O tratamento quimioterápico do câncer de cólon e reto pode provocar efeitos adversos que limitam a efetividade da terapia e tem grande impacto nos resultados finais do tratamento, sendo a neutropenia a toxicidade hematológica mais comum decorrente do tratamento quimioterápico. O presente estudo teve como objetivos identificar a ocorrência de neutropenia em pacientes com câncer de cólon e reto submetidos a tratamento quimioterápico adjuvante do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP) e avaliar o risco para o desenvolvimento de neutropenia febril (NF) de acordo com o índice de risco da Associação Multinacional de Cuidados de Assistência ao Câncer (MASCC), em pacientes que apresentaram neutropenia durante o tratamento quimioterápico. Trata-se de um estudo descritivo e retrospectivo, realizado por meio da revisão de 60 prontuários de pacientes com diagnóstico de câncer de cólon e reto submetidos ao tratamento quimioterápico com 5-fluorouracil, ácido folínico e oxaliplatina (FLOX), seguidos no ambulatório de Coloproctologia deste referido hospital, entre os anos de 2010 a 2017. Foi realizada a avaliação dos resultados laboratoriais a cada semana do tratamento quimioterápico nos pacientes elegíveis para este estudo. A idade média dos participantes foi de 63,8 anos. 34 pacientes (56,7%) eram do sexo masculino. A maioria 50 (83,3%) era da raça branca. Quanto ao estado civil 37 (61,7%) eram casados. O tipo de neoplasia mais frequente foi o adenocarcinoma de reto, representado por 38 (63,3%) pacientes, seguido pelo adenocarcinoma de cólon com 22 (36,7%). Os estadiamentos clínicos mais observados foram o IIIb em 18 (30%) pacientes, seguido do IVa em 16 (26,7%). Foi analisado um total de 146 ciclos de quimioterapia com uma média de 2,5 ciclos por paciente, e 876 semanas de tratamento quimioterápico. Dos 60 pacientes participantes no estudo, 41,7% apresentaram neutropenia em algum momento do tratamento quimioterápico. Entre estes 60 pacientes, 21,6% apresentaram um episódio de neutropenia, dois episódios foram observados em 13,3%, quatro episódios em 3,4% e, 3,4% dos pacientes desenvolveram seis episódios de neutropenia. No total, foram identificados 49 episódios de neutropenia. Registrou-se 67 atrasos entre as semanas de tratamento com uma média de 5,02 dias. A redução de doses foi utilizada em 30 pacientes, com um total de 40 ciclos e 218 semanas de tratamento reduzidos, e a suspensão do tratamento ocorreu em 21 pacientes, totalizando 57 semanas de tratamento com suspensão de 27 ciclos. A neutropenia neste estudo esteve entre os principais motivos para os atrasos, reduções de dose e suspensão do tratamento quimioterápico. Quanto a avaliação de risco para o desenvolvimento de NF, 23 pacientes (84%) apresentaram baixo risco, 2 (8%) apresentaram alto risco e 2 (8%) apresentaram baixo e/ou alto risco concomitantemente. Os resultados deste estudo evidenciam que a neutropenia em pacientes com câncer de cólon e reto em tratamento quimioterápico tem uma incidência relativamente baixa em seus diferentes graus, possui baixo risco para o desenvolvimento de NF, e sugere a elaboração e implantação de instrumentos nos serviços de saúde que forneçam o melhor registro de informações da incidência de neutropenia, evitando sua subnotificação / The chemotherapeutic treatment of colon and rectal cancer can entail adverse effects that limit the effectiveness of the therapy and have a great impact on the final results of the treatment, where neutropenia is the most common hematological toxicity resulting from the chemotherapeutic treatment. This study was aimed to identify the occurrence of neutropenia in patients with colon and rectal cancer who underwent adjuvant chemotherapeutic treatment at the Clinical Hospital of the Ribeirão Preto Medical School, which belongs to the University of São Paulo (HCFMRP-USP), and to assess the development of febrile neutropenia (FN), according to the risk index of the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC), in patients who had neutropenia during the chemotherapeutic treatment. This is a descriptive and retrospective study, which was performed through the review of 60 medical charts of patients diagnosed with colon and rectal cancer who underwent chemotherapeutic treatment with 5-fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin (FLOX) and were monitored at the outpatient clinic of Coloproctology of this hospital between 2010 and 2017. We performed the assessment of the laboratory results of the chemotherapeutic treatment in patients allowable for this study on a weekly basis. The average age of participants was 63.8 years. A total of 34 patients (56.7%) were male. Most, 50, (83.3%) were white. As for marital status, 37 (61.7%) were married. The most frequent type of neoplasm was rectal adenocarcinoma, represented by 38 (63.3%) patients, followed by colon adenocarcinoma with 22 (36.7%). The most observed clinical staging were IIIb, 18 (30%) patients, followed by IVa, 16 (26.7%). We analyzed a total of 146 chemotherapeutic cycles, with an average of 2.5 cycles per patient, and 876 weeks of chemotherapeutic treatment. Of the 60 patients participants in the study, 41.7% had neutropenia at some time over the chemotherapeutic treatment. Among these 60 patients 21.6% had one episode of neutropenia, two episodes were observed in 13.3%, four episodes in 3.4%, and 3.4% of the patients developed six episodes of neutropenia. Altogether, 49 episodes of neutropenia were identified. We noted 67 delays among the treatment weeks, with an average of 5.02 days. Dose reduction was used in 30 patients, with a total of 40 cycles and 218 weeks of treatment reduced, and treatment suspension happened to 21 patients, totaling 57 treatment weeks with 27 suspension cycles. In this study, neutropenia was among the main reasons for the delays, dose reductions, and suspension of chemotherapeutic treatment. As for the risk assessment for the development of FN, 23 patients (84%) showed low risk, 2 (8%) showed high risk and 2 (8%) showed low and/or high risk concomitantly. The results of this study highlight that neutropenia in patients with colon and rectal cancer undergoing chemotherapeutic treatment has a relatively low incidence in its different stages, has low risk for the development of FN, in addition to suggesting the preparation and implementation of instruments capable of providing the best record of information on the incidence of neutropenia in health services, thus avoiding its underreporting

Objetivos: O objetivo deste estudo foi o de identificar compostos seletivamente tóxicos ao carcinoma espinocelular de boca in vitro por meio do reposicionamento de fármacos. Material e Métodos: Por meio de um escaneamento baseado na viabilidade celular de 1.280 fármacos, nós selecionamos três princípios ativos (luteolin, metixene hydrochloride e nitazoxanide) letais às células de câncer de boca SCC-25 e pouco tóxicos às células de queratinócitos cutâneos imortalizados HaCaT. Os fármacos candidatos foram investigados quanto à sua dose- e tempo-resposta bem como comparados e combinados à agentes quimioterápicos padrão por meio do ensaio por colorimetria com brometo de tiazolil azul de tetrazolio (MTT). O impacto dos fármacos na motilidade do SCC-25 e do HaCaT foi verificado pelo ensaio de migração celular e seus mecanismos de ação também foram explorados por meio da verificação dos níveis das proteínas fosforiladas pelo western blotting. Todos os experimentos foram realizados em triplicata e, pelo menos, três vezes independentes. O teste t de student foi utilizado para confrontar as variáveis e nível de significância de 5% foi estabelecido para todos os testes. Resultados: O flavonoide natural luteolin exerceu citotoxicidade potente contra as células de câncer de boca in vitro, apresentando baixa toxicidade ao HaCaT e alta eficiência quando comparado a quimioterápicos como a cisplatina e o AG1478. Do ponto de vista molecular, a luteolin ativou a via de sinalização do dano do DNA e, combinada com um inibidor do Chk, apresentou efeitos potencializados. Além disso, nós demonstramos que a nitazoxanide e o metixene hydrochloride são capazes de destruir células SCC-25 porém não as HaCaT de maneira proporcional à dose e ao tempo de tratamento. As combinações entre os três fármacos hit e com a cisplatina ou o AG1478 potencializaram seus efeitos contra as células malignas. Conclusões: O presente estudo traz a luteolin, o metixene hydrochloride e a nitazoxanide como fortes candidatos a agentes terapêuticos contra o câncer de boca uma vez que estes compostos apresentam maior eficácia contra células de câncer de boca e menor toxicidade contra células não tumorais in vitro do que agentes quimioterápicos convencionais. / Objectives: Here we aimed at identifying and reposition approved drugs that could be selectively toxic towards oral squamous cell carcinoma cells. Materials and Methods: Through a cell-based drug screening of 1,280 chemical molecules, we selected 3 compounds (luteolin, metixene hydrochloride, and nitazoxanide) lethal to oral cancer SCC-25 cells, while sparing immortalized keratinocyte HaCaT cells. The drugs were then further challenged for their time- and dose-responses, as well as their comparison and combination to standard chemotherapeutic agents by colorimetric assay 1-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-3,5-diphenylformazan, Thiazolyl blue formazan (MTT). The impact on SCC-25 and HaCaT motility as well as the mode of action of the drugs was then further explored by scratching assay and western blotting, respectively. All the experiments were performed in triplicated and, at least, three independent times. Students t test was performed to verify the differences among the variables and the level of significance was set at 5%. Results: The natural flavonoid luteolin was a potent cytotoxic agent against oral cancer cells in vitro, presenting low toxicity against HaCaT cells and high efficiency as compared to standard-of-care, such as cisplatin and AG1478. From a molecular standpoint, luteolin coopted the DNA-damage pathway and could be efficiently combined with Chk pharmacological inhibitor. Moreover, we demonstrated that nitazoxanide and metixene hydrochloride kill the SCC-25 but not the HaCaT cells in a dose- and time-dependent. The combinations among the three drugs hit and with cisplatin and AG1478 improved their effect against the malignant cells. Conclusions: Luteolin, metixene hydrochloride, and nitazoxanide emerge as strong cytotoxic and/or adjuvant therapy in oral cancer, as these compounds present higher efficiency and lower toxicity against oral cancer cells in vitro than conventional chemotherapeutic agents.

Introdução: o sarcoma de Ewing é um dos tipo mais agressivos de câncer pediátrico. Esse tipo de câncer é um tumor primitivo neuroectodérmico, grupo que inclui ainda outros tumores pediátricos como o meduloblastoma e o neuroblastoma. Apesar de avanços significativos desde o surgimento da quimioterapia, ainda há necessidade de aumento dos índices de cura, redução da toxicidade da quimioterapia e redução da resistência ao tratamento em pacientes com essa doença. Inibidores da acetilação de histonas (HDACIs ou HDIs) e bifosfonatos têm um futuro promissor no tratamento de câncer, especialmente quando utilizados conjuntamente ou em associação com outros agentes citotóxicos, como antineoplásicos clássicos. No entanto, os efeitos destes tratamentos combinados ainda não haviam sido devidamente estudados em Sarcoma de Ewing. Objetivos: este estudo se propôs a avaliar, in vitro, os efeitos do inibidor da acetilação de histonas, butirato sódico (NaB), do bifosfonato, zoledronato (ZA), da associação destes dois agentes e de combinações dos mesmos com antineoplásicos clássicos sobre a proliferação, viabilidade e sobrevivência celular em sarcoma de Ewing. Métodos: as linhagens celulares de sarcoma de Ewing, SK-ES-1 e RD-ES, foram tratadas com NaB, ZA, doxorrubicina, etoposídeo ou vincristina e com diferentes combinações destes agentes. O crescimento tumoral in vitro, incluindo parâmetros de proliferação e viabilidade celular, foi analisado pelos métodos de contagem celular por exclusão com azul de tripan e MTT. Os efeitos tardios (sobrevivência) também foram estudados através da determinação da formação de colônias (ensaio colonogênico). Resultados: a combinação de NaB e ZA teve um efeito citotóxico sinérgico 72h após o tratamento, persistindo durante 10-14 dias após o tratamento, em ambas as linhagens celulares testadas. Todas as combinações entre NaB ou ZA e os antineoplásicos clássicos testados apresentaram efeitos citotóxicos sinérgicos 72h após os tratamentos em ambas linhagens celulares, com a exceção das seguintes associações: NaB + VCR e ZA + Doxo, que apresentaram apenas efeito aditivo nas células RD-ES, quando comparados com cada um dos agentes em monoterapia. Estes efeitos “agudos” observados em ambas as linhagens celulares de sarcoma de Ewing foram confirmados pelo ensaio clonogênico. Conclusão: os dados obtidos sugerem que o uso combinado de bifosfonatos e HDIs e a associação destes agentes com quimioterápicos clássicos representam promissoras alternativas no tratamento de sarcoma de Ewing e proporcionam a base para novos estudos. / Background: Ewing sarcoma, often referred to as Ewing’s sarcoma family tumors, is a peripheral primitive neuroectodermal tumor. Ewing sarcoma is the second most common solid bone and soft tissue malignancy of children and young adults. Despite significant advances in cancer chemotherapy, there is still need for increased rates of cure, reduction of toxicity of chemotherapy and reduced resistance to treatment in patients with this disease. Histone deacetylase inhibitors (HDACIs or HDIs) and bisphosphonates have a promising future in the treatment of cancer as targeted anticancer drugs, especially when used together or in combination with other cytotoxic agents. However, the effects of these combined treatments have not yet been properly evaluated in Ewing sarcoma. Objective: In the present study, we evaluated the in vitro cytotoxic effects (on cellular proliferation, viability, and survival) elicited by the co-treatment of sodium butyrate (NaB) and zoledronic acid (ZA) alone or in combination with three anti-cancer drugs strongly recommended to treat Ewing sarcoma (doxorubicin, etoposide and vincristine) in two human cell lines. Methods: two Ewing sarcoma cell lines, SK-ES-1 and RD-ES, were treated with NaB, ZA, doxorubicin, etoposide, vincristine and with different combinations of these drugs. The proliferation and cell viability were analyzed by counting cell in a hemocytometer, by exclusion of trypan blue and by MTT assay. The survival and proliferation of cells were also studied by clonogenic assay. Results: our results demonstrate that the combination of NaB and ZA has a synergistic cytotoxic effect at 72h after treatment, persisting for 10-14 days post-treatment, in both cell lines tested. All combinations between NaB or ZA and classical antineoplastic drugs demonstrated a synergistic cytotoxic effect at 72h post-treatment in SK-ES-1 and RD-ES cells, with the exception of NaB plus VCR, and ZA plus Doxo, which showed only an additive effect in RD-ES cells when compared to each agent alone. These acute effects observed in both Ewing sarcoma cells were confirmed by the clonogenic assay. Conclusion: These data suggest that HDIs and bisphosphonate co-treatment in combination with classical chemotherapeutic drugs is a promising therapeutic venue the treatment of Ewing sarcoma, and provide a basis for further study in this field.

Introdução: o sarcoma de Ewing é um dos tipo mais agressivos de câncer pediátrico. Esse tipo de câncer é um tumor primitivo neuroectodérmico, grupo que inclui ainda outros tumores pediátricos como o meduloblastoma e o neuroblastoma. Apesar de avanços significativos desde o surgimento da quimioterapia, ainda há necessidade de aumento dos índices de cura, redução da toxicidade da quimioterapia e redução da resistência ao tratamento em pacientes com essa doença. Inibidores da acetilação de histonas (HDACIs ou HDIs) e bifosfonatos têm um futuro promissor no tratamento de câncer, especialmente quando utilizados conjuntamente ou em associação com outros agentes citotóxicos, como antineoplásicos clássicos. No entanto, os efeitos destes tratamentos combinados ainda não haviam sido devidamente estudados em Sarcoma de Ewing. Objetivos: este estudo se propôs a avaliar, in vitro, os efeitos do inibidor da acetilação de histonas, butirato sódico (NaB), do bifosfonato, zoledronato (ZA), da associação destes dois agentes e de combinações dos mesmos com antineoplásicos clássicos sobre a proliferação, viabilidade e sobrevivência celular em sarcoma de Ewing. Métodos: as linhagens celulares de sarcoma de Ewing, SK-ES-1 e RD-ES, foram tratadas com NaB, ZA, doxorrubicina, etoposídeo ou vincristina e com diferentes combinações destes agentes. O crescimento tumoral in vitro, incluindo parâmetros de proliferação e viabilidade celular, foi analisado pelos métodos de contagem celular por exclusão com azul de tripan e MTT. Os efeitos tardios (sobrevivência) também foram estudados através da determinação da formação de colônias (ensaio colonogênico). Resultados: a combinação de NaB e ZA teve um efeito citotóxico sinérgico 72h após o tratamento, persistindo durante 10-14 dias após o tratamento, em ambas as linhagens celulares testadas. Todas as combinações entre NaB ou ZA e os antineoplásicos clássicos testados apresentaram efeitos citotóxicos sinérgicos 72h após os tratamentos em ambas linhagens celulares, com a exceção das seguintes associações: NaB + VCR e ZA + Doxo, que apresentaram apenas efeito aditivo nas células RD-ES, quando comparados com cada um dos agentes em monoterapia. Estes efeitos “agudos” observados em ambas as linhagens celulares de sarcoma de Ewing foram confirmados pelo ensaio clonogênico. Conclusão: os dados obtidos sugerem que o uso combinado de bifosfonatos e HDIs e a associação destes agentes com quimioterápicos clássicos representam promissoras alternativas no tratamento de sarcoma de Ewing e proporcionam a base para novos estudos. / Background: Ewing sarcoma, often referred to as Ewing’s sarcoma family tumors, is a peripheral primitive neuroectodermal tumor. Ewing sarcoma is the second most common solid bone and soft tissue malignancy of children and young adults. Despite significant advances in cancer chemotherapy, there is still need for increased rates of cure, reduction of toxicity of chemotherapy and reduced resistance to treatment in patients with this disease. Histone deacetylase inhibitors (HDACIs or HDIs) and bisphosphonates have a promising future in the treatment of cancer as targeted anticancer drugs, especially when used together or in combination with other cytotoxic agents. However, the effects of these combined treatments have not yet been properly evaluated in Ewing sarcoma. Objective: In the present study, we evaluated the in vitro cytotoxic effects (on cellular proliferation, viability, and survival) elicited by the co-treatment of sodium butyrate (NaB) and zoledronic acid (ZA) alone or in combination with three anti-cancer drugs strongly recommended to treat Ewing sarcoma (doxorubicin, etoposide and vincristine) in two human cell lines. Methods: two Ewing sarcoma cell lines, SK-ES-1 and RD-ES, were treated with NaB, ZA, doxorubicin, etoposide, vincristine and with different combinations of these drugs. The proliferation and cell viability were analyzed by counting cell in a hemocytometer, by exclusion of trypan blue and by MTT assay. The survival and proliferation of cells were also studied by clonogenic assay. Results: our results demonstrate that the combination of NaB and ZA has a synergistic cytotoxic effect at 72h after treatment, persisting for 10-14 days post-treatment, in both cell lines tested. All combinations between NaB or ZA and classical antineoplastic drugs demonstrated a synergistic cytotoxic effect at 72h post-treatment in SK-ES-1 and RD-ES cells, with the exception of NaB plus VCR, and ZA plus Doxo, which showed only an additive effect in RD-ES cells when compared to each agent alone. These acute effects observed in both Ewing sarcoma cells were confirmed by the clonogenic assay. Conclusion: These data suggest that HDIs and bisphosphonate co-treatment in combination with classical chemotherapeutic drugs is a promising therapeutic venue the treatment of Ewing sarcoma, and provide a basis for further study in this field.

Foi realizado um estudo retrospectivo, por meio da revisão de 72 prontuários de mulheres com diagnóstico de câncer de mama, submetidas ao tratamento quimioterápico neoadjuvante com epirrubicina e docetaxel e no adjuvante, epirrubicina e ciclofosfamida . Os prontuários revisados foram de mulheres na faixa de 30 a 60, acompanhadas no Ambulatório de Mastologia do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP) e que receberam o tratamento quimioterápico entre os anos de 2003 e 2006. Resultados: As participantes foram divididas em dois grupos, sendo um das 31 mulheres que apresentaram neutropenia e o outro das 41 que não apresentaram. A média de idade das participantes foi de 47,8 anos. Entre as toxicidades gastrointestinais durante a neoadjuvância e a adjuvância observouse a mucosite (8,4% e 2%), náusea (18,6% e 18%) e vômito (3,3% e 18%). Outra intercorrência observada foi o extravasamento durante o tratamento quimioterápico que ocorreu em 17 (23,6%) mulheres. Observou-se que 43% das mulheres apresentaram neutropenia, que analisadas entre os ciclos de quimioterapia foram estatisticamente significantes para os ciclos dois e três da neoadjuvância com valores de p de 0,0016 e 0,0009 respectivamente, para os ciclos dois e três da adjuvância com valores de p de 0.0014 e 0.0030 respectivamente, para o final do tratamento neoadjuvante, anterior ao tratamento cirúrgico sendo o p-valor=<0.0001 e para o final do tratamento adjuvante, com p-valor=<0.0004. Quanto à ocorrência de anemia, esta não esteve relacionada com a presença ou não de neutropenia, entretanto observou-se que houve uma queda nos valores de HB durante a neoadjuvância, com ligeira recuperação no período de adjuvância, porém, não houve recuperação aos valores médios anteriores ao tratamento quimioterápico. A redução da dose foi utilizada para seis mulheres em decorrência da toxicidade hematológica. Registrou-se 152 atrasos entre os ciclos de quimioterapia. Realizado o teste do Log-Rank para o tempo de tratamento e de sobrevida, concluiu-se que esta foi igual para os dois grupos de mulheres. Conclusão: Por meio dos resultados deste estudo demonstra-se a necessidade de elaboração e implementação de protocolos de cuidados de enfermagem para pacientes oncológicos com a finalidade de avaliação dos eventos adversos e manejo mais adequado dos mesmos / Method: Thais study data were collected retrospectively reviewing the chart of 72 women with breast cancer, underwent to chemotherapy for the first time, that used epirubicin and docetaxel to neoadjuvant treatment and epirubicin and ciclophosphamid to adjuvant treatment. The data collection was done with the charts of women, with 30 to 60 years, treated in 2003 to 2006 in followed in the onco-gynecology and mastology sector- Gynecology and Obstetric Department of the University of São Paulo at Ribeirão Preto Medical School Hospital das Clínicas. Results: The participants had been divided in two groups, one with 31 women who had presented neutropenia and the other with 41 that had not presented. The average of age of the participants was of 47,8 years. The gastrointestinal toxicities during the neoadjuvant and adjuvant treatment observed mucositis (8.4% and 2%), nausea (18.6% and 18%) and vomiting (3.3% and 18%). Another observed toxicity was the extravasation during the chemotherapy treatment that occurred in 17 (23.6%) women. Was observed that 43% of the women had respectively presented neutropenia, who analyzed between the chemotherapy cycles had been statistical significant for cycles two and three of the neoadjuvant with values of p = 0,0016 and 0,0009 respectively, for cycles two and three of the adjuvant with values of p =0.0014 and 0.0030. And for the end of the neoadjuvant treatment, previous treatment to the surgical treatment being p-valor=< 0,0001 and for the end of the adjuvant treatment, with p-valor=< 0.0004. To anemia occurrence, this was not related with the presence or not of neutropenia, however it was observed that had a fall in the values of HB during the neoadjuvant, with fast recovery in the period of adjuvant. However, did not have recovery to previous the average values to the chemoterapy treatment. The reduction of the dose was used for six women in result of the hematologic toxicity. Was registered 152 doses delays between the chemotherapy cycles. The Log-Rank test for the time of treatment and survival, concluded that was equal for both groups. Conclusion: Through the results of this study demonstrates the necessity of develop and implement protocols for nursing care to women with breast cancer in order to assess the adverse events and most appropriate management of them

Introdução: o sarcoma de Ewing é um dos tipo mais agressivos de câncer pediátrico. Esse tipo de câncer é um tumor primitivo neuroectodérmico, grupo que inclui ainda outros tumores pediátricos como o meduloblastoma e o neuroblastoma. Apesar de avanços significativos desde o surgimento da quimioterapia, ainda há necessidade de aumento dos índices de cura, redução da toxicidade da quimioterapia e redução da resistência ao tratamento em pacientes com essa doença. Inibidores da acetilação de histonas (HDACIs ou HDIs) e bifosfonatos têm um futuro promissor no tratamento de câncer, especialmente quando utilizados conjuntamente ou em associação com outros agentes citotóxicos, como antineoplásicos clássicos. No entanto, os efeitos destes tratamentos combinados ainda não haviam sido devidamente estudados em Sarcoma de Ewing. Objetivos: este estudo se propôs a avaliar, in vitro, os efeitos do inibidor da acetilação de histonas, butirato sódico (NaB), do bifosfonato, zoledronato (ZA), da associação destes dois agentes e de combinações dos mesmos com antineoplásicos clássicos sobre a proliferação, viabilidade e sobrevivência celular em sarcoma de Ewing. Métodos: as linhagens celulares de sarcoma de Ewing, SK-ES-1 e RD-ES, foram tratadas com NaB, ZA, doxorrubicina, etoposídeo ou vincristina e com diferentes combinações destes agentes. O crescimento tumoral in vitro, incluindo parâmetros de proliferação e viabilidade celular, foi analisado pelos métodos de contagem celular por exclusão com azul de tripan e MTT. Os efeitos tardios (sobrevivência) também foram estudados através da determinação da formação de colônias (ensaio colonogênico). Resultados: a combinação de NaB e ZA teve um efeito citotóxico sinérgico 72h após o tratamento, persistindo durante 10-14 dias após o tratamento, em ambas as linhagens celulares testadas. Todas as combinações entre NaB ou ZA e os antineoplásicos clássicos testados apresentaram efeitos citotóxicos sinérgicos 72h após os tratamentos em ambas linhagens celulares, com a exceção das seguintes associações: NaB + VCR e ZA + Doxo, que apresentaram apenas efeito aditivo nas células RD-ES, quando comparados com cada um dos agentes em monoterapia. Estes efeitos “agudos” observados em ambas as linhagens celulares de sarcoma de Ewing foram confirmados pelo ensaio clonogênico. Conclusão: os dados obtidos sugerem que o uso combinado de bifosfonatos e HDIs e a associação destes agentes com quimioterápicos clássicos representam promissoras alternativas no tratamento de sarcoma de Ewing e proporcionam a base para novos estudos. / Background: Ewing sarcoma, often referred to as Ewing’s sarcoma family tumors, is a peripheral primitive neuroectodermal tumor. Ewing sarcoma is the second most common solid bone and soft tissue malignancy of children and young adults. Despite significant advances in cancer chemotherapy, there is still need for increased rates of cure, reduction of toxicity of chemotherapy and reduced resistance to treatment in patients with this disease. Histone deacetylase inhibitors (HDACIs or HDIs) and bisphosphonates have a promising future in the treatment of cancer as targeted anticancer drugs, especially when used together or in combination with other cytotoxic agents. However, the effects of these combined treatments have not yet been properly evaluated in Ewing sarcoma. Objective: In the present study, we evaluated the in vitro cytotoxic effects (on cellular proliferation, viability, and survival) elicited by the co-treatment of sodium butyrate (NaB) and zoledronic acid (ZA) alone or in combination with three anti-cancer drugs strongly recommended to treat Ewing sarcoma (doxorubicin, etoposide and vincristine) in two human cell lines. Methods: two Ewing sarcoma cell lines, SK-ES-1 and RD-ES, were treated with NaB, ZA, doxorubicin, etoposide, vincristine and with different combinations of these drugs. The proliferation and cell viability were analyzed by counting cell in a hemocytometer, by exclusion of trypan blue and by MTT assay. The survival and proliferation of cells were also studied by clonogenic assay. Results: our results demonstrate that the combination of NaB and ZA has a synergistic cytotoxic effect at 72h after treatment, persisting for 10-14 days post-treatment, in both cell lines tested. All combinations between NaB or ZA and classical antineoplastic drugs demonstrated a synergistic cytotoxic effect at 72h post-treatment in SK-ES-1 and RD-ES cells, with the exception of NaB plus VCR, and ZA plus Doxo, which showed only an additive effect in RD-ES cells when compared to each agent alone. These acute effects observed in both Ewing sarcoma cells were confirmed by the clonogenic assay. Conclusion: These data suggest that HDIs and bisphosphonate co-treatment in combination with classical chemotherapeutic drugs is a promising therapeutic venue the treatment of Ewing sarcoma, and provide a basis for further study in this field.

A LDE é uma nanoemulsão rica em colesterol com composição semelhante às lipoproteínas naturais. Devido a sua capacidade de ligação aos receptores da lipoproteína de baixa densidade (LDL) cuja expressão é aumentada em células neoplásicas, a LDE pode ser usada como veículo de agentes quimioterápicos concentrando os mesmos no tecido tumoral. A base racional da quimioterapia combinada é utilizar medicamentos que atuem em diferentes partes dos processos metabólicos da célula, aumentando dessa forma a probabilidade de destruição de uma maior quantidade de células tumorais. O principal fator limitante do uso combinado dos quimioterápicos paclitaxel e etoposídeo é o efeito mielossupressor. O direcionamento específico do fármaco às células tumorais promovido pela LDE, tornaria possível a terapia antitumoral combinada LDE-oleato de paclitaxel e LDEoleato de etoposídeo, sem produzir os efeitos colaterais observados com o uso combinado das formulações comerciais. O presente estudo tinha como objetivo avaliar os efeitos da terapia antitumoral combinada LDE-oleato de paclitaxel e LDEoleato de etoposídeo em comparação com a terapia dos respectivos fármacos isoladamente, bem como com a terapia combinada do paclitaxel e etoposídeo comerciais. A atividade antitumoral foi determinada em camundongos portadores de melanoma após a administração de intraperitoneal de LDE-oleato de paclitaxel 15 mg/kg e LDE-oleato de etoposídeo 10 mg/kg. Nos grupos dos fármacos comerciais injetou-se paclitaxel 3,75 mg/kg e etoposídeo 2,5 mg/Kg, ou paclitaxel 7,5 mg/Kg e etoposídeo 5 mg/kg. Os fármacos foram administrados em dois esquemas terapêuticos: 11º, 13º, 15º; e 11°, 14°, 19° dias após a inoculação do tumor. Todos os grupos apresentaram aumento na taxa de sobrevida em comparação ao grupo controle. Por outro lado, nos grupos LDE-fármacos foi observada uma redução dos efeitos de mielossupressão, visto que as doses administradas nestes grupos foram 2 e 4 vezes maiores do que nos demais. Os tratamentos do melanoma nos dois protocolos terapêuticos mostraram-se eficazes na redução da massa tumoral, sendo seu efeito inibitório acima de 90% nos grupos LDE-fármacos e na combinação dos quimioterápicos comerciais de maior dose. O número de metástases foi menor nos grupos de combinação LDE-Fármacos. Os resultados mostraram que a terapia antitumoral combinada LDE-oleato de paclitaxel e LDE-oleato de etoposídeo foi mais eficaz que as terapias isoladas destes fármacos e que a terapia combinada com o paclitaxel e etoposídeo comerciais. / LDE is a cholesterol-rich emulsion with similar composition to the natural lipoproteins. Due to its ability of binding to the Low Density Lipoprotein (LDL) receptors and concentrate in neoplastic cells which present overexpression of these receptors, LDE may be used as vehicle to target antineoplastic drugs against cancer cells. Combined chemotherapy is a therapeutic strategy against cancer that usually uses drugs that act in different parts of cells metabolism, increasing the chances of destruction of the cancer cells. In addition, adverse effects can be reduced when combining agents with different toxicities at lower doses than the usual in single therapy. The major limiting factor in combining the chemotherapeutic agents paclitaxel and etoposide is their side effects such as leukopenia, thrombocytopenia and anemia. The ability of LDE to carry the drug into the cell may bring a strong possibility of combining LDE- paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate without producing the toxic effects observed in the combined use of the commercial formulations of these drugs. The current study was designed to evaluate the effects of combined antitumoral therapy of LDE- paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate in comparison to the combination of commercial paclitaxel and etoposide formulations and to the single therapy with the same LDEagents. Antitumoral activity was determined in melanoma-bearing mice after injection of LDE-paclitaxel oleate 15 mg/kg and LDE-etoposide oleate 10 mg/kg, or commercial paclitaxel 3.75 mg/kg and etoposide 2.5 mg/kg, or commercial paclitaxel 7,5 mg/kg and etoposide 5 mg/kg. Drugs were administered in two protocols: 11º, 13º, 15º; and 11°, 14°, 19° days after tumor implantation. All groups had an increase in the survival rate in comparison to the control group, however LDE combination groups showed reduction in the bone marrow toxicity, since the doses used were 2 and 4 fold greater that in the commercial drugs groups. The tumor growth inhibition rate was greater in both LDE-drugs combination groups and in the higher dosage of paclitaxel and etoposide combination (over 90% in comparisson to the control). There were also great reduction of metastatic nodes in LDE-drugs combination groups in comparison to the commercial drugs combination groups. Our results showed that the antitumor combined therapy of LDE-paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate was more effective than the therapies with LDE-paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate alone, and the combined therapy of commercial paclitaxel and etoposide formulations.

Objetivo: avaliar as habilidades cognitivo-linguísticas de crianças diagnosticadas com leucemia linfoide aguda durante o tratamento quimioterápico. Método: estudo clínico transversal observacional. Formaram o grupo pesquisa (GLL) 18 crianças com idades entre 7 anos e 10 anos e 11 meses, com diagnóstico de leucemia linfoide aguda e em tratamento quimioterápico, que não apresentavam síndromes genéticas, alterações neurológicas e/ou auditivas, não haviam realizado radioterapia e/ou transplante de medula óssea. Foi coletado grupo controle (GC), formado por 18 crianças hígidas, pareadas ao grupo pesquisa por idade, gênero e escolaridade materna. Foram aplicadas provas de avaliação da inteligência não-verbal, fonologia, vocabulário expressivo, fluência verbal, memória verbal de curto prazo e memória verbal operacional. Os dados coletados foram submetidos à análise estatística. Resultados: não houve diferenças estatísticas entre os grupos nas provas de inteligência e vocabulário expressivo. O grupo GLL apresentou desempenho inferior nas demais provas, com diferença significante apenas em memória operacional e na categoria \"partes do corpo\" da prova de fluência verbal. Conclusão: Esse estudo possibilitou uma primeira análise dos efeitos do tratamento quimioterápico em crianças com leucemia nas habilidades cognitivo-linguísticas. Não houve diferença no vocabulário expressivo, mas as habilidades de fluência verbal e memória parecem ser prejudicadas nessas crianças, quando comparadas ao grupo controle, apesar de não haver significância estatística em todas as variáveis / Objective: to evaluate the cognitive-linguistic abilities of children diagnosed with acute lymphoid leukemia during chemotherapy treatment. Methods: observational cross-sectional clinical study. The research group (GLL) was composed by 18 children aged between 7 years and 10 years and 11 months, with diagnosis of acute lymphoid leukemia receiving chemotherapeutic treatment, who did not present genetic syndromes, neurological and/or auditory alterations, had not undergone radiotherapy and/or bone marrow transplantation. A control group (GC) was collected, comprising eighteen healthy children, matched to the research group by age, gender and maternal schooling. Non-verbal intelligence, phonology, expressive vocabulary, verbal fluency, short-term verbal memory, and operational verbal memory were evaluated. The collected data were submitted to statistical analysis. Results: There were no statistical differences between groups in the intelligence and expressive vocabulary tests. The GLL group presented a worse performance in the other tests, but with significant difference only in operational memory and in the \"body parts\" category of the verbal fluency test. Conclusion: This study enabled a first analysis of the effects of chemotherapy treatment in children with leukemia on cognitive-linguistic abilities. There was no difference in expressive vocabulary, but verbal fluency and memory skills appear to be impaired in these children, when compared to the control group, although there was no statistical significance in all variables

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rosinamariamartinskubota_dissert.pdf: 3276098 bytes, checksum: 36e94f7c1e90ab6c0f7f338492b83915 (MD5) Previous issue date: 2012-11-26 / Introduction: Multidrug therapy (MDT/WHO) forthe treatment of Leprosy´s can cause adverse effects related to Rifampicin (RMP) or Dapsone (DDS). These effects can change the therapeutic regimen. Objectives: To identify the causes of change intreatment and to evaluate the clinical dermatologica and conditions of patients who underwent alternative therapy. Method: A prospective, descriptive and cross-sectional study with instrument divided into pre and post discharge. Out of 182 patients treated between1995 to 2007with MDT/WHO; 34(18.7%) underwent alternative doses and of these, 21were located for the interview Chi-Square test with p-value<0.05 was used. Results: The sample comprised: all married, 40 to59 years, low socioeconomic and educational status. Paucibacillary (PB) and multibacillary (MB) patients without using DDS and RMP had as negative the last bacilloscopy (>50%), and the positive results of the others showed slow involution. The most frequent incidence according to clinical form was lepromatous in the intolerant to DDS and borderline leprosy in the ones without RMP. Adverse effects mostly accounted MB patients and appeared between 1-2months. According to 73.5% of the DDS intolerant, the change of the therapeutic regimen was related with hematological causes (48.5%), and the ones to RPM (26.5%) with hepatological problems (50%). In the post-discharge assessment, the nodules and plaques have disappeared and the amount of spots increased (p<0.05). Neural lesions, orpain in the limbs were developed, sensitivity and muscle strength diminished, and claw toes (p<0.05) appeared. Conclusion: The development of disability revealed the need of monitoring carefully the neural function in cases of discharge. / Introdução: A poliquimioterapia (PQT/OMS) para o tratamento da hanseníase pode causar efeitos adversos relacionados à Rifampicina (RMP) ou Dapsona (DDS). Esses efeitos levam à mudança terapêutica. Objetivos: Identificar as causas da mudança terapêutica e avaliar as condições clínicas dermatológicas dos pacientes que fizeram uso de doses alternativas. Método: Estudo prospectivo, descritivo e transversal com instrumento dividido em pré e pós-alta. De 182 pacientes tratados entre 1995 a 2007 com PQT/OMS, 34(18,7%) fizeram doses alternativas e destes, 21 localizados para a entrevista.Utilizou-se o teste Qui-quadrado com valor-p<0,05. Resultados: O perfil era constituído por casados, de 40 aos 59 anos, baixa condição socioeconômica e escolaridade. Os pacientes paucibacilares (PB) e multibacilares (MB) sem o uso de DDS e de RMP tiveram as últimas baciloscopias (BAAR) negativas (>50%), e os resultados positivos dos restantes mostraram involução lenta. A maior incidência quanto à forma clínica foi a virchowiana nos intolerantes à DDS e a dimorfa nos sem a RMP. Os efeitos adversos acometeram mais os pacientes MB e apareceram entre 1-2 meses. Dos 73,5% intolerantes à DDS, a mudança do esquema terapêutico foi relacionado às causas hematológicas (48,5%) e os à RMP (26,5%) os problemas hepatológicos (50%). Na avaliação pós-alta, as placas e nódulos desapareceram e as manchas aumentaram de número (valor de p<0,05). Desenvolveu-se lesões neurais, com dor geral ou localizada em membros, diminuição da sensibilidade e da força muscular, com aparecimento de garra móvel (valor de p<0,05). Conclusão: A evolução das incapacidades revelou a necessidade de monitorar atentamente a função neural nos casos de alta.

A LDE é uma nanoemulsão rica em colesterol com composição semelhante às lipoproteínas naturais. Devido a sua capacidade de ligação aos receptores da lipoproteína de baixa densidade (LDL) cuja expressão é aumentada em células neoplásicas, a LDE pode ser usada como veículo de agentes quimioterápicos concentrando os mesmos no tecido tumoral. A base racional da quimioterapia combinada é utilizar medicamentos que atuem em diferentes partes dos processos metabólicos da célula, aumentando dessa forma a probabilidade de destruição de uma maior quantidade de células tumorais. O principal fator limitante do uso combinado dos quimioterápicos paclitaxel e etoposídeo é o efeito mielossupressor. O direcionamento específico do fármaco às células tumorais promovido pela LDE, tornaria possível a terapia antitumoral combinada LDE-oleato de paclitaxel e LDEoleato de etoposídeo, sem produzir os efeitos colaterais observados com o uso combinado das formulações comerciais. O presente estudo tinha como objetivo avaliar os efeitos da terapia antitumoral combinada LDE-oleato de paclitaxel e LDEoleato de etoposídeo em comparação com a terapia dos respectivos fármacos isoladamente, bem como com a terapia combinada do paclitaxel e etoposídeo comerciais. A atividade antitumoral foi determinada em camundongos portadores de melanoma após a administração de intraperitoneal de LDE-oleato de paclitaxel 15 mg/kg e LDE-oleato de etoposídeo 10 mg/kg. Nos grupos dos fármacos comerciais injetou-se paclitaxel 3,75 mg/kg e etoposídeo 2,5 mg/Kg, ou paclitaxel 7,5 mg/Kg e etoposídeo 5 mg/kg. Os fármacos foram administrados em dois esquemas terapêuticos: 11º, 13º, 15º; e 11°, 14°, 19° dias após a inoculação do tumor. Todos os grupos apresentaram aumento na taxa de sobrevida em comparação ao grupo controle. Por outro lado, nos grupos LDE-fármacos foi observada uma redução dos efeitos de mielossupressão, visto que as doses administradas nestes grupos foram 2 e 4 vezes maiores do que nos demais. Os tratamentos do melanoma nos dois protocolos terapêuticos mostraram-se eficazes na redução da massa tumoral, sendo seu efeito inibitório acima de 90% nos grupos LDE-fármacos e na combinação dos quimioterápicos comerciais de maior dose. O número de metástases foi menor nos grupos de combinação LDE-Fármacos. Os resultados mostraram que a terapia antitumoral combinada LDE-oleato de paclitaxel e LDE-oleato de etoposídeo foi mais eficaz que as terapias isoladas destes fármacos e que a terapia combinada com o paclitaxel e etoposídeo comerciais. / LDE is a cholesterol-rich emulsion with similar composition to the natural lipoproteins. Due to its ability of binding to the Low Density Lipoprotein (LDL) receptors and concentrate in neoplastic cells which present overexpression of these receptors, LDE may be used as vehicle to target antineoplastic drugs against cancer cells. Combined chemotherapy is a therapeutic strategy against cancer that usually uses drugs that act in different parts of cells metabolism, increasing the chances of destruction of the cancer cells. In addition, adverse effects can be reduced when combining agents with different toxicities at lower doses than the usual in single therapy. The major limiting factor in combining the chemotherapeutic agents paclitaxel and etoposide is their side effects such as leukopenia, thrombocytopenia and anemia. The ability of LDE to carry the drug into the cell may bring a strong possibility of combining LDE- paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate without producing the toxic effects observed in the combined use of the commercial formulations of these drugs. The current study was designed to evaluate the effects of combined antitumoral therapy of LDE- paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate in comparison to the combination of commercial paclitaxel and etoposide formulations and to the single therapy with the same LDEagents. Antitumoral activity was determined in melanoma-bearing mice after injection of LDE-paclitaxel oleate 15 mg/kg and LDE-etoposide oleate 10 mg/kg, or commercial paclitaxel 3.75 mg/kg and etoposide 2.5 mg/kg, or commercial paclitaxel 7,5 mg/kg and etoposide 5 mg/kg. Drugs were administered in two protocols: 11º, 13º, 15º; and 11°, 14°, 19° days after tumor implantation. All groups had an increase in the survival rate in comparison to the control group, however LDE combination groups showed reduction in the bone marrow toxicity, since the doses used were 2 and 4 fold greater that in the commercial drugs groups. The tumor growth inhibition rate was greater in both LDE-drugs combination groups and in the higher dosage of paclitaxel and etoposide combination (over 90% in comparisson to the control). There were also great reduction of metastatic nodes in LDE-drugs combination groups in comparison to the commercial drugs combination groups. Our results showed that the antitumor combined therapy of LDE-paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate was more effective than the therapies with LDE-paclitaxel oleate and LDE-etoposide oleate alone, and the combined therapy of commercial paclitaxel and etoposide formulations.