, obtendo-se uma dose letal mediana (DL50) maior em relação ao fármaco de partida, NF (556,3 mg/kg). Por via oral os resultados caracterizaram o NFOH como pouco tóxico, segundo a OMS com um valor de DL50 acima de 2000mg/kg. No Teste de Ames os resultados indicaram que a latenciação do NF em NFOH foi capaz de diminuir a atividade mutagênica em aproximadamente quatro vezes, nos ensaios com (+S9) ou sem ativação metabólica (-S9), nas linhagens testadas. Contudo, este trabalho avaliou a influência do grupo nitro na molécula de nitrofural, através da substituição deste grupo por isósteros do grupo nitro e também o potencial mutagênico dos fármacos NF e BNZ, e do candidato a fármaco NFOH empregando-se o teste de micronúcleo em células do sangue periférico de camundongos. A atividade dos compostos sintetizados neste trabalho modificou-se drasticamente, ou seja, os compostos não apresentaram atividade antichagásica nas formas epimastigotas em nenhuma... / Chagas' disease is a major public health problem in countries of the southern cone of the Americas. It is estimated that 16 to 18 million people are infected and about hundred and twenty million are at risk of contamination. In Brazil, only benznidazole is available for the treatment of the disease, although its clinical use, this drug shows toxic side effects and is active only in the acute phase of illness. The nitrofurazone (NF) is active against Trypanossoma cruzi, although, it`s high toxicity prevents it from being used in parasitosis. The hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) is the nitrofurazone prodrugs that presents the highest level of activity against the T. Cruzi, fact which is supported by researches that have been evidentiating it`s less significant toxicity when compared to the matrix drug nitrofurazone. Results obtained in tests of acute toxicity to the NFOH with mice and rats, suggested that low toxicity, resulting in a median lethal dose (LD50) more than in the drug of departure, NF (556,3 mg/kg). Orally NFOH characterized the results as somewhat toxic, according to the WHO with a value of LD50 over 2000 mg/kg. In the Ames Test results indicate that NF latentiation in the NFOH was able to reduce the mutagenic activity in about 4 times in trials with (S9 +) or without metabolic activation (-S9), the strains tested. However, this study evaluated the influence of nitro group in the molecule of nitrofurazone, by replacing this group by isosteric the nitro group and also the mutagenic potential of drugs NF and BNZ, and the drug candidate NFOH by using the test micronucleus test in cells in the peripheral blood of mice. The activity of compounds synthesized in this work has changed dramatically, ie the compound showed no activity in epimastigotes antichagasic in any of the concentrations used. However, the results obtained in the testing of mutagenicity by the micronucleus test... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-08-16Bitstream added on 2014-06-13T20:03:10Z : No. of bitstreams: 1 vieira_dcm_dr_arafcf.pdf: 1317618 bytes, checksum: ac08bac3ba14ebc0cb17729af3a88219 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A cefuroxima sódica (CAS 56238-63-2) é uma cefalosporina de segunda geração, indicada nas infecções provocadas por micro-organismos Gram-positivos e Gram-negativos. Apesar deste fármaco ser altamente estudado e pesquisado no que concerne à atividade antimicrobiana, farmacocinética e farmacodinâmica, há poucos estudos na literatura em relação ao desenvolvimento de metodologia analítica para esta cefalosporina. Desta forma, pesquisas envolvendo métodos analíticos são de fundamental importância e altamente relevantes para otimizar sua análise na indústria farmacêutica e garantir a qualidade do produto já comercializado. Neste trabalho foram desenvolvidas e validadas técnicas de análise para cefuroxima sódica forma farmacêutica injetável: (i) espectrofotometria na região do UV a 280,0 nm com faixa de concentração 5,0 a 14,0 μg/mL, utilizando água como solvente, com exatidão de 100,82% e teor de 99,49%; (ii) doseamento microbiológico, método de difusão em ágar na faixa de concentração de 30,0 a 120,0 μg/mL, utilizando Micrococcus luteus ATCC 9341, com exatidão de 100,77% e teor de 99,96%; (iii) doseamento microbiológico, método turbidimétrico na faixa de concentração de 30,0 a 120,0 μg/mL, utilizando Micrococcus luteus ATCC 9341, com exatidão 100,21% e teor de 99,97%; (iv) espectrofotometria na região do visível a 510,0 nm, com concentração de 100,0 a 300,0 μg/mL utilizando o-fenantrolina como ligante, com exatidão de 99,98% e teor de 99,82%; (v) espectrofotometria na região do IV, com exatidão de 99,83% e teor de 100,25%; (vi) acidimetria, com exatidão de 100,32% e teor de 100,51%; (vii) volumetria em meio nãoaquoso, com exatidão de 100,40% e teor de 100,86%; (viii) iodometria, com exatidão de 99,97% e teor de 100,27%; (ix) cromatografia líquida de alta eficiência com detector UV a 280,0 nm, utilizando metanol:água (70:30) como fase... / Cefuroxime sodium (CAS 56238-63-2) is a second generation cephalosporin indicated in the infections caused by Gram-positive and Gram-negative microorganisms. Although this drug highly to be studied and to be searched with respect to the antimicobial pharmacokinetics and pharmacodynamics activity, there are few studies in relation to the development of analytical methodology for this cephalosporin in literature. In such a way, research involving highly excellent analytical methods is very important to optimize its analysis in the pharmaceutical industry and to guarantee the commercialized product quality. In this work, analytical methods for determination of cefuroxime injectable were validated: (i) UV spectrophotometry at 280 nm with concentration range of 5.0 a 14.0 μg/mL using water as solvent, with accuracy of 100.8% and quantitation of 99.49%; (ii) microbiological assay, agar diffusion method and (iii) turbidimetric method at concentration range 30.0 to 120.0 μg/mL, using Micrococcus luteus ATCC 9341 as indicator microorganism, accuracy 100.77%, quantitation of 99.96% and accuracy of 100.21% and quantitation 99.97%, respectively; (iv) visible spectrophotometric method at 510.0 nm with concentration range of 100.0 at 300.0 μg/mL, using o-phenantrolin as reagent, with accuracy of 99.98% and quantitation of 99.82%; (v) IR spectrophotometry, accuracy of 99.83% and quantitation of 100.25%; (vi) acidimetry, accuracy of 100.32% and quantitation of 100.51%; (vii) volumetry ina a non aqueous, accuracy of 100.40% and quantitation of 100.86%; (viii) iodometry accuracy of 99.97% and quantitation of 100.27%; (ix) HPLC method with UV detector at 280.0 nm using methanol and water (70:30), v/v) as mobile phase and concentration range of 10.0 a 15.0 μg/mL, flow of 0.8 ml/min, accuracy of 100.10% and quantitation of 99.84% and mean retention time of 1.8 minutes. Preliminary study of sodium cefuroxime...(Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2015-06-17T19:33:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-04-27. Added 1 bitstream(s) on 2015-06-18T12:47:58Z : No. of bitstreams: 1 000831893_20170427.pdf: 140956 bytes, checksum: cd0a3fdd322e46794f030ba2b5d492f9 (MD5) Bitstreams deleted on 2017-04-28T12:41:29Z: 000831893_20170427.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2017-04-28T12:42:12Z : No. of bitstreams: 1 000831893.pdf: 737567 bytes, checksum: 8e272015d16da4810c5e8d224e081a15 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Durante a última década, houve grande interesse em sistemas líquido cristalinos liotrópicos como sistemas de liberação de agentes biologicamente ativos, pela indústria cosmética, química e farmacêutica. Uma das razões é que os sistemas líquido liotrópicos existem em muitas partes do corpo humano, como cérebro, músculo, retina e muitos outros, e a sua estrutura especial desempenha um importante papel nos movimentos vitais. O envelhecimento da pele é o resultado de processos intrínsecos e/ou extrínsecos. As alterações cutâneas resultantes destes processos incluem a discromia, a aspereza, as rugas finas e persistentes seguidas por rugas mais profundas. Entre vários subfragmentos do pró-peptídeo de colágno, o KTTKS foi encontrado para ser a sequência mínima necessária para estimular a produção de colágeno em 80% e de fibronectina em uma variedade de células mesenquimais. Devido à estimulação da síntese de colágeno, o KTTKS tem atraído grande atenção como um ingrediente cosmético para fornecer efeitos anti-envelhecimento. Pensando em todas estas questões, este trabalho de mestrado teve como proposta o preparo de sistemas líquido cristalinos lamelares contendo diferentes concentrações do peptídeo Ac-Wahx-KTTKS, que tem propriedades físico-quimicas que melhorarão sua permeação através da pele. O peptídeo Ac-WAhx-KTTKS foi obtido com um grau de pureza acima de 99,97%. A microscopia de luz polarizada e o espalhamento de raios X a baixo ângulo permitiram avaliar que após a incorporação do peptídeo não houve mudança de fases dos sistemas, permanecendo na fase lamelar. A reologia mostrou que mesmo após a incorporação do peptídeo, os sistemas continuaram a apresentar tixotropia (com exceção das formulações F1, F1A e F1B), comportamento não-Newtoniano e perfil pseudoplástico. O teste de biossíntese de colágeno in vitro mostrou que o peptídeo é eficaz no tratamento do envelhecimento ... / During the last decade there has been great interest in lyotropic liquid crystalline systems, being used to the release systems of biologically active agents, the cosmetic, chemical and pharmaceutical industries. One reason for this is that the lyotropic liquid systems exist in many parts of the body such as brain, muscle, retina and many others and their special structure plays an important role in vital movements. Skin aging is a result of intrinsic and/or extrinsic processes. The skin changes resulting from these processes include dyschromia, roughness, fine and persistent wrinkles followed by deeper wrinkles. Among several peptide subfragments of the KTTKS was found to be the minimum sequence necessary to stimulate collagen production by 80% and fibronectin in a variety of mesenchymal cells. Due to the stimulation of collagen synthesis, the KTTKS has attracted great attention as a cosmetic ingredient to provide anti-aging effects. Thinking about all these issues, this master's work aimed to the preparation of lamellar liquid crystalline systems containing different concentrations of Ac-Wahx-KTTKS peptide which has physico-chemical properties that will improve its permeation through the skin. Ac-WAhx-KTTKS peptide was obtained in a purity above 99.97%. The polarized light microscopy and X-ray scattering the low angle allowed to assess that after the incorporation of the peptide did not change phases of the systems, remaining in the lamellar phase. The rheology showed that even after the incorporation of the peptide, the systems continued to show thixotropic (with the exception of formulations F1, F1A and F1B), non-Newtoniano behavior and shear thinning profile. The biosynthesis of collagen in vitro test showed that the peptide is effective in the treatment of skin aging, increasing to 80% in collagen production by fibroblasts. The in vitro tests to the assessment of the release of Ac-Wahx-KTTKS in the formulations showed that the ...

Made available in DSpace on 2015-06-17T19:34:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-04-07. Added 1 bitstream(s) on 2015-06-18T12:48:28Z : No. of bitstreams: 1 000832114_20161231.pdf: 131914 bytes, checksum: 5b041ff5485011bef210d7c59bec7870 (MD5) Bitstreams deleted on 2017-01-02T15:03:52Z: 000832114_20161231.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2017-01-02T15:05:09Z : No. of bitstreams: 1 000832114.pdf: 2763768 bytes, checksum: 9c4b8c5a4e689e302cf1a5f9de0a829f (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O trabalho objetivou a formação do complexo darunavir:β-ciclodextrina e o estudo das consequências desta complexação, além do desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação qualitativa e quantitativa do darunavir em comprimidos (livre) e complexado à β-ciclodextrina. darunavir livre. Durante todo o tempo de pesquisa a forma etanolato do darunavir foi controlada para garantir o uso do mesmo polimorfo e não haver diferenças analíticas. As análises qualitativas foram realizadas por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no ultravioleta (UV), espectrofotometria no infravermelho (IV), cromatografia líquida (CL) e eletroforese capilar (EC) possibilitando a identificação do darunavir etanolato em comprimidos. Métodos mais dinâmicos e ecologicamente corretos foram validados para a quantificação do darunavir etanolato na forma farmacêutica utilizando o IV e a EC. Os resultados das validações foram analisados comparativamente e as técnicas mostraram-se equivalentes sendo, portanto, intercambiáveis. darunavir:β-ciclodextrina. O darunavir foi complexado à β-ciclodextrina e confirmado através de técnicas térmicas e estudado por métodos espectroscópicos. Suas propriedades foram comparadas às do fármaco livre quanto à solubilidade e o complexo de inclusão mostrou ser 28 vezes mais solúvel que o darunavir quando utilizada a solução tamponante acetato 0,05 M pH 4,5. Este avanço da tecnologia farmacêutica abrange a resolução Best medicines for children discutida na Assembleia Mundial da Saúde, a qual lançou a campanha global Make medicines child size. Um método para quantificação de darunavir no complexo foi validado através da CL acoplada à espectrometria de massas (CL-EM), nele foram identificados seis produtos de degradação sendo dois provenientes da degradação em meio ácido, um da degradação em meio básico e três em meio oxidativo. Uma técnica ... / The work aimed the formation of complex darunavir:β-cyclodextrin and the study of the consequences of complexation, as well as development and validation of analytical methods for qualitative and quantitative determination of darunavir in tablet (free) and complexed to β-cyclodextrin. darunavir free. The form of darunavir ethanolate was monitored throughout research time to ensure use of the same polymorph and no analytical differences. Qualitative analysis was performed by thin layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), infrared spectroscopy (IR), liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE) allowing the identification of darunavir ethanolate in tablets. More dynamic and environmentally friendly methods were validated for the quantification of darunavir ethanolate in pharmaceutical form using the IV and CE. The results of the validations were comparatively analyzed and techniques were equivalent and are therefore interchangeable. darunavir:β-ciclodextrina. Darunavir was complexed with β- cyclodextrin and confirmed by thermal techniques and studied by spectroscopic methods. Its properties were compared to the free drug as to solubility of inclusion complex and it is 28 times more soluble than darunavir when using buffer solution of 0.05 M acetate pH 4.5. This advance of pharmaceutical technology covers the resolution Best medicines for children discussed in the World Health Assembly, which launched the global campaign Make medicines child size. A method for quantification of darunavir in the complex was validated by LC coupled with mass spectrometry (LC-MS), with him were identified six degradation products, two from acid degradation, one from basic degradation and three from oxidative degradation. A developed TLC technique was adequate for visualizing all degradation products of complex darunavir:β-cyclodextrin observed in the CL method, being achieved faster and cheaper. Complex ... / FAPESP: 2012/02749-6 / CNPq: 142080/2012-8 / CAPES: 11114-12-6

Made available in DSpace on 2015-09-17T15:25:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-20. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:49:09Z : No. of bitstreams: 1 000845987_20170602.pdf: 10278101 bytes, checksum: 8bc5f7049c5eea183e2c927c4ab882a0 (MD5) Bitstreams deleted on 2017-06-02T11:56:30Z: 000845987_20170602.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2017-06-02T11:57:15Z : No. of bitstreams: 1 000845987.pdf: 10438412 bytes, checksum: 21849d7366b4147f3d91d763a4e2c419 (MD5) / Chalconas são flavonoides de cadeia aberta, apresentam diversas atividades biológicas e podem ser sintetizadas por várias metodologias, principalmente pela condensação de Claisen-Schmidt. A Hepatite C se apresenta como uma doença de grande incidência na população mundial, e dependendo de seu grau, pode levar a carcinoma hepatocelular. A paracocidioidomicose, uma micose sistêmica causada por Paracoccidioides brasiliensis, tem grande incidência no Brasil, principalmente em pessoas imunodeprimidas, sua forma aguda pode levar a comprometimentos de órgãos como baço e fígado. A mieloperoxidase (MPO) é uma enzima essencial na resposta imune contra a invasão de patógenos. No estresse oxidativo a atividade clorinante de MPO tem um aspecto negativo, pois está correlacionada a disfunções endoteliais. O presente trabalho teve como objetivo a síntese de três séries de aminochalconas e seus análogos arílicos, com grupos amino nas posições 2', 3' e 4' (anel A), substituintes doadores e aceptores de elétrons no anel B. A fim de avaliar seus efeitos de acordo com as posições dos grupos amino e do bioisosterismo de anel, essas substâncias foram testadas quanto à capacidade de inibição de replicação do HCV, de inibição do crescimento de P. brasiliensis, e da inibição da atividade clorinante de MPO. As substâncias foram sintetizadas com rendimentos altos, uma vez que para 79% das substâncias foram superiores a 75%. A substância LQVM 22 foi capaz de inibir a replicação do HCV em 41%, a 2 µmol L-1. As substâncias LQVM 16 e LQVM 17 demonstraram potente atividade anti-P. brasiliensis, exibindo valores de CIM90 de 0,49 µg mL-1. A substância LQVM 20 foi um potente inibidor da atividade clorinante de MPO, apresentando CI50 de 0,34 µmol L-1. Nossos estudos químicos e biológicos de aminochalconas e seus análogos arílicos conduziram a descoberta de hits, valiosos protótipos... / Chalcones are open chain flavonoids. They show a broad range of biological activities. These compounds can be synthesized by several methodologies, mainly by ClaisenSchmidt condensation. Hepatitis C is a disease of great incidence in worldwide population, and according to its severity can lead to hepatocellular carcinoma. Paracoccidioidomycosis is a systemic mycosis caused by Paracoccidioides brasiliensis, and has a great incidence in Brazil, in imunodefficient pacients, its acute form can lead to commitment of organs such as spleen and liver. Myeloperoxidase (MPO) is an essential enzyme in imune response against patogen invasion. However, the MPO activity has been correlated with some endotelial disfunctions. The present work aimed the synthesis of three series of aminochalcones and the aryl analogues, with amino group at positions 2', 3' and 4' (ring A), and with donors and withdraw electron substituents on B ring. In order to evaluate the effects of the different positions of amino groups and the ring bioisosterism, these substances were evaluated for the inhibition of HCV replication, P. brasiliensis growth and clorinating MPO activity. The substances were synthesised with high yields, once 79% showed yield above 75%. Compound LQVM 22 was able to inhibit HCV replication in 41 %, at 2 µmol L-1. Compounds LQVM-16 and LQVM-17 demonstrated potent anti-P. brasiliensis activity, exhibiting MIC90 values of 0,49 µg mL-1. Compound LQVM-20 was the potentest inhibitor of MPO chlorinate activity, showing IC50 of 0,34 µmol L-1.Our chemical and biological studies of aminochalcones, and their aryl analogues led to the discovery of hits, which are valuable prototypes to developing of innovatives therapeutical agents...

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2015-11-27T14:56:34Z No. of bitstreams: 1 2014_EricaCristinaMorenoNascimento.pdf: 11962854 bytes, checksum: a392edd39bbc205ab81d950bfc0af4e3 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2015-12-04T14:22:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_EricaCristinaMorenoNascimento.pdf: 11962854 bytes, checksum: a392edd39bbc205ab81d950bfc0af4e3 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-04T14:22:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_EricaCristinaMorenoNascimento.pdf: 11962854 bytes, checksum: a392edd39bbc205ab81d950bfc0af4e3 (MD5) / A Doença de Alzheimer (DA) é um tipo de demência degenerativa e progressiva de grande preocupação social. Estima-se hoje que, 45 milhões de pessoas no mundo apresentem algum tipo de demência, dentre essas, 25 milhões apresentam sintomas característicos da doença de Alzheimer. O estilo de vida imposto pela situação social e econômica e alterações no estado emocional causadas por traumas e doenças vêm contribuindo para o aumento dos casos de pessoas onde são observadas modificações no seu estado comportamental (estados depressivos: ED). Dados da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 20% da população mundial sofra fisiologicamente com alterações no seu estado emocional originando estados depressivos de alguma natureza. Por não terem suas causas determinadas e nem serem conhecidos os mecanismos que desencadeiem estas alterações nos estados neurológicos dos pacientes, estratégias de tratamento são empregadas para tentar sanar o problema, ou trazer melhora no estado de vida dos pacientes. As estratégias mais utilizadas para tratar pacientes com DA e ED estão relacionadas ao uso de drogas que atuem nas sinapses de maneira a inibir a função de enzimas responsáveis pela ativação e desativação dos neurotransmissores envolvidos diretamente nos processos que ocasionam as demências e o ED. A estratégia mais usada para tratar pacientes com DA é a terapia colinérgica, que consiste no uso de fármacos com ação inibitória frente à acetilcolinesterase (AChE) para impedir o decréscimo da concentração da acetilcolina nas fendas sinápticas. As drogas tacrina, donepezil, galantamina e a rivastigmina são drogas aprovadas para o tratamento da DA, classificadas como inibidoras da acetilcolinesterase (AChEI). Outras drogas como o metrifonato, diclorvos, huperzina A, fenserina e o dímero da tacrina estão em fases de teste clínico. O tratamento clássico da depressão é feito com o uso de medicamentos que promovam o aumento da serotonina nas regiões sinápticas, seja inibindo a ação das enzimas monoamina oxidase A e monoamina oxidase B que degradam o neurotransmissor, seja pela inibição seletiva de recaptura deste neurotransmissor pelos receptores específicos a essa função. As drogas moclobemida, isocarboxazida, iproniazida, tranilcipromina, fenelzina foram amplamente utilizadas no tratamento de ED, porém seus efeitos colaterais severos as classificam como drogas restritas ao uso, caso outras drogas não sejam eficientes. As drogas inibidoras das isoformas da monoamina oxidase de segunda geração, Clorgilina, Nialamida selegilina e rasigilina foram desenvolvidas para amenizar o tratamento do ED. Na tentativa de produzir drogas multi-alvos foi proposta a droga hibrida ladostigil, como potente inibidor da acetilcolinesterase e da monoamina oxidade B. Neste trabalho, foram realizados diversos estudos teóricos quânticos no intuito de elucidar o perfil farmacofórico de conhecidas drogas empregadas no tratamento da DA e do ED. Para isso foram realizados cálculos no vácuo e em meio solvatado no nível semi-empírico e ab initio para determinação de parâmetros estruturais, eletrônicos e espaciais dos inibidores das enzimas. Outra série de estudos, simulando o ambiente intracelular in sílico, foram também realizados para compreender o mecanismo de inibição da AChE, quando a enzima interage com alguns de seus inibidores. O método de multivariáveis de análise das componentes principais (PCA) foi aplicado a 20 parâmetros, das drogas citadas, para determinação do perfil farmacofórico dos inibidores das proteínas aqui estudadas. Os parâmetros foram obtidos através dos cálculos no vácuo e no modelo de solvatação CPCM em nível B3LYP/6- 31+G(d,p). O estudo da PCA foi realizado para reduzir o espaço amostral de propriedades, a fim de obter as propriedades que são relevantes e comuns entre essas drogas, que têm estrutura molecular diferenciada e, no entanto, apresentam os mesmos alvos. Com o intuito de determinar qualitativa e quantitativamente as interações entre a acetilcolinesterase e alguns de seus inibidores foram realizadas uma série de simulações utilizando o método híbrido QM/MM MD e vários cálculos teóricos usando o método FEP nos níveis AM1/MM empregando a biblioteca fDynamo. Propriedades eletrônicas, como a energia do orbital HOMO-1, dipolo e propriedades estruturais como, o tamanho da droga e a distância entre os dois hidrogênios mais ácidos da molécula são algumas das componentes principais participantes do perfil farmacofórico que correlacionam as drogas estudadas. As energias livres de interação dos sistemas proteína-ligante foram calculadas e observou-se uma grande contribuição da componente de van der Waals para as interações entre a acetilcolinesterase e seus inibidores. ___________________________________________________________________________ ABSTRACT / Alzheimer's disease (AD) is a degenerative and progressive type of dementia of great social concern. The latest worldwide estimate shows that 45 million people have some form of dementia, among these 25 million have symptoms of Alzheimer's disease. The lifestyle imposed by social and economic conditions and changes in emotional state caused by trauma and disease have contributed to the increase in cases of people where changes in behavioral state (depressive states: DS) are observed. The World Health Organization estimates that more than 20% of the world population suffers physiologically with changes in its emotional state resulting in depressive states. The AD and DS specific causes and the mechanisms that trigger these changes in the neurological status of patients are not known, thus treatment strategies are employed to try to minimize the effect, or bring improvement in the state of patient life. The most common strategies used to treat patients with AD and DS are related to use drugs that act at the synapses so as to inhibit the function of enzymes responsible for the activation and deactivation of the neurotransmitters directly involved in the processes that cause dementia and the depression. The most used strategy to treat patients with AD is the cholinergic therapy, which consists in use drugs with inhibitory effects against acetylcholinesterase (AChE), in order to prevent the decrease of the concentration of acetylcholine (the neuroreceptor) in the synaptic region. Tacrine, donepezil, galanthamine and rivastigmine are drugs approved for treatment of AD and are classified as inhibitors of acetylcholinesterase. Other drugs such as metrifonate, dichlorvos, huperzine, phenserine and the tacrine dimmer are in stages of clinical testing. The classical treatment of depression is done with the use of drugs that promote the increase of serotonin in the synaptic cleft, either inhibiting the action of the enzymes monoamine oxidase A and monoamine oxidase B, that degrades the neurotransmitter, or by selective inhibition of the reuptake of this neurotransmitter by specific receptors to such function. The drug moclobemide, isocarboxazid, iproniazid, tranylcypromine, phenelzine, have been widely used in the treatment of DS. Nevertheless, its severe side effect classifies as restricted to use, only if other drugs are not effective. The second generation drugs that inhibit monoamine oxidase isoforms Clorgyline, Nialamide selegiline and rasagiline were developed to help the treatment of depression. In an attempt to produce a multitarget drug, ladostigil a hybrid drug was proposed as a potent inhibitor of acetylcholinesterase and monoamine oxidase B. In this work several quantum theoretical approach were undertaken in order to elucidate the pharmacophore profile of known drugs used in the treatment of AD and DS. For this purpose calculations in vacuum and solvated medium at the semi-empirical and ab initio level were performed for determination of structural, electronic and spatial parameters of enzyme inhibitors. Another series of studies simulating the intracellular environment in silico was used in order to understand the mechanism of acetylcholinesterase inhibition, when enzyme interacts with some of its inhibitors. The multivariate method of the principal components analysis (PCA) was applied to selected 20 parameters of drugs cited before to determining the pharmacoforic profile of those protein inhibitors. The multivariate method of the principal components analysis was applied to selected 20 parameters of drugs cited before in order to determine the pharmacophoric profile of these protein inhibitors. The parameters were obtained from the calculations in vacuum and CPCM solvation model at the DFT B3LYP/6-31+G(d,p) level. PCA study was applied to reduce the sample space of properties to obtain the most relevant properties common to these drugs, which have the same target but have different molecular structure. A huge number of simulations were performed using the hybrid method QM/MM MD in order to qualitatively and quantitatively determine the interactions between acetylcholinesterase and some of its inhibitors. Additionally several theoretical calculations applying FEP method using the fDynamo library in AM1/MM level to compute the free binding energy of the systems acetylcholinesterase-inhibitor were performed. Electronic properties such as the orbital energy of HOMO-1 and the dipole momentum; structural properties such as the size of the drug and the distance between the two most acidic hydrogens of the molecule are some main components of the pharmacophoric profile correlating the drugs studied here. Free energies of interaction of the protein-ligand systems were calculated and revealed a major contribution of the van der Waals component to the interactions between acetylcholinesterase and its inhibitors.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-18Bitstream added on 2014-06-13T20:17:46Z : No. of bitstreams: 1 totoli_eg_me_arafcf_parcial.pdf: 62511 bytes, checksum: 9c5f12b88c0935c6e7424d1e5b783856 (MD5) Bitstreams deleted on 2014-08-22T14:57:11Z: totoli_eg_me_arafcf_parcial.pdf,Bitstream added on 2014-08-22T15:02:11Z : No. of bitstreams: 1 000710567.pdf: 786299 bytes, checksum: 5dd43c9e450f8b71d2b96dcee90b7821 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A ampicilina sódica é um antimicrobiano β-lactâmico, semi-sintético, de uso parenteral, pertencente ao grupo das penicilinas. Trata-se da primeira penicilina semi-sintética a apresentar atividade contra bacilos Gram-negativos, abrindo o campo de penicilinas de amplo espectro. Existem vários trabalhos na literatura que descrevem métodos analíticos para análise da ampicilina em formas farmacêuticas. A maior parte deles envolve a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com fases móveis constituídas por soluções-tampão, as quais podem danificar as colunas cromatográficas, ou métodos que envolvem o gasto de grandes quantidades de solventes orgânicos. No entanto, a tendência é que as indústrias busquem minimizar e/ou eliminar o uso de solventes orgânicos de seus processos com o objetivo de reduzir os impactos de suas atividades sobre o meio ambiente. Desta forma, este trabalho teve como objetivo principal o desenvolvimento de novos métodos analíticos para análise de ampicilina sódica na forma farmacêutica de pó liofilizado para solução injetável, que apresentem menor impacto sobre o meio ambiente e que sejam mais práticos, mais seguros para os operadores e mais econômicos que as metodologias analíticas já descritas para a ampicilina. A ampicilina sódica foi analisada qualitativamente quanto à umidade e solubilidade. Também foi realizada análise por espectrofotometria no infravermelho e desenvolvido método por cromatografia em camada delgada (CCD) indicativo de estabilidade. Quanto à análise quantitativa, foi validado método por CLAE com detecção ultravioleta (UV) a 210 nm, fase móvel composta por etanol e água (40:60, v/v) e faixa de concentração de 70,0 a 120,0 μg/mL, exatidão de 99,54%, teor de 96,83% e tempo de retenção médio de 3,1 minutos; ensaio microbiológico pelo método... / Ampicillin sodium is a semi-synthetic β-lactam antibiotic for parenteral use, belonging to the penicillin group. It was the first semi-synthetic penicillin to show any action against Gram-negative bacilli, opening a field of broad spectrum penicillins. There are several published studies in literature that describe analytical methods for ampicillin in pharmaceutical dosage forms. Most of them are related to high performance liquid chromatography (HPLC) using mobile phases constituted by buffer solutions, which may damage the chromatographic columns over time, or methods that involve, mostly, the use of large amounts of organic solvents. However, the tendency is that industries seek to minimize or eliminate the use of organic solvents in their processes in order to reduce the impacts of their activities on the environment. In this way, this study aimed to develop new analytical methods for the analysis of ampicillin sodium in lyophilized powder for injectable solution, which have the lowest impact on the environment as possible and that be more convenient, safer for operators and more economical than the analytical methodologies already described for ampicillin. Ampicillin sodium was analyzed qualitatively as the moisture content and solubility characteristics. Furthermore, it was performed an analysis by infrared spectroscopy and was developed a stability indicative method by thin layer chromatography (TLC). Regarding the quantitative analysis, it was validated HPLC methodology with UV detection at 210 nm, mobile phase composed by ethanol and water (40:60 v /v), the concentration range from 70.0 to 120.0 μg/mL, accuracy of 99.54%, content of 96.83% and average retention time of 3.1 minutes; microbiological assay by turbidimetric method, in the concentration range from 2.0 to 8.0 μg/mL, using Staphylococcus aureus ATCC 26923, with accuracy... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-09-19Bitstream added on 2014-06-13T18:38:51Z : No. of bitstreams: 1 lima_ls_me_araiq.pdf: 339793 bytes, checksum: b52a08b354d43e9887c393e98c4b1db1 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / No presente trabalho foi desenvolvido um procedimento em fluxo com detecção espectrofotométrica para determinação de bromoprida em diferentes matrizes. O método desenvolvido é baseado na reação, em linha, entre a bromoprida e o reagente cromogênico p-dimetilaminocinamaldeído (p-DAC) em meio de HCl diluído, que resulta em um produto violeta de λmáx = 565 nm. Foi empregado meio micelar (Dodecil sulfato de sódio - SDS) no sistema reacional, o que proporcionou significativo aumento da sensibilidade da reação (13,6 vezes). Os parâmetros experimentais foram otimizados através de planejamento fatorial de experimentos e de acordo com as condições ótimas indicadas, reagiu-se em linha: 525 μL de solução de bromoprida (em diferentes concentrações) com 201 μL de p-DAC (4,52 x 10-3 mol L-1 em HCl 3,59 x 10-2 mol L-1), ambos impulsionados através do percurso analítico (47 cm) por uma solução de SDS (0,02 mol L-1) numa vazão de 2,63 mL min-1. Uma relação linear (r = 0,9998) foi observada na ampla faixa de 3,63 x 10-7 a 2,90 x 10-5 mol L-1 (125 ppb a 10 ppm). Os limites de detecção e de quantificação foram 36,9 e 123 ppb, respectivamente. O método desenvolvido foi satisfatoriamente aplicado na determinação de bromoprida em medicamentos e urina fortificada, com boas recuperações (97,2 – 103,8 % para as formulações farmacêuticas e 98,2 – 102,2 % para as amostras biológicas) e sem requerer etapa de pré-tratamento para qualquer tipo de amostra. O método apresentou vantagens como rapidez, simplicidade, confiabilidade, baixo consumo de reagentes e geração mínima de resíduos, sendo, portanto um método ambientalmente amigável para determinação de bromoprida, de acordo com os princípios da Química Verde. / In this work, it was developed a procedure to flow with spectrophotometric detection for determination of bromopride in different matrices. The developed method is based in the reaction, on-line, between the bromopride and chromogenic reagent, p-dimethylaminocinnamaldehyde (p-DAC), in diluted acid medium, that results in a purple product (λmax = 565 nm). Micellar medium (Sodium dodecyl sulfate - SDS) in the reaction system, which provided a significant increase of the sensitivity of the reaction (13.6 times). The experimental parameters were optimized by factorial design of experiments and according to the optimal conditions indicated 525 μL of the bromopride solutions (in different concentrations) was reacted with 201 μL of the p-DAC solution (4.52 x 10-3 mol L-1 in HCl 3.59 x 10-2 mol L-1), both carried through of the coiled reactor (47 cm) by SDS solution (0.02 mol L-1) at a flow rate of 2.63 mL min-1. A linear relationship was observed in the range of 3.63 x 10-7 to 2.90 x 10-5 mol L-1. The limits of detection and quantification were 36.9 and 123 ppb, respectively. The developed method was successfully applied in the determination of bromopride in drugs and spiked urine, with excellent accuracies (97.2 – 103.8 % to pharmaceutical formulations and 98.2 – 102.2 to biological samples) and without request step of pretreatment for any type of sample. The method presented advantages as rapidity, simplicity, reliability, low consumption of reagent and minimal generation of waste. Therefore, it is an environmental friendly method to bromopride determination, according to the Green Chemistry’s principles.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-03-02Bitstream added on 2014-06-13T19:58:57Z : No. of bitstreams: 1 pollo_f_me_araiq.pdf: 1087954 bytes, checksum: 776ba6eca2d4135de3d73ba6774b93ab (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Neste trabalho foram desenvolvidos três métodos ambientalmente amigáveis para quantificar bumetanida. O primeiro método desenvolvido foi o de espectroscopia de reflectância difusa utilizando spot test. O método é baseado na reação entre bumetanida e o reagente cromogênico p-dimetilaminocinamaldeído (p-DAC - 3,4 x 10-2 mol L-1) em meio ácido (HCl - 2,1 x 10-1 mol L-1) sobre a superfície de um papel de filtro, produzindo um complexo colorido (?máx = 525 nm) estável. Para a reação apenas 20 æL de cada solução foi utilizada, sendo um procedimento limpo, pois gera pouco resíduo ao meio ambiente. A faixa de trabalho estudada variou entre 1,37 x 10-4 a 1,37 x 10-3 mol L-1 (50-500 ppm). Os limites de detecção (LOD) e de quantificação (LOQ) calculados foram 3,98 x 10-5 e 1,33 x 10-4 mol L-1 respectivamente. O segundo método foi o de análise por injeção em fluxo com detecção espectrofotométrica utilizando o sistema de adição de reagente por confluência. O método também se baseia na reação entre bumetanida e p-DAC supracitada, com o diferencial de usar de meio micelar (Dodecil Sulfato de Sódio (SDS)), o que acarretou um aumento na sensibilidade de cerca de 4,75 vezes. O reagente (p-DAC 5,6 x 10-3 mol L-1 preparado em HCl 6,2 x 10-2 mol L-1) é adicionado no percurso analítico através de uma confluência, onde reage com 918 æL de solução contendo o analito em uma bobina reacionária de 163 cm . Ambas as soluções foram transportadas por uma solução de SDS 8,0 x 10-3 mol L-1. A faixa de trabalho foi de 1,37 x 10-6 a 2,77 x 10-5 mol L-1 (0,5-10 ppm). Os limites de detecção (LOD) e de quantificação (LOQ) calculados foram 3,07 x 10-7 e 1,03 x 10-6 mol L-1 respectivamente. A freqüência analítica obtida foi de 69 análises por hora. O terceiro e último método desenvolvido foi o de análise por injeção... / In this work were developed three environmentally friendly analytical methods for quantification of bumetanide. The first method developed was diffuse reflectance spectroscopy using spot test analysis. The method is based on the reaction between bumetanide and colored reagent p-dimethylaminocinnamaldeyde (p-DAC - 3.4 x 10-2 mol L-1) in acid medium (HCl - 2.1 x 10-1 mol L-1) on the surface of filter paper, yielding a stable colored product (? = 525 nm). For the reaction only 20 æL of reagent was applied, it's a clear procedure, yielding a little quantity of residues. The linear range was 1.37 x 10-4 to 1.37 x 10-3 mol L-1 (50 - 500 æg mL-1). The limits of detection (LOD) and quantification (LOQ) estimated were 3.98 x 10-5 and 1.33 x 10-4 mol L-1 respectively. The second method was flow injection analysis using spectrophotometric determination using the system with continuous reagent addition. The method is based on the reaction between bumetanide and p-DAC above mentionated, but using a micellar medium (Sodium Dodecyl Sulfate (SDS)), allowing up to 4.75 fold increase in sensitivity. The reagent (p-DAC 5.6 x 10-3 mol L-1 in HCl 6.2 x 10-2 mol L-1) is added on the analytical course using a confluence, where it reacts with 918 æL of sample solution in reaction coil of 163 cm. The solutions were carried by a SDS solution 8.0 x 10-3 mol L-1 The linear range was 1.37 x 10-6 to 2.77 x 10-5 mol L-1 (0.5 -10 æg mL-1). The limits of detection LOD) and quantification (LOQ) estimated were 3.07 x 10-7 e 1.03 x 10-6 mol L-1 respectively. The average sample rate of 69 determinations per hour. The last method developed was flow injection analysis exploiting merging zones. In this case the reagent isn't added continously it has fixed volume on the reaction... (Complete abstract, click electronic access below)

Resumo: A doença de Chagas, descoberta por Carlos Chagas há aproximadamente 100 anos, ainda constitui um grave problema de Saúde Pública. É considerada doença extremamente negligenciada, uma vez que afeta exclusivamente as populações dos países em desenvolvimento. Os pacientes dessa doença são, em sua maioria, de baixa renda e, não representando mercado, ficam excluídos do escopo e dos esforços de Pesquisa e Desenvolvimento das Indústrias Farmacêuticas. Estima-se que entre 18 e 20 milhões de indivíduos estejam infectados pelo Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença e de, aproximadamente, 120 milhões, a população em risco de contaminação na América Latina. O tratamento da doença de Chagas continua sendo um desafio, pois apenas dois fármacos nitro-heterocíclicos são comercializados no mundo: nifurtimox (Lampit8, Bayer) e benznidazol (Rochagan8, Roche), sendo este último, o único fármaco disponível no mercado brasileiro. Dentre os compostos potencialmente antichagásicos em estudo, o hidroximetilnitrofural (NFOH) mostrou maior atividade tripanomicida e menor mutagenicidade do que o nitrofural (composto matriz) em todos estágios de desenvolvimento de um fármaco. Em 2006, os estudos pré-clínicos de toxicidade mostraram que o NFOH apresentou DL50 >2000 mg em ratos, dose considerada segura pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e promissor para a continuidade dos ensaios. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi estudar a conversão in vitro e in vivo do NFOH em NF. Assim, metodologia analítica foi desenvolvida e validada para a determinação de NF e NFOH em matriz de plasma humano e rato e foram realizados estudos de conversão in vitro (pH 1,2 e 7,4) e ensaios in vivo (farmacocinéticos) em ratos. Os resultados mostraram que o NFOH apresenta estabilidade in vitro, é metabolizado em plasma (humano e de ratos) e também, ...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Chagas disease, discovered by Carlos Chagas about a century ago and also known as American trypanosomiasis, is still a serious Public Health problem. The disease is considered extremely neglected because it afflicts exclusively populations in developing countries. Most Chagas' disease patients fall within the low income bracket and, being economically insignificant, are excluded from the research and development scope and efforts of the Pharmaceutical Industry. It is estimated that 18 and 20 million people in Latin America are infected with Trypanosoma cruzi, the etiologic agent of the disease, and that approximately 120 million people are at risk of contamination in the continent. Chagas' disease treatment is a challenge because only two nitroheterocyclic drugs are market worldwide, namely nifurtimox (Lampit8, Bayer) and benznidazol (Rochagan8, Roche), and the latter is the only drug available in the Brazilian market. Among the potentially anti-Chagas compounds under study, hydroxymethyl nitrofural (NFOH) has shown higher tripanomicide activity and lower mutagenicity than nitrofural (active compound) in all stages of development of the parasite. In 2006, preclinical toxicity studies showed that NFOH presented LD50 higher than 2000 mg in rats. This value is considered safe by the World Health Organization (WHO) and promising for continuing test. In this context, the purpose of this work was to investigate the in vivo stability of NFOH. To this end, an analytical methodology was designed and validated for the determination of NF and NFOH in human and rat blood plasma. Conversion studies were carried out in vitro (pH 1.2 and 7.4) and in vivo (pharmacokinetic studies) with rats. The results indicated that NFOH presents in vitro stability, and is converted in plasma (human and rat) and in the liver. The NFOH displayed a profile ...(Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Maria Lucia Ribeiro / Coorientador: Chung Man Chin / Banca: Lourdes Campaner dos Santos / Banca: Manoel Lima de Menezes / Banca: Cláudio Viegas Junior / Banca: Elizabeth Igne Ferreira / Doutor