La finance solidaire constitue un champ fécond d’analyse de la régulation de la finance par l’éthique. Toutefois, dans un environnement financiarisé, la finance solidaire court le risque de perdre son identité solidaire par un processus d’isomorphisme institutionnel. Une telle dérive est perceptible dans le cas de la microfinance dans les pays du Sud. On y repère trois modalités de microfinance selon un ordre croissant d’immersion dans la finance classique via un formatage de l’offre et de l’identité solidaire : la microfinance pré-bancaire (cas d’isomorphisme coercitif), la microfinance bancaire (cas d’isomorphisme normatif) et la microfinance comme actif financier (cas d’isomorphisme mimétique). Les différentes modalités de la microfinance sont modélisées à travers une formalisation mathématique. Cependant, cette difficulté d’articulation de la finance et de l’éthique relève moins de l’influence de l’environnement financiarisé que d’un déficit d’appropriation collective de la finance. Une telle appropriation collective, caractérisée par une initiative à partir des acteurs sociaux, une forte résilience face à l’incertitude, un fort ancrage territorial et un rôle facilitateur de l’État, se voit davantage dans la finance solidaire dans les pays du Nord. / Solidarity-based finance is a fertile field to analyze the regulation of finance by ethics. However, in a “financiarized” environment, solidarity-based finance runs the risk of losing its solidarity identity by an institutional isomorphism process. Such drift is seen in the case of microfinance in the countries of the South. We identify three forms of microfinance according to the degree of immersion in classical finance environment: pre-banking microfinance (coercive isomorphism case), banking microfinance (normative isomorphism case) and microfinance as a financial asset (mimetic isomorphism case). These different forms of microfinance are modelled through a mathematical formalization. However, this difficulty to join finance and ethics is less driven by an influence of the “financiarized” environment than a deficit of finance collective appropriation. Such a collective appropriation, characterized by actions from the social actors, a strong resilience when faced uncertainty, a strong territorial anchorage and the role of the State, is a particular line of solidarity-based finance in the countries of the North.

Si l'intégration des exigences environnementales est inscrite dans les textes et, pour partie, dans la réalité, la relation entre les droits de l'environnement et de la concurrence demeure problématique, car les valeurs que le premier vise à protéger sont à bien des égards des valeurs "exogènes au marché". Consacré formellement, mais mal connu et souffrant d'une qualification juridique difficile à cerner, le principe d'intégration ne permet pas une intégration substantielle des droits et des politiques de l'environnement et de la concurrence. L'objet de la thèse est donc d'abord, par un travail de réflexion sur les catégories et concepts des deux disciplines, de mettre en lumière les limites de la situation actuelle. Il est ensuite de s'interroger sur les évolutions en cours, et sur les conditions susceptibles de rendre effective une régulation des marchés prenant en compte les enjeux environnementaux. L'élévation de l'intérêt environnemental et l'avènement d'un ordre public écologique sont une des voies possibles d'une telle intégration, donnant aux juges un rôle fondamental à jouer dans la conciliation des intérêts en présence. / If the integration of environmental requirements is written in legal documents and in part in reality, the relation between environmental law and competition law remains problematic. Indeed, the values that environmental law seeks to protect are mainly outside of the scope of the markets. The principle of integration, if formally recognized, is not well known and suffers a lack of legal characterization. A substantial integration of law and policies of environmental law in competition law seems thus impossible. The purpose of this study is to analyze and highlight the limitations of the current situation, by studying and comparing the different concepts and categories present in those two fields. It is then possible to apprehend the evolutions that are taking place, as well as the conditions that could make effective a regulation of the markets that would take in consideration the issues of environmental law. A solution would be to elevate the interest of environmental law and see the emregence of an ecological public order. Such integration would give a central role to the judges in order to conceal the interests at stake. Another less traditional way would be the monetization of the environment.

Le législateur français a intégré le critère d’efficience dans la détermination du prix du médicament remboursable en 2012. L’efficience des médicaments doit être documentée pour les produits susceptibles d’apporter un bénéfice thérapeutique important et d’avoir un impact significatif sur les dépenses d’assurance maladie. Elle vise à mesurer le coût du gain marginal en santé produit par une intervention, par rapport au coût et à l’efficacité d’une autre intervention substituable. La thèse se situe dans une perspective d’analyse empirique des relations de délégation à l’œuvre dans la régulation du médicament, en vue de son accès au remboursement et de la fixation de son prix en France. Elle se fonde sur une analyse de trois applications de l’évaluation de l’efficience reflétant un approfondissement progressif de l’évaluation économique de l’intervention de santé dans trois contextes institutionnels distincts. Leur comparaison permet d’identifier les enjeux soulevés par la mise en œuvre de la régulation, les facteurs de son efficacité et les risques associés au regard du cadre théorique de la théorie des incitations en se posant successivement les questions suivantes : 1) L’information produite par le calcul économique expose-t-elle le décideur à un risque de manipulation de l’outil ? 2) L’apport du calcul économique est-il amélioré dans un processus d’évaluation contraint? 3) Des approches complémentaires peuvent-elles enrichir l’évaluation économique et en améliorer l’usage en révélant d’autres déterminants de la décision en santé? Les travaux de la thèse mettent en évidence l’apport du critère d’efficience pour améliorer l’information du décideur. Le risque, réel, de capture de régulation peut être limité par un processus d’évaluation plus transparent et par une explicitation des enjeux de la décision et des objectifs de la régulation. / In 2012, cost-effectiveness has been formally introduced in the French legislation as a criterion to determine the price of prescription drugs. Cost-effectiveness is requested to claim for reimbursement of drugs expected to provide a therapeutic benefit and to have a significant impact on Social Insurance budget. Cost-effectiveness estimates the incremental cost and effectiveness produced by an intervention in comparison to other interventions that could have been used. The thesis is an empirical analysis of delegation relationships in the regulation of reimbursed drugs in France. The thesis analyses three different applications of cost-effectiveness evaluation to highlight the issues surrounding the use of economic calculation and the risks that are associated with it through three questions: 1) does the cost-effectiveness evaluation expose the regulator to regulation capture? 2) Is the contribution of the cost-effectiveness evaluation enhanced in a regulatory framed process? 3) Could complementary evaluations enrich cost-effectiveness evaluation and favour its usage via the clarification of the issues surrounding the decision? The thesis documents the benefit provided by the introduction of the cost-effectiveness criteria. The actual risk of regulation capture could be limited through a more transparent process of evaluation and through a clarification of the objectives of the regulation.

L'antigène de prolifération cellulaire Ki-67 est exprimé de manière constitutive dans les cellules de mammifères. Ki-67 est régulièrement utilisé en tant que marqueur de prolifération cellulaire pour classer les tumeurs. Cependant, malgré son utilisation fréquente en histopathologie, ses fonctions sont encore mal caractérisées. Mes travaux de thèse ont eu pour objectif d'améliorer la compréhension des fonctions biologiques de Ki-67 ainsi que d’étudier l’importance de son expression dans l’initiation et la progression des cancers. Nous avons montré que Ki-67 était dispensable à la prolifération cellulaire. Quant aux souris mutantes Ki-67, elles ne présentaient aucune anomalie de développement, étaient fertiles et vieillissaient normalement. Néanmoins, l’expression de Ki-67 s’est révélée être requise pour l’organisation de l'hétérochromatine dans les cellules prolifératives. En étudiant le contrôle de l'expression de Ki-67, nous avons pu mettre en évidence que les différents niveaux d’expression de Ki-67, souvent observés dans les lignées cellulaires transformées ou non, les tissus et les échantillons de tumeurs des patients, seraient expliqués par une régulation via la machinerie du cycle cellulaire.En utilisant nos souris mutantes Ki-67, nous avons également montré que l’absence de Ki-67 permettait de protéger les souris contre la carcinogenèse intestinale dans les deux différents modèles expérimentaux utilisés. De plus, l'analyse de la conséquence de l'ablation de Ki-67 dans la lignée tumorale murine, 4T1, a révélé que Ki-67 est requis pour le maintien des propriétés souches de ces cellules cancéreuses. En outre, la déplétion de Ki-67 a fortement affecté la croissance des tumeurs et la formation de métastases pulmonaires chez les souris. De façon similaire, l'absence de Ki-67 a fortement altéré le développement des xénogreffes de la lignée MDA-MB-231 dans des souris immuno-déficientes. De plus, le séquençage de l'ARN dans les cellules 4T1 a révélé l’existence d’altérations importantes au niveau transcriptomique, suite à la déplétion de Ki-67.L’ensemble de ces résultats suggère une implication spécifique de Ki-67 dans l'initiation et la progression tumorale et que Ki-67 serait une cible thérapeutique potentielle et intéressante dans le traitement du cancer. / The cell proliferation antigen Ki-67 is constitutively expressed in cycling mammalian cells and is widely used as a cell proliferation marker to grade tumours. Despite its use in cancer histo-pathology its functions are poorly understood. The aim of this project is to improve understanding of Ki-67 functions and its requirements in cancer initiation and progression. We found that Ki-67 is dispensable for cell proliferation and Ki-67 mutant mice did not exhibit any developmental abnormalities, and were fertile and aged well. Although Ki-67 was uncoupled from cell proliferation, Ki-67 was found to promote heterochromatin organization in proliferating cells. Studying Ki-67 expression control, we have found that cell cycle regulation accounts for Ki-67 variability levels in normal human cells, proliferating tissues in mice, human cancer cell lines and caner patients.Using our Ki-67 mutant mice, we found that Ki-67 depletion can protect mice from intestinal carcinogenesis in two different experimental models used. Moreover, analysis of the consequence of Ki-67 ablation in the mouse breast cancer cell line, 4T1 has revealed its requirements for the maintenance of the stem-like proprieties of these cancer cells. More importantly, Ki-67 depletion strongly affects 4T1 tumour growth and formation of lung metastases in vivo. Similarly, Ki-67 absence strongly impaired the development of the TNBC-derived MDA-MB-231 xenografts in vivo. Moreover, comparison of Ki-67 dependent alterations in gene expression in 4T1 cells by RNA sequencing revealed widespread transcriptome changes following Ki-67 depletion. Together, these results suggest a specific involvement of Ki-67 in cancer initiation and progression and may constitute a potential therapeutic target in cancer therapy.

Depuis plusieurs décennies, la congestion urbaine est de plus en plus répandue et dégrade la qualité de vie des habitants des villes. Plusieurs méthodes sont utilisées pour diminuer la congestion urbaine, notamment la régulation du trafic et la valorisation des transports en commun. Depuis les années 1990 l'utilisation d‘outils issus de l'intelligence artificielle, et en particulier des méthodes distribuées et les systèmes multi-agents, a permis de concevoir de nouvelles méthodes de régulation du trafic. Parallèlement, l'amélioration des capacités de communication des véhicules et des conducteurs et l'arrivée de voitures autonomes permettent d'envisager de nouvelles approches en matière de régulation. Le travail de recherche proposé dans le cadre de cette thèse est structuré en deux volets. Nous proposons d'abord une méthode de régulation du trafic à une intersection s'appuyant sur la négociation automatique. Notre méthode se fonde sur un système d'argumentation décrivant l'état du trafic et les préférences de chacun, appuyé par des méthodes de raisonnement pour les véhicules et les infrastructures. Dans le deuxième volet de cette thèse, nous proposons une méthode de coordination des bus avec le reste du trafic. Celle-ci permet à un bus de se coordonner de manière anticipative avec les prochaines intersections qu'il prévoit de traverser, afin de mettre en place une politique commune de régulation qui permet au bus d'atteindre son prochain arrêt en subissant le minimum de congestions potentielles / Since several decades, urban congestion is more and more widespread and deteriorate the quality of life of citizens who live in cities. Several methods are used to reduce urban congestion, notably traffic regulation and promotion of public transportation. Since the 1990's, the usage of tools from artificial intelligence, particularly distributed systems and multi-agent systems, allowed to design new methods for traffic regulation. Indeed, these methods ease to take into account the complexity of traffic-related problems with distribution. Moreover, the improvement of the communication abilities of the vehicles and the coming of autonomous vehicles allow to consider new approaches for regulation.The research work presented in this work is twofold. First we propose a method for traffic regulation at an intersection based on automatic negotiation. Our method is based on an argumentation system describing the state of the traffic and the preferences of each vehicle, relying on reasonning methods for vehicles and infrastructures. In the second part of this thesis, we propose a coordination method for buses for the rest of the traffic. This method allows a bus to coordinate in an anticipatory way with the next intersections on its trajectory, in order to define a common regulation policy allowing the bus to reach its next stop without suffering from potential congestions

La thèse a pour objectifs d’étudier les liens entre les mécanismes de régulation émotionnelle (RE) et les psychotraumatismes de type I et II. Elle s’intéresse également aux indicateurs physiologiques caractérisant ces processus de RE et leurs éventuelles modifications dans les cas de Stress Post-Traumatique (SPT) ou d’exposition à des événements aversifs (trauma complexe). Pour cela nous avons mené trois études. La première étude s’intéresse à mettre en évidence des prédicteurs du développement d’un SPT complet ou subsyndromique, suite à un accident de la voie publique. Les résultats font apparaître que plus d’un quart des participants présente un subsyndrome traumatique ; pour 7,7% de patients avec un SPT complet. Parmi de nombreuses variables, le meilleur prédicteur est la perception d’une menace vitale. Des liens forts sont également observés entre d’une part, la détresse péritraumatique et les symptômes de reviviscence et d’hyperactivité neurovégétative, et d’autre part entre la dissociation traumatique et l’évitement. La seconde étude s’intéresse à évaluer la variabilité du rythme cardiaque (VRC) comme biomarqueur des difficultés de régulation émotionnelle (DRE) en population non-clinique. Les résultats montrent que le groupe qui a peu de DRE présente une diminution de la VRC durant une phase d’induction émotionnelle puis une augmentation jusqu’à un niveau statistiquement équivalent à sa ligne de base en phase de récupération post-induction. Cette réponse sympathoexcitatrice adaptative est modifiée dans le groupe avec beaucoup de DRE : la VRC n’augmente pas en récupération. Ces données suggèrent que la VRC est un biomarqueur pertinent des DRE. Enfin, la dernière étude cherche à évaluer l’impact d’un trauma complexe (TC) sur plusieurs processus émotionnels. Les DRE et la dissociation somatoforme discriminent le mieux les groupes d’adolescentes présentant un TC des adolescentes contrôles. De plus, les mesures physiologiques montrent que le niveau de VRC au repos est plus faible dans le groupe TC et que le pattern typique de réaction sympathoexcitatrice est absent, à la différence du groupe contrôle. Les analyses de régressions précisent que le manque de conscience émotionnelle prédit le niveau de VRC au repos alors que c’est le niveau de dépression qui prédit le mieux la diminution phasique de VRC. Ajoutée à un taux d’erreur plus important pour évaluer subjectivement les stimuli émotionnels dans le groupe TC, les événements aversifs répétés semblent perturber à la fois des processus liés à l’évaluation des signaux émotionnels et leur intensité, mais aussi les processus psychologiques et physiologiques liés à la régulation des émotions. Ces résultats qui confirment le rôle important des DRE dans les psychotraumatismes seront discutés par rapport à la littérature actuelle pour proposer des pistes thérapeutiques spécifiques. / This thesis aims to explore the links between emotion regulation (ER) mecanisms and type 1 and 2 psychotrauma. We also investigate physiological marker of those ER processes and the potential disturbances caused by Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) and adverse life events (complex trauma). Three studies were carried out. The first study assesses some predictors of the development of a complete or subsyndromic PTSD following a motor vehicule accident. Results reveal that more than one quarter of the sample exhibits subsyndromic PTSD and 7.7% was diagnosed with complete PTSD. Among several variables, the strongest predictor is the perceived life threat. Also, strong correlations are observed between 1) peritraumatic distress and persistent re-experiencing or hyperarousal and 2) dissociation score and avoidance strategy. The second study evaluates Heart Rate Variability (HRV) as a potential biomarker of emotion regulation difficulties (ERD) in a non-clinical population. Results for the low ERD group show that HRV decreases from baseline to elicitation and then increases from elicitation to recovery (no difference between recovery and baseline levels). This adapatative sympato-excitatory pattern is altered in the high ERD group in which HRV do not increase from elicitation to recovery. Those data suggests that HRV could be an unbiased biomarker of ERD. The last study examines the effects of complex trauma (CT) on several emotional processes. ERD and somatoform dissociation best discrimate between CT and control teenagers. Moreover, physiological measures show that HRV level at rest is lower in CT than control and typical sympato-excitatory response is not observed in CT contrary to control group. Regressions analyses further reveal that the lack of emotional awareness predicts HRV level at baseline whereas the level of depression best predicts phasic HRV decrease. Added to greater errors in the subjective assessment of emotional stimuli in the CT group, adverse life events seem to disrupt processes involved in the labelling of emotions and intensity as well as psychological and physiological processes linked to ER. These results which confirm the importance of ERD in psychotrauma are discussed in regard to contemporary literature in order to suggest some specific therapeutic approaches.

La différenciation cellulaire implique une régulation transcriptionnelle coordonnée et finement contrôlée qui passe par le recrutement de facteurs de transcription (FT) cellules-spécifiques sur des régions génomiques régulatrices appelées enhancers. Parmi ces FT, des protéines nommées « facteurs pionniers » (FP) lient la chromatine condensée et favorisent la transition des enhancers d’un état inactif vers un état « préparé » (étape de « priming »), facilitant ainsi la fixation d’autres FT et permettant l’activation de ces régions. L’engagement vers un lignage cellulaire particulier est donc associé à l’engagement des FP au niveau d’enhancers dont la structure chromatinienne subit des changements architecturaux associés à la mise en place de marques spécifiques. Celles-ci incluent, la monométhylation de la lysine 4 de l’histone H3 (H3K4me1), l’acétylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27ac) ou encore des modifications des résidus cytosine (5-méthylcytosine, 5mC ; 5-hydroxyméthylcytosine, 5hmC). La 5hmC est un intermédiaire de la voie de déméthylation active : elle résulte de l’oxydation de la 5mC par les enzymes « Ten Elven Translocation » (TET) et peut être à son tour oxydée en 5-formylcytosine (5fC) et 5-carboxylcytosine (5caC) qui sont ensuite remplacées par des cytosines via l’intervention du système « Base Excision Repair ». Cependant, du fait de sa stabilité et de sa capacité à lier des protéines particulières, la 5hmC pourrait également jouer un rôle spécifique. De précédents travaux ont d’ores et déjà mis en évidence un lien entre le recrutement des FP et les modifications des cytosines. Néanmoins, l’implication des processus de méthylation/déméthylation dans la régulation spatio-temporelle des étapes de « priming » et d’activation des enhancers n’a pas encore été caractérisée. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude à été de définir le rôle des modifications de cytosines (5mC et 5hmC) lors de l’activation des enhancers liés par des FP. Pour ceci, nous avons analysé d’une part, l’implication des processus de méthylation et déméthylation des cytosines sur le « priming » et l’activation des enhancers, en utilisant des inhibiteurs des ADN méthyltransférases ou des enzymes TET. D’autre part, nous avons entrepris d’identifier les dynamiques de « priming » et d’activation des enhancers à l’échelle du génome au cours de la différenciation neurale, en lien avec la présence de la 5hmC. Les résultats obtenus nous ont notamment permis de proposer un schéma d’activation des enhancers dans lequel les dynamiques de méthylation/déméthylation de l'ADN jouent un rôle essentiel dans la structuration de la chromatine. / Cell differentiation relies on a coordinated and finely regulated transcriptional regulation involving the recruitment of cell-type transcription factors (TFs) on genomic regions called enhancers. Some of these TFs, named pioneer factors (PFs), are able to bind to condensed chromatin and favour enhancer transition from an inactive to a primed state, thus facilitating the binding of other TFs and enhancer activation. Therefore, lineage commitment is associated to the engagement of PFs at enhancers where the chromatin structure undergoes architectural modifications related to the set up of specific marks. These include, the monomethylation of the lysine 4 of the histone H3 (H3K4me1), the acetylation of the lysine 27 of the histone H3 (H3K27ac) or cytosine modifications (5-methylcytosine, 5mC; 5-hydroxymethylcytosine, 5hmC). The 5hmC base is an intermediate in the process of active demethylation coming from the oxidation of the 5mC by the Ten Elven Translocation (TET) enzymes and can itself be further oxidized in 5-formylcytosine (5fC) and 5-carboxylcytosine (5caC), two bases which are then replaced by cytosines through the Base Excision Repair mechanism. Nevertheless, due to its stability and its ability to bind some specific proteins, 5hmC might also play specific roles. Previous works already highlighted a link between the recruitment of PFs and cytosine modifications. However, the involvement of the methylation/demethylation processes in the spatio-temporal regulation of the priming and activation of enhancers has not yet been characterized. In this context, the aim of this study was to define the role of cytosine modifications (5mC and 5hmC) during the activation of enhancers bound by PFs. For this, we analyzed the implication of cytosine methylation and demethylation processes on enhancer priming and activation by using DNA methyltransferases or TET inhibitors. In addition, we identified the dynamics of enhancer priming and activation genome-wide during neural differentiation, in relation to the presence of 5hmC. The results allow us to propose a scheme of enhancer activation in which DNA methylation/demethylation dynamics play an essential role in the chromatin structure of these regulatory elements.

L’achèvement du marché intérieur de l’électricité réside dans la construction effective d’un ordre concurrentiel. Le droit de la concurrence constitue, en principe, l’unique norme d’encadrement du marché. Or, les nombreux dysfonctionnements concurrentiels dévoilent un bilan contrasté de la libéralisation. Ces résultats sont imputés à l’existence et à l’introduction de règlementations nationales, à l’instar de la tarification, qui affectent la transition concurrentielle du marché. Vingt ans après la décision d’ouvrir le marché à la concurrence, il n’existe pas un marché de l’électricité mais des marchés de l’électricité. Des normes de régulation sont donc introduites, en tant que technique d’accompagnement du phénomène d’ouverture à la concurrence et instrument correctif aux différentes failles de marché. S’ensuit un droit de la régulation de l’électricité aux côtés d’un droit de la concurrence. Mais cette régulation résulte également d’impératifs exogènes et endogènes au marché. L’électricité n’est pas une marchandise comme les autres. L’essentialité du bien électrique et ses externalités environnementales induisent un encadrement spécifique du marché. La protection du consommateur, la protection de l’environnement et la sécurité d’approvisionnement sont donc régies par des normes de régulation, voire des règlementations, aux incidences sur la transition concurrentielle. Source de complexité et d’incohérences juridiques, la plurifonctionnalité de l’électricité affecte le projet d’un ordre strictement concurrentiel du marché / The completion of the internal electricity market depends on the effective construction of a competitive order. Competition law acts therefore as the sole market framework standard. However, the numerous competitive inefficiencies reveal a mixed record of liberalisation. These results are attributed to the existence and introduction of national regulations, such as pricing, which affect the competitive transition of the market. The electricity market is thus marked by a dispute between member states and the European Union. Twenty years after the decision was made to open the market to competition, there is not an electricity market but several electricity markets. Regulatory standards are therefore introduced to complement the opening to competition and fix the various market failures. Introduced ab initio as a transitional and supplementary law, the multiplication of regulatory standards and the enhancement of their scope of application give them a market framework role. This creates a regulation law alongside competition law on the electricity market. But this regulation also results from exogenous and endogenous imperatives to the market. Electricity is not a commodity like others. The essentiality of the electric good and its environmental externalities shape a specific market framework. Consumer protection, environmental protection and security of supply are therefore governed by regulatory standards, or even regulations, which have an impact on the competitive transition. The electricity market is thus confronted with many legal inconsistencies. The multifunctionality of electricity affects the project of a strictly competitive market order

Les éléments intégratifs conjugatifs (ICE) sont des îlots génomiques qui codent leur excision du chromosome, leur transfert par conjugaison et leur intégration. Ils présentent une organisation modulaire, chaque module incluant tous les gènes nécessaires pour conférer une fonction biologique. Ce travail a porté sur l'étude de la régulation ainsi que les modalités de transfert et de maintien d'ICESt1 et ICESt3, deux ICE de Streptococcus thermophilus présentant une région core étroitement apparentée et une région variable non apparentée. Les résultats obtenus ont montré que, bien qu'ICESt3 s'excise et se transfère à beaucoup plus haute fréquence qu'ICESt1, l'excision des deux éléments est activée par des stimuli identiques et est dépendante de la souche hôte. Chacun de ces ICE code des homologues de deux types de régulateurs différents, cI et ImmR, ce qui implique un mécanisme de régulation complexe et original qui pourrait être conservée chez de nombreux ICE apparentés identifiés lors de ce travail. Selon la définition initiale, les ICE se maintiendraient uniquement sous forme intégrée et ne se répliqueraient pas de façon intracellulaire. Cependant, les dommages à l'ADN induisent non seulement l'excision et le transfert d'ICESt3, mais aussi sa présence en copies multiples extrachromosomiques. Les résultats obtenus impliquent une réplication sous forme extrachromosomique, réplication codée par la région core et qui serait impliquée dans le maintien de l'élément. Une telle réplication pourrait être impliquée dans le maintien de nombreux ICE en plus de leur intégration. / Integrative and Conjugative Elements (ICEs) are genomic islands, which excise from the chromosome, self-transfer by conjugation and integrate. They harbor a modular organization: genes and sequences involved in the same biological process are grouped in the same region. This work concerns the modality of transfer and maintenance of ICESt1 and ICESt3, two ICEs of Streptococcus thermophilus that share closely related core region. ICESt1 excises much less frequently than ICESt3. Nevertheless, excision of the two elements is activated by the same stimuli (DNA damage, stationary phase and/or cell density) and depends of the host strain. Bioinformatical and transcriptional analyses highlight several differences in their organization. However, each of these two ICEs would encode two different regulators, cI and ImmR, suggesting that a complex and original pathway govern to ICESt1' and ICESt3' regulation. This regulation would be shared with numerous ICEs that we identified in the genome of various commensal or pathogenic streptococci. According to the original definition, ICE's maintenance would be exclusively due to their integration in the host chromosome, and ICEs would not be able of extracellular replication. However, in addition to the induction of ICESt3' excision and transfer, DNA damage cause replication of its extrachromosomal form. This unexpected property is encoded by the core region and would be implicated in the maintenance of the element. Comparision with data recently published on other ICEs suggest that intracellular replication could be involved in the maintenance of numerous ICEs, besides their integration.

La protéine Damaged DNA-Binding 2 (DDB2) est connue pour son rôle dans la réparation de l'ADN lésé par les UV. Cependant, le laboratoire a montré que cette protéine est surexprimée naturellement dans les cellules tumorales mammaires non métastatiques et active leur prolifération, en favorisant leur entrée en phase de transition G1/S du cycle cellulaire. Il a été montré que cette nouvelle activité biologique de DDB2 dépend de sa capacité à intervenir dans la transcription de gènes cibles, comme celui codant l'enzyme anti-oxydante, la superoxyde dismutase à manganèse (SOD Mn). Sur la base que DDB2 est peu ou pas exprimée dans les cellules tumorales mammaires métastatiques, ce travail a consisté à étudier le rôle de cette protéine dans les capacités invasives de ces cellules. Dans un 1er temps, nous avons montré que les cellules tumorales mammaires hautement métastatiques (MDA-MB231 et SKBR3), lorsqu'elles surexpriment DDB2 après introduction de son gène, ont des capacités migratrices et invasives in vitro, ainsi que des propriétés in vivo à développer des métastases pulmonaires, fortement réduites, en association avec une diminution importante de l'expression de la métalloprotéase matricielle 9 (MMP-9). De même, lors d'une analyse rétrospective sur 92 échantillons cliniques provenant de patientes, une corrélation inverse entre l'expression de DDB2 et le haut grade (SBR>ou =3) des tumeurs mammaires est observée. Dans un 2ème temps, nous avons identifié le mécanisme moléculaire par lequel DDB2 agit négativement sur les capacités invasives des cellules tumorales mammaires. Nous avons montré que DDB2 intervient positivement sur l'expression du gène codant I kappa B alpha (IkBa), en se fixant sur une séquence d'ADN localisée dans la région proximale du promoteur, qui entraîne en conséquence une forte diminution de l'activité du facteur de transcription NF-kB. Ce dernier est connu pour son rôle dans les capacités invasives et migratrices des cellules tumorales mammaires métastatiques, en régulant de nombreux gènes cibles comme celui codant la MMP-9. Nous avons montré, que l?inhibition de l'expression d'IkBa, par ARN interférence restaure en partie les propriétés invasives des cellules tumorales mammaires métastatiques surexprimant DDB2, en association avec une réexpression de MMP-9. Dans un 3ème temps, nous avons également montré dans les cellules tumorales mammaires métastatiques, que l?expression constitutivement élevée de la SOD Mn, en l'absence de DDB2, dépend de l'activité conjointe des facteurs de transcription NF-kB et Sp1, révélant ainsi un autre mécanisme moléculaire impliqué dans les propriétés invasives de ces cellules. L'ensemble de ce travail contribue ainsi à mieux comprendre comment les cellules tumorales mammaires progressent vers un statut invasif et renforce également l'idée que DDB2 présente un intérêt clinique potentiel, comme marqueur prédictif de la progression métastatique des tumeurs mammaires. Enfin, la relation entre la DDB2, NF-kB et la SOD Mn représente une voie intéressante pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses / The Damaged DNA-Binding 2 protein (DDB2) is known to play a role in repair of UV-induced DNA damages. However, the laboratory has shown that this protein is overexpressed in nonmetastatic breast tumor cells and stimulates their proliferation by favouring their entry in G1/S transition phase of cell cycle. This novel biological activity of DDB2 depends on its ability to modulate transcription of target genes, such as that encoding the manganese superoxide dismutase (MnSOD) antioxidant enzyme. The fact that DDB2 is not expressed in metastatic breast tumor cells led us to focuse this work on the role of DDB2 in the invasive abilities of these cells. In a 1st time, we have shown that highly metastatic breast tumor cells (MDA-MB231 et SKBR3), when they overexpress DDB2 after introduction of its gene, have a strong decrease in their in vitro migratory and invasive abilities, and in their properties to develop in vivo lung metastasis, associated with a highly reduced expression of matrix metalloprotease 9 (MMP-9). In addition, DDB2 expression was analyzed in a cohort of 92 breast samples from patients. An inverse correlation is observed between DDB2 level and the high-grade (SBR>=3) breast tumors. In a 2nd time, we identified the molecular mechanism by which DDB2 controls negatively the invasive abilities of breast tumor cells. We have shown that DDB2 plays a positive role in the expression of gene encoding I kappa B alpha gene (IkB?), though its binding to a specific DNA sequence localized in the proximal promoter, and which promotes a strong decrease in the NF-kB activity. This transcription factor is well known to play a role in migratory and invasive abilities of metastatic breast tumor cells by regulating many target genes, such as that encoding MMP-9. We have shown that inhibition by RNA interference of I?B? expression restores in part the invasive properties of DDB2-overexpressing metastatic breast tumor cells, associated with an induction of MMP-9 gene expression. In a 3rd time, we have also shown in metastatic breast tumor cells, that the high basal MnSOD expression, when DDB2 is lacking, depends on the related activity of the NF-kB and Sp1 transcription factors, considering that this other molecular mechanism is involved in invasive properties of these cells. Taken together, this work contributes to a better understanding how breast tumor cells progress toward an invasive phenotype and underlines also the idea that DDB2 has a clinical relevance as a good potential marker for predicting breast tumor progression toward metastasis. Finally, the relationship between DDB2, NF-kB and MnSOD may be considered as an interesting pathway for development of new anticancer therapies