Le tabac est consommé par environ un milliard de personnes. D'après l'Organisation Mondiale de la Santé, le tabagisme est la première cause évitable de mortalité dans le monde, provocant six millions de morts par an. La nicotine est le composant neuro-actif principal dans le tabac, et exerce ses effets neurologiques via une activation directe des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR). Ces récepteurs transmembranaires sont composés de sous-unités alpha, ou alpha plus beta, créant une variété de canaux ioniques ligand-dépendants activés par le neurotransmetteur ACh. Les études génétiques chez l’homme ont mis en évidence des variants dans le cluster génomique CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, codant pour les sous-unités α5, α3 et β4, comme facteurs influençant le tabagisme. Cette thèse a étudié le rôle des nAChRs contenant la sous-unité β4 (β4*) dans l’addiction à la nicotine. En collaboration, nous avons montré que les souris déficientes pour la sous-unité β4 (β4 KO), sont moins sensibles aux effets récompensant et aversifs de la nicotine. En générant un lentivirus exprimant la séquence murine d'ADN complémentaire de β4, j’ai pu restaurer son expression dans des régions d’intérêt du cerveau, sur un fond génétique β4KO. Ceci a permis de mettre en évidence le rôle du réseau habénulo-interpedonculaire dans la contribution des β4* nAChRs à la consommation de nicotine. Ceci a également démontré le rôle modulateur de ces récepteurs dans les réponses de la voie mésolimbique à la nicotine, voie centrale dans l'effet renforçant des drogues. / Tobacco is consumed by an estimated 1 billion people world-wide. The World Health Organization names tobacco consumption the primary cause of preventable morbidity and mortality, causing six million deaths per year. Nicotine is the principal neuro-active compound in tobacco, and exerts neurological effects by binding to nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). These transmembrane receptors are composed of alpha or alpha plus beta subunits, forming a diverse variety of ligand-gated ion channels endogenously activated by ACh. Human genetic studies have highlighted variants in the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 genomic cluster, coding for subunits α5, α3 and β4, as altering smoking behaviours. The present thesis investigated the role of β4-containing (β4*) nAChRs in nicotine addiction. In collaboration, we showed that β4 knockout (KO) mice are less sensitive to nicotine reward and nicotine aversion. Generating a lentivirus for the expression of mouse β4 nAChR subunit complementary DNA, I was able to restore receptor expression to brain regions of interest on a KO background, locating the role of β4* nAChR in nicotine reward and aversion to the habenulo-interpedunular pathway. This also demonstrated the receptor’s modulation of nicotinic responses of the mesolimbic system, central hub of drug reinforcement.

Les sphingolipides (SLs) sont des composants essentiels de la membrane plasmique et des molécules bioactives impliquées dans la régulation de l'apoptose et de la motilité cellulaire induite par les récepteurs de mort (DR). Les altérations du métabolisme sphingolipidique sont fréquentes dans le cancer, incluant le mélanome et le cancer du sein, et semblent contribuer à la progression tumorale. Dans les cellules non cancéreuses, le céramide synthétisé de novo est principalement converti en sphingomyéline (SM) et, dans une moindre mesure, en glucosylcéramide (GlcCer). Notre étude indique que les SM synthases (SMS1 et SMS2) sont peu exprimées dans les biopsies de mélanome humain et une faible expression de SMS1 est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de mélanome métastatique. En conséquence, les cellules de mélanome humain ont une faible activité SMS et un contenu plus élevé de GlcCer que de SM. De plus, la restauration de l'homéostasie SM-GlcCer dans les lignées cellulaires de mélanome humain, en exprimant la SMS1 ou en inhibant la GCS, lève la résistance aux ligands pro-apoptotiques des DRs comme CD95L ou TRAIL. Une littérature récente indique que le CD95L pro-apoptotique transmembranaire peut être clivé en un ligand pro-migratoire soluble, le cl-CD95L. La signalisation de motilité des cellules cancéreuses induite par le cl-CD95L reste mal définie. Nous avons identifié la voie de la sphingosine-1-phosphate (S1P) comme une voie sphingolipidique régulée par cl-CD95L. Ainsi, dans les cellules de cancer du sein triple négatif (TNBC), le cl-CD95L induit une augmentation du taux de S1P associée à une augmentation de l'activité de la sphingosine kinase 1 (SK1) et à une diminution de l'activité de la sphingosine-1- phosphate lyase (SPL). L'ensemble de nos résultats souligne le rôle potentiel des SLs dans la régulation des voies de signalisation apoptotique et non-apoptotique activées par les DRs. La reprogrammation du métabolisme des SL pourrait sensibiliser les cellules cancéreuses à CD95L ou TRAIL et/ou inhiber la migration des cellules cancéreuses induite par cl-CD95L. Ces observations expérimentales pourraient permettre le développement de nouvelles approches pour le traitement du mélanome ou du cancer du sein. / Sphingolipids (SLs) are essential plasma membrane components and bioactive molecules implicated in the regulation of death receptor (DR)-mediated apoptosis and cell motility. SL metabolism alterations are frequent in cancer, including melanoma and breast cancer, and likely to contribute to cancer progression. In non-cancer cells, de novo synthesized ceramide is mainly converted to sphingomyelin (SM) and, to a lesser extent, glucosylceramide (GlcCer). Herein, we provide evidence that both SM synthases 1 (SMS1) and 2 (SMS2) were expressed at low levels in human melanoma biopsies and low SMS1 expression was associated with a worse prognosis for metastatic melanoma patients. Accordingly, human melanoma cell lines exhibited low SMS activity and expressed higher content of GlcCer than SM. Importantly, restoring the SM-GlcCer homeostasis in human melanoma cell lines, either by expressing SMS1 or by inhibiting GCS, overcame melanoma resistance to pro-apoptotic DR ligands such as CD95L or TRAIL. A growing body of evidence indicates that the transmembrane pro-apoptotic CD95L can be cleaved to release a pro-migratory soluble ligand, cl-CD95L. The motility signaling pathway elicited in cancer cells by cl-CD95L remains poorly defined. Here, we identified the S1P pathway as a SL pathway regulated by cl-CD95L. In Triple negative breast cancer (TNBC) cells, cl-CD95L induced an augmentation of S1P level associated with increased sphingosine kinase 1 (SK1) activity and decreased sphingosine-1-phosphate lyase (SPL) activity. Collectively, our results underscore the putative role of SLs in the regulation of DR-mediated apoptotic and nonapoptotic signaling pathways. Reprogramming SL metabolism in cancer can sensitize cancer cells to pro-apoptotic CD95L or TRAIL and/or impair cancer cell migration in response to the pro-migratory cl-CD95L. These findings could enable the development of new approaches for the treatment of melanoma and breast cancer.

Les neutrophiles jouent un rôle central dans la première ligne de défense mise en place contre les agents pathogènes. L’une de leur fonction essentielle est caractérisée par la capacité à rejoindre rapidement la circulation sanguine et de migrer vers les sites inflammatoires, où ils seront activés et exerceront des fonctions effectrices extrêmement puissantes. Ces processus doivent être finement contrôlés afin de moduler leur effet dévastateur dans l'organisme. L'hypothèse de travail de ce travail de thèse est que le CD31, un corécepteur ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif), exprimé de manière constitutive à la surface des neutrophiles, joue un rôle essentiel dans la régulation du recrutement et l'activation des neutrophiles au sein des sites inflammatoires. Nous avons pu mettre en évidence que le CD31 membranaire était clivé lors de l’activation neutrophilaire, et pouvait perdre une grande partie de son domaine extracellulaire, tout en conservant sa portion membranaire. Afin d’étudier le rôle du gain de fonction du CD31 neutrophilaire, nous avons utilisé un peptide synthétique homotypique ayant la capacité de se lier spécifiquement au domaine persistant du CD31 clivé, et permettant le maintien de sa fonction moléculaire. Parallèlement, des souris invalidées pour CD31 ont été utilisées dans divers modèles expérimentaux d'inflammation aiguë afin d’étudier le rôle de sa suppression. Dans leur ensemble, nos données suggèrent que le CD31 joue un rôle complexe et important dans la régulation du recrutement des neutrophiles au sein des sites d'inflammation aiguë. Nous avons pu montrer que des lymphocytes isolés à partir de souris invalidées pour CD31 adhèrent plus fortement aux cellules endothéliales activées, bien que leur progression hors du vaisseau est retardée. A l’inverse, l’ajout du peptide agoniste CD31 diminue leur adhérence, tout en favorisant leur détachement. La littérature rapporte que des neutrophiles isolés à partir de souris déficientes en CD31 sont incapables de migrer hors des vaisseaux, ce qui suggère un rôle important du CD31 dans les processus de transmigration. Cependant, les mécanismes sous-jacents restent inconnus. Nous avons pu montrer qu’au sein du front de migration neutrophilaire, le CD31 empêche l’ouverture des intégrines associées en clusters, par le biais du recrutement de phosphatase. Ce processus abouti à un diminution de l’adhérence neutrophilaires à l'endothélium. A l’inverse, la polarisation du CD31 à l'uropode semble être nécessaire à leur détachement. Cette dernière étape implique la fermeture des intégrines et semble être favorisée par la signalisation CD31. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nos résultats suggèrent que le CD31 régule également l'activation des neutrophiles au sein des sites inflammatoires. Nous avons tenté de comprendre le rôle du CD31 dans le burst oxydatif et la dégranulation des neutrophiles. SHIP1, une phosphatase impliquée dans la signalisation de CD31, découple l'activation neutrophilaire induite par le récepteur Fc. En utilisant le modèle auto-immun de glomérulonéphrite, nous avons pu montrer que la signalisation du CD31 module les effets délétères causés par les protéases neutrophilaires. Dans ce modèle l’ajout du peptide agoniste CD31 prévient les lésions induites, alors que les souris déficientes en CD31 possèdent des neutrophiles plus activés et des lésions glomérulaires plus importantes. En conclusion, les résultats des expériences effectuées lors de ce travail de thèse suggèrent (1) que CD31 peut moduler le trafic neutrophilaire en contrôlant les intégrines et (2) que CD31 établit un seuil immunologique impliqué dans l'activation des neutrophiles, limitant leur activation excessive pendant la phase aiguë de l'inflammation / Neutrophils play a crucial role in the first line of defense against noxious agents. Central to their function, is their ability to rapidly exit the circulation and migrate to the site of inflammation where they get activated and exert extremely efficient effector functions. A tight regulation of these processes is mandatory to restrict their devastating effects in the organism. The working hypothesis of my thesis was that CD31, an ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) co-receptor constitutively expressed at the surface of neutrophils, plays a critical role in the regulation of the recruitment and activation of neutrophils at sites of inflammation. We found that, upon cell activation, the surface CD31 molecules underwent a cleavage and shedding of a large part of the extracellular portion, but leaving a portion that lingers at the cellular surface. A synthetic homotypic peptide that has the ability to specifically bind and maintain functional molecular clusters of CD31 was used to study the role of CD31 in neutrophils biology, by “gain-of-function” approach, whereas CD31 genetically invalidated mice were used as a “loss-of-function” approach both in vitro and in vivo, in experimental mouse models of acute inflammation. Altogether our data unveil a complex and important role for CD31 in the regulation of the recruitment of the neutrophils at the site of acute inflammation. We show that CD31-/- neutrophils established stronger adhesion on activated endothelial cells but their progression out of the vessel was delayed. At the opposite, the use of the CD31 agonist peptide prevented the attachment while it favored the detachment of the migrating neutrophils. It was previously observed that CD31-/- neutrophils are unable to migrate out of the vessels and it had been proposed that CD31 is necessary for the transmigration but the underlying mechanism had remained unknown. We show that, by co-clustering with the integrins at the migration front, the phosphatases recruited and activated by CD31 prevented their opening and hence inhibited the adhesion of neutrophils on the endothelium. At the opposite, CD31 polarization at the uropod appeared to be crucial for the detachment of the neutrophils. We found that this step, that relies upon the closure of the integrins, was favored by the CD31 signaling. Furthermore, our findings showed that CD31 not only regulates the recruitment but also the activation of neutrophils at sites of inflammation. Indeed, in the second part of my thesis, I extensively studied how the engagement of CD31 also regulates the oxidative burst and the degranulation of neutrophils. The phosphatase involved in the function of CD31 is reported to be the SHIP1 inositol phosphatase which uncouples the Fc-receptor dependent neutrophil activation. By using the autoimmune glomerulonephritis model that develops antibody-dependent acute inflammation, we showed that CD31 signaling is crucial for limiting the collateral damage caused by neutrophil-derived proteases: the CD31 agonist peptide prevented the damage whereas the induction of the disease in mice invalidated for the CD31 resulted in greater neutrophil activation and glomerular damage. In conclusion, the results of the experiments performed during my thesis work suggest that CD31 is an integrin regulator that controls neutrophil trafficking. In addition, CD31 sets an immunologic threshold for neutrophil activation that limits their excessive activation during the acute phase of inflammation

.Les récepteurs AMPA, NMDA et mGluR5 sont responsables de la majeure partie des courants excitateurs dans la transmission synaptique glutamatergique. Le contrôle de la dynamique et de l’organisation de ces récepteurs dans la synapse, via une combinaison de diffusion latérale et d’endo/exocytose, est essentiel à la régulation de l’intensité de la transmission synaptique. Les protéines de la densité post-synaptique, telles que Homer, Shank et GKAP, régulent la diffusion de ces derniers, contrôlent leur nombre et leur organisation à la post-synapse. Mon travail de thèse a consisté à étudier la co-organisation nanoscopique des récepteurs AMPA, NMDA et mGluR5 à la post-synapse. Dans un premier temps, grâce au développement de différents outils méthodologiques, j’ai caractérisé les propriétés individuelles d’organisation et de dynamique des récepteurs glutamatergiques, ainsi que leurs propriétés de co-organisation au sein de la post-synapse. Dans un second temps, j’ai cherché à explorer l’impact d’une modification structurelle de la densité post-synaptique sur leur nano-organisation. L’utilisation d’un modèle de troubles du spectre autistique, basé sur la variation d’expression de la protéine d’échafaudage Shank3, a permis d’étudier la désorganisation fonctionnelle des récepteurs au glutamate induite par une perturbation structurelle de la densité post-synaptique. Mes travaux démontrent une organisation clusterisée des récepteurs AMPA et NMDA à la post-synapse, et une distribution homogène des mGluR5 à leur périphérie. Les nanodomaines des AMPARs et des NMDARs ne sont pas co-localisés mais co-organisés, avec une tendance pour les NMDARs à occuper une place centrale dans la post-synapse. Les propriétés individuelles d’organisation des récepteurs AMPA ne sont pas affectées par une variation d’expression de la protéine Shank3, alors que les NMDARs et les mGluR5 voient leurs pools synaptiques affectés dans ce modèle de troubles du spectre autistique. Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension des bases moléculaires de la transmission synaptique glutamatergique en conditions physiologique et pathologique, et proposent une nouvelle vision de l’utilisation du glutamate par les synapses. / AMPA, NMDA and mGluR5 receptors are responsible of the majority of excitatory currents in glutamatergic synaptic transmission. Controlling the organization and the mobility of these receptors in the synapse, via a combination of lateral diffusion and endo/exocytosis, is essential for the regulation of synaptic transmission intensity. The proteins of the post-synaptic density, such as Homer, Shank and GKAP, regulate the diffusion of these receptors and control their number and organization at the post-synapse. My PhD work consisted of studying the nanoscale organization of AMPA, NMDA and mGluR5 receptors at the post-synapse. As a first step, thanks to the development of different methodological tools, I characterized the organization and dynamic properties of glutamatergic receptors, together with their co-organization within the post-synapse. As a second step, I explored the impact of structural modification of the post-synaptic density on the nano-organization of these receptors. The use of a model of autism spectrum disorder, based on a variation of the scaffold protein Shank3, enabled the study of functional disorganization of glutamate receptors induced by a structural disturbance of the post-synaptic density. This work shows a clustered organization of AMPA and NMDA receptors at the post-synapse, and a homogenous distribution of mGluR5 at their periphery. The AMPARs and NMDARs nanodomains are not co-localized but co-organized, with a tendency for the NMDARs to occupy a central place at the post-synapse. The individual organizational properties of AMPA receptors are not affected by the variation of Shank3 expression, whereas NMDARs and mGluR5 see their synaptic pool affected in this model of autism spectrum disorder. These results provide new evidence on the molecular bases of glutamatergic synaptic transmission in physiological and pathological conditions and propose a new vision of the use of glutamate by synapses.

Le design moderne des systèmes sans fil concerne de plus en plus un déploiement dense d’architectures pour des réseaux sans fil. Par conséquence, l’interférence devient une limitation importante à la performance du système de ces réseaux. Dans plusieurs situations, comme ad hoc sans fil ou transmission de impulsion radio de ultra large bande, les interférences présentent un comportement impulsif. Ce comportement impulsif est souvent mal capté par le modèle Gaussien classique. Avec telles interférences, le récepteur linéaire classique qui est optimal pour un bruit gaussien n’est plus robuste. En plus la plupart des travaux classiques ont été faites sous une hypothèse de variables aléatoires indépendantes et identiquement distribuées interférence. Cependant, une diversité spatiale, temporelle ou fréquentielle peuvent donner des vecteurs un composant dépendant. Dans cette thèse, nous donnons d’abord un modèle général du système et donner plusieurs distributions et modèles de l’interférence impulsive. On évalue ensuite la robustesse de différentes stratégies de récepteur proposé lors des changements de modèle de bruit. Nous proposons différents récepteurs avec différents principaux. Nous donnons également la méthode d’estimation des paramètres et nous illustrons leur performance dans un environnement d’interférence impulsive. Nous proposons également une première approche pour modéliser la dépendance temporelle et spatiale d’interférence. Nous utilisons copule qui permet de séparer les distributions marginales et la structure de dépendance d’interférence. Nous utilisons la famille flexible de skew-t copule et montrer son impact significatif sur la performance d’un récepteur. / Modern wireless system designs are increasingly involving dense deployment architectures for wireless networks. Such a feature makes interference in these networks an important limitation to the system performance. In several situations, such as wireless ad hoc or ultra wide band impulse radio, this interference exhibits an impulsive behavior. Such impulsive behavior is often badly captured by the classical Gaussian model. With such interference, the classical linear receiver, optimal for Gaussian noise, is no longer robust. Most of the conventional works were done under the premise of an assumption of independent and identically distributed interference random variables. However, space, time or frequency diversity can result in vectors with dependent components. In this thesis, we first give and general system model and give several distributions and models, and we compare them in modeling the impulsive interference. We then evaluate the robustness of different receiver strategies proposed when the noise model changes. We propose to classify the different ways to define receivers. We give also the parameter estimation method and we illustrate their performance under an impulsive interference environment. We also propose a first approach to model the time and/or space dependency of the interference samples. We use the framework of copulas that allows separating the marginal distributions and the dependence structure of the interference. We use the flexible family of the skew-t copulas and show that it significantly impacts the performance of a receiver.

Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à étudier certaines réponses cellulaires secondaires à l’activation des récepteurs purinergiques P2X dans deux modèles différents, les macrophages péritonéaux et les cellules des glandes sous-maxillaires. Ces cellules contribuent à notre immunité innée, soit tournée vers l’intérieur (macrophages), soit vers l’extérieur (glandes sous-maxillaires). Nous avons dans un premier temps confirmé par Western blot et par des dosages de la concentration intracellulaire de calcium ([Ca2+]i) que les deux types de cellules étudiés expriment des récepteurs P2X4 et P2X7 fonctionnels. Nous nous sommes alors concentrés sur deux réponses impliquées dans la protection de l’hôte contre les agressions et l’élimination de pathogènes : la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) ainsi que la sécrétion de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-1beta (IL-1beta). Nos résultats montrent que la production de ROS en réponse à l’ATP extracellulaire est secondaire à l’activation d’une NADPH oxydase dans les deux types de cellules. Cette réponse est médiée par les récepteurs P2X7 ainsi que, dans les macrophages, par d’autres récepteurs purinergiques comme par exemple les récepteurs P2X4 et des récepteurs P2Y. Dans les glandes exocrines, contrairement aux macrophages, la protéine kinase C ainsi que ERK1/2 interviennent dans l’activation de la NADPH oxydase. Par la suite nous avons comparé la régulation de l’expression et de la sécrétion d’IL-1beta par les macrophages et les glandes sous-maxillaires. Nous avons observé que l’IL-1beta est présente dans la salive collectée chez des souris injectées par de la pilocarpine. Des analyses par ELISA, RT-PCR et Western blot montrent que la cytokine est exprimée de manière constitutive par les cellules acineuses et ductales des glandes sous-maxillaires, à un niveau plus élevé que dans les macrophages. Contrairement aux cellules phagocytaires, l’expression de la cytokine dans les cellules des glandes salivaires n’est pas augmentée suite à la stimulation par des lipopolysaccharides. De même, dans ces cellules l’ATP n’a pas provoqué la sécrétion d’IL-1beta malgré l’efflux de K+ secondaire à l’activation des récepteurs P2X7. Dans une dernière série d’expériences nous avons évalué les effets du peptide antimicrobien CRAMP sur les macrophages murins. Le CRAMP a inhibé toutes les réponses secondaires à l’activation des récepteurs P2X7 (ouverture du canal cationique, formation de pore, production de ROS, libération d’IL-1beta, d’acide oléique et de lactate déshydrogénase). L’inhibition par le CRAMP de l’augmentation de la [Ca2+]i en réponse à l’ATP n’était pas médiée par les récepteurs aux peptides formylés car les agonistes de ces récepteurs n’ont pas bloqué cette augmentation. Le CRAMP n’a pas eu d’effet sur l’augmentation de la [Ca2+]i secondaire à l’activation des récepteurs P2X4 par une combinaison d’ATP et d’ivermectine. Nos expériences ont révélé que les récepteurs P2X7 sont couplés à diverses voies de signalisation dans les macrophages et dans les glandes exocrines. Les voies activées diffèrent en fonction du type de cellules. Nous avons également conclu que les peptides antimicrobiens de la famille de cathélicidines ne sont pas des agonistes universels des récepteurs P2X7.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le gène ShcA code pour trois isoformes de protéines adaptatrices (p46, p52 et p66Shc), possédant entre eux une forte homologie structurelle. Les études antérieures ont attribué un rôle essentiel à l'isoforme p52Shc dans l'activation de la voie mitogénique des MAPK, ainsi que dans la transformation cellulaire en aval des récepteurs de type tyrosine kinase (RTK). L'activation des MAPK fait intervenir une liaison directe de p52Shc aux RTK suivant leur activation, ce qui permet la phosphorylation sur tyrosines de Shc et ainsi, le recrutement de la protéine adaptatrice Grb2. Pendant longtemps, ces fonctions ont été attribuées aux trois isoformes des protéines Shc. Cependant, il est maintenant évident que Pisciforme p66Shc joue des rôles distincts de p52Shc. En effet, l'expression de p66Shc n'induit pas la transformation cellulaire et inhibe l'activité des MAPK en aval des RTK. D'ailleurs, p66Shc induit l'apoptose en réponse aux stress oxydatifs, par le biais de la phosphorylation d'une sérine située dans son domaine unique en N-terminal. Bien que ces caractéristiques proposent un pouvoir anti-tumorigénique à p66Shc, son rôle dans la progression du cancer demeure controversé. Mes travaux de recherche démontrent que p66Shc est constitutivement associé au récepteur dii facteur de croissance des hépatocytes, le RTK Met, et diminue fortement l'interaction entre le récepteur Met actif et Grb2. Nos études in cellulo et in vivo dans un modèle de cellules épithéliales intestinales transformées par Tpr-Met (Tpr-Met-IEC-6), une forme oncogénique du récepteur Met, révèlent que l'expression de p66Shc induit l'apoptose à l'atteinte de la confluence et diminue la croissance tumorale, dépendamment de sa phosphorylation sur sérine. En revanche, p66Shc augmente la capacité de ces cellules à survivre sans ancrage à la matrice extracellulaire et favorise la formation de métastases. En conclusion, nous démontrons qu'une protéine Shc s'associe à un RTK indépendamment de son activation. Il s'agit de la première évidence que les modes d'interaction de p66Shc avec les RTK different de ceux caractérisés pour p52Shc. De plus, nos études permettent d'illustrer la dualité fonctionnelle de p66Shc, où son expression diminue la capacité tumorigénique des cellules en adhésion, mais augmente leur potentiel métastatique lorsqu'elles sont en suspension, dénotant le rôle controversé de p66Shc dans le cancer. Cette nouvelle compréhension des rôles distincts associés à p66Shc selon le contexte de la cellule cancéreuse permet de cibler différentes étapes du développement du cancer.

Chez les mammifères, la neurogénèse adulte est limitée, au contraire, chez les poissons téléostéens, elle est intense et a lieu dans tout le cerveau. Chez les poissons, l’aromatase cérébrale (aroB), l’enzyme de synthèse de l’œstradiol (E2) est régulée par l’E2 dans les cellules gliales radiaires (CGR). Ces CGR dont le rôle est inconnu chez les poissons sont des cellules progénitrices chez les mammifères lors de l’embryogénèse. L’objectif de ce travail était d’étudier l’hypothèse d’un lien entre l’E2 et la forte activité neurogénique chez les poissons. Nous montrons que les CGR sont des cellules progénitrices chez le poisson zèbre adulte. Nous avons caractérisé une lignée de poisson zèbre transgénique aroB/GFP. Nous mettons en évidence que des androgènes peuvent réguler l’aroB, via les récepteurs aux œstrogènes (ERs). Enfin, nous montrons que les ARNm des ERs et de l’aroB apparaissent très tôt pendant le développement et que la signalisation œstrogénique se met en place entre 24h et 48h. / Whilst adult neurogenesis is a limited process in mammals, it is, in contrast, intense in teleost fish and occurs in the whole brain. Fish exhibit specific features concerning the aromatase, the enzyme that synthesises estradiol (E2). Indeed, brain aromatase (aroB) is up-regulated by E2 in radial glial cells (RGC). These RGC are known progenitor cells in mammals, during embryonic neurogenesis. In contrast, their role is unknown in fish. The aim of this work was to study the potential link between E2 and the strong neurogenic activity of fish. We show that RGC are progenitor cells in the adult brain of zebrafish (Danio rerio). Moreover, we characterized and validated a transgenic zebrafish line aroB/GFP. We also found that aromatizable and non aromatizable androgens can induce aroB through estrogen receptors. We also show that the onset of the estrogen regulation of aroB appears between 24 and 48h.