Orientador: Paulo Roberto Bueno / Banca: Alselmo Gomes de Oliveira / Banca: Humberto Gomes Ferraz / Resumo: Nos últimos anos, as doenças degenerativas do cérebro têm aumentado consideravelmente nas pessoas de idade avançada. A doença de Alzheimer representa uma das 10 primeiras causas de morte em pacientes acima dos 60 anos, correspondendo a um problema de saúde pública em todo o mundo. Desta forma, o número de pesquisas tem aumentado em busca de tratamentos mais eficazes que possam amenizar ou reverter os efeitos ocasionados por esta doença. O tratamento da doença de Alzheimer fundamenta-se na administração de fármacos inibidores da enzima colinesterase, tais como Donepezil, Tacrina, Galantamina, entre outros. No entanto, estes fármacos produzem efeitos colaterais graves como insuficiência hepática e renal. Desta forma, os sistemas de liberação modificada, podem reduzir esses efeitos. No presente trabalho, diversos sistemas de matrizes poliméricas foram sintetizados e caracterizados para liberação controlada do fármaco Bromidrato de Galantamina. Estes sistemas carreadores foram baseadas nos polímeros hidroxipropilmetilcelulose, Eudragit L-100 e polivinilpirrolidona, com o objetivo de possíveis carregadores de galantamina, fármaco empregado no tratamento da doença de Alzheimer. Esse procedimento pode evitar assim oscilações da concentração do fármaco no organismo, causada por administrações sucessivas, diminuindo, sim, os efeitos adversos. As características morfológicas, formas de incorporação e testes de estabilidade da atividade do fármaco encapsulado nas matrizes poliméricas foram estudados por meio de diversas técnicas de caracterização. Os resultados obtidos no estudo apresentam efetivamente uma incorporação do fármaco dentro das diferentes matrizes, junto com a formação de interpolimeros, no entanto, a matriz contendo a concentração de... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Over the last years, there has been a considerable increase in the degenerative diseases of the brain among the elderly people. Alzheimer is known to be one of the primary causes of mortality of patients over 60 years old, and considered today as a chronic public health problem around the world. For this reason, there has been a huge increase in the number of research works in quest for more efficient treatments capable of diminishing or reversing the effects of this disease. The treatment of Alzheimer involves the use of drugs capable of inhibiting the activity of the cholinesterase enzyme, such as Donepezil, Tacrine, Galantamine, to name just a few. On the other hand, these drugs produce collateral effects in the organism, such as renal and hepatic insufficiency. In virtue of this, diverse polymeric matrix systems were synthesized and characterized for the controlled release of Galantamine Hydrobromide in this present research. These matrix systems were based on the following polymers: HPMC (hydroxypropylmeticellulose), Eudragit L-100, and PVP, with the aim of using them as possible carriers of the drugs used in the treatment of Alzheimer, thereby avoiding oscillations of the drug concentration in the human body and as such diminishing the adverse effects. Morphological characteristics and the form of incorporation as well as stability tests of the encapsulated drug activity in the polymeric matrixes were studied through a range of characterization techniques. The results obtained in the study show an incorporation of the drug within the different matrixes, though the matrix containing 2% concentration of HPMC and 20% of Eudragit L-100 presented a more homogenous morphology as compared to the others, thus making it a possible system that can be used in drug release control / Mestre

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Wagner Vilegas / Banca: Antonio Carlos Pizzolitto / Resumo: Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol). / Abstract: In therapeutic, each drug produces several effects, but usually, just one is associate to the primary objective of the drug therapy, and the secondary effects are referred as undesirable. In compounds with nitrogroups, one of these effects is mutagenicity, which is related with metaplasias genesis, carcinomas and in the promotion of bacterial resistance strain. One of such compound is metronidazole, an antimicrobial with wide spectrum, broadly used in the Brazilian market, that has possesses mutagen activity for bacteria and primitive systems, and that in therapeutic doses produces DNA damage in circulating lynphocytes. With the purpose to reduce the toxic effects, the processes of molecular modification are used thoroughly. Among them, latentiation, defined as the transformation of the drug in a inactive transport form (prodrug) that, in vivo, after enzimatic clevage, release the active portion in situ. In this way, the objective of this research was to obtain metronidazole prodrugs, and study the molecular modification on mutagen activity. Were synthesized the compounds: 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-4-oxobutanoic acid (A), 5-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-5-oxopentanoic acid (B), {2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-2-oxoetoxic}acetic acid (C) and [2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi] acetic acid (D). Mutagenic activity were evaluated by Ames test and the results showed that all synthetsized compounds decreased mutagenic effect when compared to the main drug (metronidazole). / Mestre

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2006. / Submitted by Diogo Trindade Fóis (diogo_fois@hotmail.com) on 2009-11-26T18:34:45Z No. of bitstreams: 1 2006_Eldon Londe Mello Junior.pdf: 4795220 bytes, checksum: 0e4237592dd8c7b116bd5f513ae14265 (MD5) / Approved for entry into archive by Joanita Pereira(joanita) on 2009-12-03T19:55:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_Eldon Londe Mello Junior.pdf: 4795220 bytes, checksum: 0e4237592dd8c7b116bd5f513ae14265 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-12-03T19:55:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_Eldon Londe Mello Junior.pdf: 4795220 bytes, checksum: 0e4237592dd8c7b116bd5f513ae14265 (MD5) Previous issue date: 2006 / Há muitos anos vinha sendo atribuído, exclusivamente, ao sistema dopaminérgico o papel de mediar os efeitos comportamentais da cocaína. Isso se deveu à descoberta de que a cocaína se liga ao transportador de dopamina e, assim, bloqueia a recaptação da mesma na fenda sináptica. Conseqüentemente, tem-se um aumento da concentração extracelular de dopamina, o que resulta nos típicos efeitos psicoestimulantes da cocaína. Outros estimulantes, como a anfetamina, atuam do mesmo modo. Entretanto, estudos posteriores demonstraram que o aumento dos níveis extracelulares de dopamina per se não explicam todos os efeitos atribuídos aos psicoestimulantes. Também se observou que a cocaína interfere nos níveis extracelulares de outros transmissores como a serotonina. Nesse contexto, vários estudos foram realizados a fim de avaliar as possíveis interações entre a via dopaminérgica e outros transmissores, obtendo resultados interessantes. O presente estudo objetivou contribuir nesse sentido ao avaliar os efeitos comportamentais da cocaína e dietilpropiona (um derivado da anfetamina) em primatas não-humanos (Callithrix penicillata) após administração sistêmica de antagonistas dos receptores de 5-HT1A e NK3 (WAY 100635 e SR142801, respectivamente). Os animais foram devidamente manipulados e habituados ao labirinto em “8” elevado, onde os comportamentos foram registrados em sessões de 20 a 30 minutos, dependendo do tratamento (dietilpropiona ou cocaína). Os antagonistas foram injetados de 20 a 30 minutos antes da administração dos tratamentos. Nem o WAY 100635 nem o SR142801 promoveram efeitos comportamentais isoladamente. A dietilpropiona e a cocaína induziram hiperlocomoção e respostas comportamentais ansiogênicas. O pré-tratamento com os antagonistas bloqueou, com êxito, a hiperlocomoção e os efeitos ansiogênicos induzidos pelos psicoestimulantes, o que reforça a hipótese alternativa de participação de vias não-dopaminérgicas sobre os efeitos indesejados da cocaína e dos anfetamínicos. ________________________________________________________________________________ ABSTRACT / For many years it was attributed to the dopamine system the sole mediation of cocaine’s behavioral effects. That was due to the finding that cocaine binds to the dopamine transporter and, thus, blocks the reuptake of dopamine in the synaptic cleft. This leads to an increase in the extracellular concentration of dopamine, which results in cocaine’s well-known psychostimulant effects. Other stimulants, like amphetamine, act the same way. However, further investigations suggested that the extracellular dopamine increase itself does not explain all the observed effects of the referred stimulants. It was also noticed that cocaine interferes in the normal extracellular concentration of other transmitters. In this context, several studies were carried out in order to evaluate possible interactions between the dopaminergic system with other transmitters, such as serotonin, yielding interesting results. The present study tried to contribute in this regard by assessing the behavioral effects of cocaine and diethylproprion (a derivative of amphetamine) in non-human primates (Callithrix penicillata) after systemic injection of 5-HT1A- and Nk3- receptor antagonists WAY 100635 and SR142801, respectively. The animals were properly handled and habituated to an elevated “8”-shaped maze, where the behaviors were recorded during 20 to 30 minutes trials, depending on the treatment (diethylproprion or cocaine). The antagonists were injected 20 to 30 minutes prior to the treatment administration. Neither WAY 100635 nor SR142801 had independent effects upon the animals’ behaviors. Diethylproprion and cocaine induced hyperlocomotion and anxiogenic-like behavioral responses. Pretreatment with WAY 100635 and SR142801 successfully blocked the psychostimulants’ induced hyperlocomotion and behavioral effects which strengthens the alternative hypothesis of non-dopaminergic neurotransmitter systems’ role in the undesirable effects of cocaine and amphetamines.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Física, 2009. / Submitted by Washington da Silva Chagas (washington@bce.unb.br) on 2011-04-08T22:01:47Z No. of bitstreams: 1 2009_AlexandreAdrianoNevesdePaula.pdf: 2060811 bytes, checksum: 3d83cdcea3d3a462702b9f2f3086db68 (MD5) / Approved for entry into archive by Daniel Ribeiro(daniel@bce.unb.br) on 2011-04-14T23:49:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_AlexandreAdrianoNevesdePaula.pdf: 2060811 bytes, checksum: 3d83cdcea3d3a462702b9f2f3086db68 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-04-14T23:49:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_AlexandreAdrianoNevesdePaula.pdf: 2060811 bytes, checksum: 3d83cdcea3d3a462702b9f2f3086db68 (MD5) / Neste trabalho apresentamos um estudo sobre novos candidatos a inibidores da acetilcolinesterase obtidos a partir de um lipídio fenólico não-isoprenóide do líquido da casca da castanha de caju (Anacardium occidentale). Foram investigados, através do cálculo de estrutura eletrônica, dois Padrões de Estrutura Molecular (PEM) derivados do cardanol: um composto por 15 moléculas construídas a partir do PEM2 com os grupos substituintes metila, acetila, N,N-dimetilcarbamoíla, N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, pirrolidina, piperidina e N-benzilamina e outro composto por 20 moléculas derivadas do PEM3 substituindo fragmentos que fariam interação com a serina200 (S200) e do triptofano84 (W84) pelos anéis de 5 e 6 membros. As propriedades eletrônicas, tais como energias (HOMO-1, HOMO, LUMO, LUMO+1 e derivados), distribuições de cargas (anel benzênico, oxigênio 56, carbono 11 e nitrogênio das aminas secundárias) entre outras, foram obtidas usando os níveis de cálculos RHF e B3LYP com os conjuntos de funções de base 6-31G, 6-31G(d), 6-31+G(d),6-311G(d,p) 6-311G(2d,p) e 6-311+G(2d,p). Os resultados obtidos revelam que os derivados do PEM2, formadas com as substituições acetila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilamina e pirrolidina, são as estruturas que mais se correlacionam com o fármaco amplamente utilizado como inibidor da acetilcolinesterase contra a doença de Alzheimer (rivastigmina). Com relação aos derivados do PEM3 os compostos que melhor se correlacionam com a rivastigmina foram as estruturas PEM3-01, PEM3-03, PEM3-06 e PEM3-19. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / In this work is presented a study about new potential candidates of acetylcholinesterase (AChE) inhibitors designed from cardanol, a non-isoprenoid phenolic lipid of cashew Anacardium occidentale nut-shell liquid. From electronic structure calculations were investigated two molecular structure models (PEM): the first is formed by 15 molecules derivatives from the cardanol (PEM2) using the groups methyl, acetyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-dimethylamine, N,N-diethylamine, piperidine, pyrrolidine, and N,N-methylbenzylamine; while the second is formed by 20 molecules derivatives from cardanol (PEM3) substituting the fragments that interacts with ser200 and W84 sites by rings with 5 and 6 species. Electronic properties, such as, energies (HOMO, LUMO, HOMO-1, LUMO+1 and derivatives) and charge distributions were performed at RHF and B3LYP levels using 6-31G, 6-31G(d), 6-31+G(d),6-311G(d,p) 6-311G(2d,p) and 6-311+G(2d,p) basis functions. The obtained results indicated that the PEM2 structures with substitution by acetyl, N,Ndimethylcarbamoyl, N,N-dimethylamine, and pyrrolidine groups PEM3 were better correlated to rivastigmine and represent possible AChE inhibitors against Alzheimer disease. In relation to PEM3 molecular structure model the compounds that presented a significant contribution in the recognition by AChE were PEM3-01, PEM3- 03, PEM3-06 e PEM3-19.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Química, 2011. / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2012-03-23T17:22:20Z No. of bitstreams: 1 2011_AdaoLinconBezerraMontel_Parcial.pdf: 4175941 bytes, checksum: 3bc1665778074d61b6ebf4d287bd739b (MD5) / Approved for entry into archive by Elzi Bittencourt(elzi@bce.unb.br) on 2012-03-26T14:48:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_AdaoLinconBezerraMontel_Parcial.pdf: 4175941 bytes, checksum: 3bc1665778074d61b6ebf4d287bd739b (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-26T14:48:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_AdaoLinconBezerraMontel_Parcial.pdf: 4175941 bytes, checksum: 3bc1665778074d61b6ebf4d287bd739b (MD5) / A Doença de Chagas afeta cerca de 18 milhões de pessoas no mundo e é endêmica da América Latina. Devido ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos pelo agente etiológico da doença, o protozoário Trypanosoma cruzi, a busca por novos medicamentos é de fundamental importância. As enzimas histonas deacetilase se mostraram um alvo farmacológico bastante interessante devido ao seu amplo espectro de ação bem como a baixa toxicidade dos inibidores desta enzima ao hospedeiro. Os inibidores da enzima histona deacetilase revelaram atividade importante no combate a diversas moléstias. A descoberta da alta atividade destes compostos contra infecções causadas por protozoários estimulou a busca por moléculas capazes de combater a infecção de células por protozoários. Neste trabalho fizemos uma investigação in silico do mecanismo de ação destes inibidores e investigamos a atividade in vitro de alguns deles, especialmente análogos borônicos de ácidos graxos de cadeia curta contra a infecção pelo Trypanosoma cruzi. Em paralelo a esta pesquisa, investigamos também o potencial de uso de medicamentos híbridos, isto é, compostos por dois princípios ativos em uma mesma molécula (anti-inflamatórios não esteroidais e inibidores de histona deacetilase) bem como a atividade do inibidor de transcriptase reversa nevirapina no tratamento da infecção pelo T. cruzi. O conjunto da pesquisa revelou um potencial sítio alostérico no mecanismo de ação da histona deacetilase por ácidos graxos de cadeia curta. Os análogos borônicos revelaram baixa atividade com exceção de um dos ésteres testados. O único éster a apresentar atividade, entretanto, apresentou uma toxicidade demasiada inviabilizando um uso farmacológico. A atividade dos medicamentos híbridos também se mostrou baixa. A nevirapina foi ativa contra a forma amastigota intracelular do T. cruzi. Este resultado sugere que este medicamento pode ser uma nova droga em potencial para o tratamento da cardiomiopatia da doença de Chagas. / Chagas disease affects about 18 million people worldwide and is endemic in Latin America. Due to the development of drug resistance by the causative agent of disease, the protozoan Trypanosoma cruzi, the search for new drugs is very important. The histone deacetylase enzymes proved to be a very interesting pharmacological target due to its broad spectrum of activity and low toxicity of inhibitors of this enzyme to the host. The histone deacetylase inhibitors have shown important activity in combating various diseases. The discovery of high activity of these compounds against infections caused by protozoa stimulated the search for molecules capable of fighting the infection of cells by protozoa. In this work we have done an in silico investigation of the mechanism of action of these inhibitors and investigated the in vitro activity of some, especially Boronic analogues of short-chain fatty acids against T. cruzi infection. In parallel with this research also investigated the potential use of hybrid drugs, i.e. comprising two active ingredients in the same molecule (non-steroidal anti-inflammatory drugs and inhibitors of histone deacetylase) as well as the activity of reverse transcriptase inhibitor nevirapine in the treatment of infection by T. cruzi. The survey revealed a number of potential allosteric site on the mechanism of action of histone deacetylase by short-chain fatty acids. Boronic analogs showed low activity with the exception of one of the esters tested. The only activity to produce ester however, showed an excessive toxicity invalidating a pharmacological use. The activity of hybrid drugs was also low. Nevirapine was active against the intracellular amastigote form of T. cruzi. This result suggests that this drug may be a potential new drug for tratamentto cardiomyopathy of Chagas disease.

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-08-20T21:30:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Vinícius Barros Ribeiro da Silva.pdf: 4868710 bytes, checksum: 0d2032f875d5d3e74df721c179ce8f61 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-08-28T18:17:55Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Vinícius Barros Ribeiro da Silva.pdf: 4868710 bytes, checksum: 0d2032f875d5d3e74df721c179ce8f61 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-28T18:17:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Vinícius Barros Ribeiro da Silva.pdf: 4868710 bytes, checksum: 0d2032f875d5d3e74df721c179ce8f61 (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / CAPES / A situação epidemiologica das doenças infecciosas e parasitarias tem apresentado mudanças significativas em todo o mundo, como, por exemplo, o surgimento de uma cepa de Escherichia coli resistente a todos os antibioticos disponiveis na clinica em 2016; a epidemia do virus ebola, responsavel por mais de 11 mil mortes na Africa em 2015; o recente surgimento do virus zika e da febre chikungunya no Brasil; o aparecimento de casos de esquistossomose na região da Córsega, França, em 2014, sem a exposição dos pacientes às zonas endêmicas em paises tropicais. Esse cenario reflete as transformações sociais ocorridas nas ultimas décadas, caracterizadas pela urbanização acelerada, comunicação entre os continentes, entre outros fatores que contribuiram para o delineamento do atual perfil epidemiologico das doenças infecciosas e parasitarias em todo mundo. A esquistossomose mansoni é uma parasitose grave causada pelo trematódeo Schistosoma mansoni. A justificativa para novas alternativas terapêuticas está pautada no fato de que, atualmente, o praziquantel (PZQ) é o único medicamento capaz de tratar todas as diferentes formas da esquistossomose. Assim, torna-se relevante a busca por novas moléculas esquistossomicidas e, nesse contexto, pesquisas com compostos sintéticos consistem numa alternativa viável. As imidazolidinas são representadas por um grupo de substâncias heterocíclicas pentagonais possuidoras de diversas atividades biológicas, inclusive atividade esquistossomicida. O primeiro objetivo deste trabalho é a investigação a atividade esquistossomicida de novos derivados tioxo-imidazolidínicos. Diante disso, foram obtidos 24 novos compostos imidazolidinicos e apos a utilização da analise de componentes principais (PCA) para a escolha dos derivados mais (dis)similares 11 derivados foram avaliados em relação às suas atividades biologicas. Dentre os compostos sintetizados o derivado indolico-imidazolidinico, LPSF/PTS-14, apresentou os resultados mais promissores, induzindo 100 % dos vermes à morte, em 24 h numa concentração de 5 g/mL, e uma toxicidade abaixo de 5 g/mL. Tais resultados, superiores aos do PZQ, estimularam o desenvolvimento de um modelo de farmacoforo através do software FLAP, assim como a avaliação do modo de ação através da reação de Adição de Michael, e desenvolvimento de um modelo de previsão de citotoxicidadeJa em relação as infecçoes bacterianas, o aparecimento de superbactérias resistentes volta a chamar a atenção para a necessidade de um uso racional e o desenvolvimento de antibióticos de novas gerações e novas classes, tanto no tratamento de pessoas como na aplicação em animais. Os aminoglicosídeos constituem uma família de susbtâncias, de origem natural ou semisintética, eficazes contra bactérias Gram (+) e Gram (-), como a Pseudomonas aeruginosa. Sendo assim, outro objetivo deste trabalho foi realização da sintese de analogos da Neamina à partir da N-acetil-D-glicosamina e o uso de reações de metatese. Apesar de nenhum dos derivados propostos terem sido sintetizados no tempo habil, importantes avanços foram realizados nas rotas propostas, e intermediarios chaves foram obtidos. Também foi possivel o desenvolvimento de um estudo de avaliação entre a compatibilidade os grupamentos protetores utilizados nos derivados e a ocorrência das reações de metatese. Tais estudos permetiram a proposição de uma rota de sintese compativel com os grupamentos protetores, iniciada no fim deste trabalho, a ser concluida posteriormente. / The epidemiological situation of infectious and parasitic diseases has presented significant changes worldwide. This group of diseases continues to pose challenges to prevention programs, such as the ebola virus epidemic, which is responsible for more than 11,000 deaths in 2015, the emergence of the zika virus in Brazil, the cases of schistosomiasis in the region of Corsica, France, in 2014, not including the exposure of patients to endemic areas in tropical countries. This scenario reflects the social transformations that have occurred in the last decades, characterized by accelerated urbanization, communication between continents, among other factors that contributed to the delineation of the current epidemiological profile of infectious and parasitic diseases worldwide. Schistosomiasis mansoni is a severe parasitosis caused by the Schistosoma mansoni trematode. Currently, praziquantel (PZQ) is the only drug capable of treating all the different forms of schistosomiasis. The imidazolidines are represented by a group of pentagonal heterocyclic substances possessing diverse biological activities, among them the schistosomicidal activity. The first objective of this work is the investigation of the schistosomicidal activity of new thioxoimidazolidine derivatives. In this context, 24 new arylidene-3-(2-chloro, 6-fluoro)-benzyl-imidazolidin-2-thioxo-4-one derivatives of (PTS) were obtained. After principal component analysis (PCA), the most dissimilar derivatives were evaluated biologically. The indolyl-imidazolidinic derivative, LPSF / PTS-14, presented greater results than PZQ, 100% death of worms in 24 h at 5 μg / mL, and a toxicity below 5 μg / mL against BALB splenocytes / C mice. These results, combined with low cytotoxicity, stimulated the development of a pharmacophor model using FLAP software, as well as the evaluation of the mode of action by the Michael Addition reaction, and the development of a prediction model for cytotoxicity. The second objective of this work was the accomplishment of a bibliographic study about the PZQ, making it possible to propose a model relating chemical structure and biological activity. Then, in works still under development, a model of pharmacophores will be proposed, and prediction of activity through chemometric methods made. In relation to bacterial infections, the appearance of superbugs, such as the Escherichia coli strain resistant to all antibiotics available in the clinic in 2016, again calls attention to the development of new antibiotics. Aminoglycosides, such as Neamine, are a family of substances of natural or semi-synthetic origin that are effective against Gram (+) and Gram (-) bacteria. The third objective of this work was the synthesis of analogues of Neamine from N- Acetyl-D-glucosamine and the use of metathesis reactions. Although none of the proposed derivatives were synthesized in the allotted time, important advances were made in the proposed routes, and key intermediaries were obtained. It was also possible to develop an evaluation study between the compatibility of protective groups used in derivatives and the occurrence of metathesis reactions. These studies led to the proposition of a synthetic route compatible with the protective groups, initiated at the end of this work, and to be concluded in the future.

Orientador: Luiz Carlos Gomide Freitas / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-21T19:25:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bruni_AlineThais_M.pdf: 2352458 bytes, checksum: 51d05b3f83db3191bca81c236250b361 (MD5) Previous issue date: 1996 / Mestrado

Orientador : Roberto Rittner Neto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-18T10:04:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barbarini_JoseEduardo_D.pdf: 12569368 bytes, checksum: c91b40d12f03ed9d78f8717c0c18f44b (MD5) Previous issue date: 1993 / Doutorado

Resumo: No presente trabalho foi desenvolvido um procedimento em fluxo com detecção espectrofotométrica para determinação de bromoprida em diferentes matrizes. O método desenvolvido é baseado na reação, em linha, entre a bromoprida e o reagente cromogênico p-dimetilaminocinamaldeído (p-DAC) em meio de HCl diluído, que resulta em um produto violeta de λmáx = 565 nm. Foi empregado meio micelar (Dodecil sulfato de sódio - SDS) no sistema reacional, o que proporcionou significativo aumento da sensibilidade da reação (13,6 vezes). Os parâmetros experimentais foram otimizados através de planejamento fatorial de experimentos e de acordo com as condições ótimas indicadas, reagiu-se em linha: 525 μL de solução de bromoprida (em diferentes concentrações) com 201 μL de p-DAC (4,52 x 10-3 mol L-1 em HCl 3,59 x 10-2 mol L-1), ambos impulsionados através do percurso analítico (47 cm) por uma solução de SDS (0,02 mol L-1) numa vazão de 2,63 mL min-1. Uma relação linear (r = 0,9998) foi observada na ampla faixa de 3,63 x 10-7 a 2,90 x 10-5 mol L-1 (125 ppb a 10 ppm). Os limites de detecção e de quantificação foram 36,9 e 123 ppb, respectivamente. O método desenvolvido foi satisfatoriamente aplicado na determinação de bromoprida em medicamentos e urina fortificada, com boas recuperações (97,2 - 103,8 % para as formulações farmacêuticas e 98,2 - 102,2 % para as amostras biológicas) e sem requerer etapa de pré-tratamento para qualquer tipo de amostra. O método apresentou vantagens como rapidez, simplicidade, confiabilidade, baixo consumo de reagentes e geração mínima de resíduos, sendo, portanto um método ambientalmente amigável para determinação de bromoprida, de acordo com os princípios da Química Verde. / Abstract: In this work, it was developed a procedure to flow with spectrophotometric detection for determination of bromopride in different matrices. The developed method is based in the reaction, on-line, between the bromopride and chromogenic reagent, p-dimethylaminocinnamaldehyde (p-DAC), in diluted acid medium, that results in a purple product (λmax = 565 nm). Micellar medium (Sodium dodecyl sulfate - SDS) in the reaction system, which provided a significant increase of the sensitivity of the reaction (13.6 times). The experimental parameters were optimized by factorial design of experiments and according to the optimal conditions indicated 525 μL of the bromopride solutions (in different concentrations) was reacted with 201 μL of the p-DAC solution (4.52 x 10-3 mol L-1 in HCl 3.59 x 10-2 mol L-1), both carried through of the coiled reactor (47 cm) by SDS solution (0.02 mol L-1) at a flow rate of 2.63 mL min-1. A linear relationship was observed in the range of 3.63 x 10-7 to 2.90 x 10-5 mol L-1. The limits of detection and quantification were 36.9 and 123 ppb, respectively. The developed method was successfully applied in the determination of bromopride in drugs and spiked urine, with excellent accuracies (97.2 - 103.8 % to pharmaceutical formulations and 98.2 - 102.2 to biological samples) and without request step of pretreatment for any type of sample. The method presented advantages as rapidity, simplicity, reliability, low consumption of reagent and minimal generation of waste. Therefore, it is an environmental friendly method to bromopride determination, according to the Green Chemistry's principles. / Orientador: Helena Redigolo Pezza / Coorientador: Leonardo Pezza / Banca: Massao Ionashiro / Banca: Eny Maria Vieira / Mestre

As doenças parasitárias continuam sendo um sério desafio de saúde pública, principalmente em países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento. Dentre as diversas parasitoses existentes, pode-se destacar a leishmaniose, endêmica em vários países localizados nas regiões tropicais e subtropicais do globo terrestre. Ainda hoje, milhões de pessoas adquirem a infecção e milhares vão a óbito devido às complicações da doença quando não diagnosticada e tratada corretamente. Pesquisas voltadas à busca de tratamentos mais efetivos e seguros de doenças consideradas de países que negligenciam tais são de suma importância, uma vez que a disponibilidade de medicamentos eficazes e seguros ainda é bastante limitada, além do setor da indústria farmacêutica não demonstrar disposição em investimentos. Diante destes fatos, o presente trabalho visou à obtenção de novos candidatos a protótipos de fármacos leishmanicidas, utilizando como modelo estrutural a piperina, uma amida natural com propriedades antileishmania. Assim, foram obtidos oito ésteres (LFQM 138-145), tendo em suas estruturas as subunidades benzodioxola e piperidínica, comuns à piperina (6). Além destes, dois carbamatos (LFQM 146 e LFQM 147) também foram obtidos. Todos os compostos foram elucidados estruturalmente por técnicas de espectrometria (IV, RMN e EM), além de avaliados biologicamente in vitro frente às formas promastigotas de Leishmania amazonensis através do IC50 em μM. As substâncias mais ativas da série dos ésteres foram LFQM 144, LFQM 145 e LFQM 139, com valores de IC50 de 41,06 μM, 42,83 μM e 51,58 μM, respectivamente. Para a série dos carbamatos, o mais ativo foi LFQM 146 com IC50 = 43,16 μM, sendo equipotente aos dois compostos ésteres mais ativos LFQM 144 e LFQM 145. Todos os compostos foram menos ativos que a anfotericina B (IC50 = 5,08 μM), utilizada como medicamento padrão nas análises. Os compostos mostraram baixo perfil de citotoxicidade ao serem avaliados pelo ensaio de MTT com monócitos humanos, sendo o éster LFQM 145 o mais seguro dentre todos os sintetizados, com relação CC50/IC50 = 40,10. Dessa forma, o perfil molecular destes compostos está sendo considerado de grande interesse, podendo levar através de otimizações estruturais futuras à descoberta de compostos mais ativos e seguros / Parasitic diseases remain a serious public health challenge, especially in underdeveloped or developing countries. Among the various existing parasitosis, we can highlight that leishmaniasis is endemic in many countries located in tropical and subtropical regions of the globe. Even today, millions of people become infected and thousands will die as result of complications of the disease if not diagnosed and treated properly. Researches aimed at seeking more effective and safer treatments for diseases considered countries that neglect these are of paramount importance, since the availability of effective and safe medicines is still quite limited and also the pharmaceutical industry sector not demonstrate willingness to investments. Given these facts, the present work aimed at obtaining new candidate prototypes antileishmanial drugs, using as structural model piperine, an amide with natural antileishmanial properties. Thus, we obtained eight piperidine-benzodioxole esters (LFQM 138-145) presenting in their structures the piperidinic and benzodioxolic subunits, common to the compound model, piperine (6). In addition, two carbamates (LFQM 146 and LFQM 147) were also obtained. All compounds had their structures elucidated by spectral techniques IR, NMR and MS. All compounds have been biologically evaluated in vitro against the Leishmania amazonensis promastigotes and values were expressed by IC50 in μM. The most active substances of the ester series were LFQM 144, LFQM 145 and LFQM 139, with IC50 values of 41.06 μM, 42.83 μM and 51.58 μM, respectively. For the carbamate series, the most active was LFQM 146 with IC50 = 43.16 μM, that was equipotent to the evaluated esters LFQM 144 and LFQM 145. All compounds were less active than amphotericin B (IC50 = 5.08 μM) that was used as standard drug in the analysis. The compounds showed low toxicity in the MTT human cell viability assay and LFQM 145 was considered the safer between all the synthetized compounds, with a relation CC50/IC50 = 40,10. Thus, the molecular profile of these compounds is being considered of great interest and may lead future structural optimizations through the discovery of compounds most active and safe / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES