Dans ce travail, un modèle d'appréciation quantitative des risques microbiens a été développé pour proposer des mesures de maitrise sanitaire et les relier à des métriques du risque. A partir d'observations réalisées dans un hôpital, nous avons pu caractériser le procédé de fabrication et de distribution de deux plats de boeuf en sauce, de manière à prédire l'évolution du danger Clostridium perfringens tout au long de ce procédé en utilisant les outils de la microbiologie prévisionnelle. Dans le modèle d'exposition, nous avons construit un modèle décrivant la germination puis la croissance de Clostri- dium perfringens pendant deux étapes du procédé, et un modèle décrivant la destruction thermique finale des cellules végétatives de Clostridium perfrin- gens. Ensuite, pour estimer un risque de diarrhée lié à la consommation de ces plats, nous avons construit un modèle dose réponse. De manière à pouvoir prédire la gamme des situations possibles, nous avons cherché à décrire, dans chacun des modèles, la variabilité de la réponse biologique modélisée en utilisant des données issues de méta analyse, obtenues dans des conditions variées. L'utilisation de l'inférence bayésienne sur des données issues de méta analyse nous a permis de décrire séparément variabilité et incertitude, suivant les recommandations des instances internationales. Des simulations de Monte Carlo à deux dimensions sur l'ensemble du procédé nous ont ensuite permis d'estimer le risque moyen de maladie lié à la consommation des plats et d'estimer l'incertitude sur ce risque moyen. Ces simulations nous ont aussi permis d'identifier deux étapes importantes pour la maitrise du risque et de proposer, pour chacune de ces étapes, des mesures de maitrise sanitaire, dont nous avons ensuite mesuré l'efficacité. / In this study, a quantitative risk assessment model was developed in order to propose control measures making it possible to reach some `risk based' targets. A survey, carried out in an hospital, made it possible to describe a food chain, from raw material until consumption, of two beef-in-sauce products, such as to predict the evolution of Clostridium perfringens along the whole process using predictive microbiology tools. In the exposure assessment model, we described Clostridium perfringens germination, outgrowth and growth in a first model, applied on two process steps, and final thermal inactivation of Clostridium perfringens vegetative cells in a second model. Then, in order to estimate the risk of diarrhea after the consumption of the two products, we established a dose response model. In order to predict in our model the full range of possible outcomes, we aimed at describing, in each proposed model, the variability on the modelled biological response using meta analysis data, obtained on various experimental conditions. Performing Bayesian inference on these published data, we separated variability and uncertainty, according to recommendations of international organizations. Second order Monte Carlo simulations on the whole process made it possible to estimate the mean risk of diarrhea after to the consumption of the products and to estimate the uncertainty on this median risk. Based on these simulations, two key steps for food safety were then identified in the process, leading us to propose, for each step, control measures and to measure their efficacy.

Les urgences sanitaires de portée internationale font partie de ces risques que les Etats, pris isolément, ne peuvent gérer seul pour assurer la permanence du bien-être de leur population. Cette thèse explore alors la possibilité de pallier l'insuffisante intégration de la communauté internationale en matière de gestion de ce qui sera considéré comme des risques biologiques, par l'établissement d'un système de gouvernance internationale et globale fondée sur l'échange d'informations. Pour le fonctionnement de ce système, l'information doit être produite mais elle doit également avoir la possibilité juridique d'être échangée. Dans ce contexte, l'échange d'informations se doit d'être organisé de manière à tenir compte des caractères juridiques des informations utiles à la gestion de ces risques. L'étude des conditions de cet échange met alors en évidence le rôle essentiel du droit dans l'organisation des conditions de l'efficience de ces échanges, et dès lors dans le fonctionnement de ce système de gouvernance. Elle en montre aussi les limites. / Public health emergencies of international concern are part of those risks that can not be efficiently managed by States on their own to ensure the longstanding well-being of their population. This thesis explores the possibility to supersede the international community's lack of integration for the management of what will be considered as biological risks, by the designing of an international and global governance system based on the exchange of information. For the functionning of this system, information will need to be produced and have the capacity to be exchanged. In this context, information exchanges ought to be organised, in order to take into account the legal specifities of the information involved. The study will thus aim at emphasizing on the essential role of law in the organisation of those exchanges but also on its limitations.

Ce travail a eu pour objectif de proposer des méthodes statistiques pour évaluer et comparer les capacités prédictives de divers outils pronostiques. Le Brier score et principalement les courbes ROC dépendant du temps ont été étudiés. Tous deux dépendent d'un temps t, représentant un horizon de prédiction. Motivé par les applications à la prédiction de la démence et des données de cohortes de personnes âgées, ce travail s'est spécifiquement intéressé à des procédures d'inférence en présence de données censurées et de risques concurrents. Le risque concurrent de décès sans démence est en effet important lorsque l'on s'intéresse à prédire une démence chez des sujets âgés. Pour obtenir des estimateurs consistants, nous avons utilisé une méthode appelée “Inverse Probability of Censoring Weighting” (IPCW). Dans un premier travail, nous montrons qu'elle permet d'étendre simplement les estimateurs pour données non censurées et de prendre en compte une censure éventuellement dépendante de l'outil pronostique étudié. Dans un second travail, nous proposons des adaptations pour les situations de risques concurrents. Quelques résultats asymptotiques sont donnés et permettent de dériver des régions de confiance et des tests de comparaison d'outils pronostiques. Enfin, un troisième travail s'intéresse à la comparaison d'outils pronostiques dynamiques, basés sur des marqueurs longitudinaux. Les mesures de capacités pronostiques dépendent ici à la fois du temps s auquel on fait la prédiction et de l'horizon de prédiction t. Des courbes de capacités pronostiques selon s sont proposées pour leur évaluation et quelques procédures d'inférence sont développées, permettant de construire des régions de confiance et des tests de comparaison de ces courbes. L'application des méthodes proposées a permis de montrer que des outils prédictifs de la démence basés sur des tests cognitifs ou des mesures répétées de ces tests ont de bonnes capacités pronostiques. / The objective of this work is to develop statistical methods that can be used to evaluate and compare the prognostic ability of different prognostic tools. To measure prognostic ability, mainly the time-dependent ROC curve is studied and also the Brier score for a prediction horizon t. Motivated by applications where the aim is to predict the risk of dementia in cohort data of elderly people, this work focuses on inference procedures in the presence of right censoring and competing risks. In elderly populations death is a highly prevalent competing risk. To define consistent estimators of the prediction ability measures, we use the inverse probability of censoring weighting (IPCW) approach. In our first work, we show that the IPCW approach provides consistent estimators of prediction ability based on right censored data, even when the censoring distribution is marker-dependent. In our second work, we adapt the estimators to settings with competing risks. Asymptotic results are provided and we derive confidence regions and tests for comparing different prognostic tools. Finally, in a third work we focus on comparing dynamic prognostic tools which use information from repeated marker measurements to predict future events. The prognostic ability measures now depend on both the time s at which predictions are made and on the prediction horizon t. Curves of the prognostic ability as a function of s are developed for the evaluation of dynamic risk predictions. Inference procedures are adapted and so are confidence regions and tests to compare the curves. The applications of the proposed methods to cohort data show that the prognostic tools that use cognitive tests, or repeated measurements of cognitive tests, have high prognostic abilities.

Les mécanismes épigénétiques sont apparus comme fondamentaux au cours de la tumorigenèse, où l’inhibition des gènes suppresseurs de tumeurs et d'autres gènes associés aux cancers peut être causée non seulement par des facteurs génétiques, mais aussi épigénétiques. La réversibilité intrinsèque et l'ubiquité des modifications épigénétiques ainsi que leurs apparitions précoces dans de nombreux cancers en font une cible attractive pour la découverte de biomarqueurs et l’élaboration de stratégies pour la prévention du cancer. Afin d'identifier les événements épigénétiques impliqués dans la cancérogenèse et d’acquérir une meilleure compréhension des mécanismes, nous avons utilisé des méthodes quantitatives permettant de déterminer les profils de méthylation de l'ADN au sein d’un panel de gènes associés au cancer. Ces travaux ont principalement été effectués sur des cas de cancer du poumon et des contrôles. Nos analyses ont révélé une fréquence élevée et anormale d’hyperméthylation de l’ADN au niveau de gènes spécifiques dans les tumeurs pulmonaires par rapport aux tissus environnants non-tumoraux. Ces résultats sont en accord avec l'hypothèse établie qu’une méthylation aberrante de l'ADN se produit d’une manière tumeur-spécifiques et au niveau de certains gènes. Nous avons montré une association entre les changements de méthylation de l’ADN des gènes et certains facteurs environnementaux connus pour être des facteurs de risque (tels que le tabagisme et la consommation d’alcool). Nos résultats suggèrent également que les caractéristiques clinico-pathologiques tels que l'âge et le sexe peuvent influencer les niveaux de méthylation de l’ADN. Nous avons étudiés les conséquences moléculaires de l’inactivation des gènes ayant une hyperméthylation anormale dans les tumeurs et nous avons montré que leur dérégulation par voie épigénétique compromettait des voies de signalisation importantes (telles que les voies de signalisation déclenchant la mort cellulaire) / Epigenetic changes have emerged as key mechanisms in fpment. The main events associated with cancer development and progression such as silencing of tumor suppressor genes and activation of proto-oncogenes can be caused not only by genetic but also by epigenetic deregulation. The intrinsic reversibility and ubiquity of epigenetic changes as well as their early appearances in virtually all types of human cancer make them attractive subjects for biomarker discovery and strategies for cancer prevention. In order to identify critical epigenetic events involved in common human cancers and to gain a better mechanistic understanding of them we have applied quantitative profiling of DNA methylation states in a panel of cancer-associated genes in large case-control studies of lung cancer. Our analyses revealed a high frequency of aberrant hypermethylation of specific genes in lung tumors as compared to surrounding non-tumor tissues, consistent with the notion that aberrant DNA methylation occurs in a tumor-specific and gene-specific manner. Importantly, we have identified specific DNA methylation changes that are associated with the established and suspected risk factors (such as tobacco smoking and alcohol intake). Our results also indicated that clinicopathological features such as age and gender may also influence DNA methylation levels. Furthermore, we have carried out functional studies and identified possible underlying mechanisms and functional impact of deregulated methylation-mediated silencing of the genes under study on cellular processes (such as cell death response)

Les infections nosocomiales demeurent un véritable défi de santé publique en dépit des progrès techniques considérables enregistrés. Inhérentes à la prise en charge de soins, se sont les services de réanimation qui comptabilisent les plus fort taux de prévalence. En effet, quelle que soit leur orientation (chirurgicale, médicale ou mixte), ces services, ont pour mission la prise en charge des patients dont le processus vital est menacé par la survenue brutale d’une ou de plusieurs défaillances organiques nécessitant un arsenal diagnostic et/ou thérapeutique souvent invasif.Parmi les conséquences induites par ces infections ; i) l’allongement de la durée de séjour, ii) le surcoût, iii) une augmentation de la mortalité, et iv) la résistance bactérienne.Pouvoir anticiper en amont et en aval cette problématique aux motifs complexes et aux conséquences parfois fatales serait un atout majeur au profit des patients et un outil stratégique pour les équipes soignantes.Organisée autour de trois étapes charnières, la présente étude s’est d’abord attelée à la phasede l’identification des facteurs de risque de l’évènement nosocomial et de mortalité au service de réanimation ou s’est passé l’étude –prise en compte du case-mix du service de réanimation CHU la TIMONE-. Réalisée grâce à deux méthodes statistiques différentes à savoir la régression logistique et la méthode des risques compétitifs. L’étape suivante a consisté dans un premier temps à comparer les capacités prédictives des scores APACHE II, LOD, SOFA et SAPS II chez ces patients -hospitalisés en réanimation-ayant développé un épisode nosocomial. Dans un second temps de déterminer si la variation des scores LOD, SOFA, APACHEII et SAPS II est un facteur pronostique du risque nosocomial. Les résultats obtenus révèlent que la meilleure performance prédictive est objectivée au profit du SOFA et que seule la variation de ce même score entre le premier jour d’hospitalisation et celui du diagnostic de l’infection nosocomiale mesurée grâce à l’AUC est prédictive du risque nosocomial.À l’issue de ces étapes et au moyen des résultats obtenus une construction d’un score prédictif est réalisée grâce à la méthode de régression logistique. L’objectif de ce score est d’éclairer voire d’influencer le prescripteur lors de ses prises de décisions ou d’éventuelle démarche d’ajustement de ses conduites thérapeutiques. / Limiting nosocomial infections is still a health challenge although the technical development has improved. They are inherent in medical care and the health care services have the highest prevalence. Indeed, whatever the service (surgical, medical or both), the patients life-giving process is under attack because of the emergence of one or several organ faillures;This generates a diagnostic and therapeutic arsenal which is often invasive.Among the consequences resulting from these infections we will take into account :i) a longer stay in hospitalii) an extra costiii) a higher mortality rateiv) bacterial resistance .If we could anticipate upstream and downstream this issue with complex origins and sometimes fatal consequences, it would be a major asset for patients and a strategic tool for medical teams.The present study is organized in three parts, and first focusses onto the identification of the nosocomial event and death risk factors in intensive care where the study took place. We took into account the the case-mix of the intensive care unit in the TIMONE University Hospital. The study was made with two different statistic methods that is logistic regression and the competitive risks method.The next step first consisted in comparing the predictive capacities of the APACHE II, LOD, SOFA and SAPS II scores in nosocomial patients hospitalized in intensive care . Then it tried to determine if the variation of the LOD, SOFA, APACHEII and SAPS II scores was a prognostic risk factor.Results showed that the best predictive performance was objectively measured by the SOFA and that only the variation of this score between the first day in hospital and the day of the diagnosis of a nosocomial infection, calculated thanks to the AUC, could be predictive of a nosocomal risk. After these steps, and with the results calculated , the construction of a predictive score could be established thanks to the logistic regression method. The objective of this score is to help, or even influence the prescribing doctors when they take decisions or when they try to adjust their therapeutic practices.

Cette thèse est composée de trois chapitres distincts. Le premier chapitre montre que les dirigeants réagissent de façon excessive face aux risques qui frappent l'attention. Après un ouragan, le choc produit par la catastrophe sur le risque de liquidité perçu conduit les entreprises situées dans le voisinage de la zone sinistrée à augmenter temporairement leur détention de liquidités alors que le risque réel n'a pas changé. Le deuxième chapitre montre que les dirigeants influencent de façon stratégique l'attention des investisseurs aux annonces de résultats en les prévenant plus ou moins tardivement de la date de l'événement. Cette stratégie leur permet de lisser dans le temps l'impact de mauvais résultats sur leur cours de bourse. Le troisième chapitre étudie l'effet des league tables dans les activités de fusions-acquisitions. Les league tables classent les banques d'investissement. Le rang d'une banque dans la league table prédit sa capacité à engendrer des affaires nouvelles dans le futur, ce qui incite les banques à manipuler leur classement. / This dissertation is made of three distinct chapters. The first chapter shows that managers overreact to salient risks. They respond to the occurrence of a hurricane event when their firms are located in the neighborhood of the disaster area. The sudden shock to the perceived liquidity risk leads them to temporarily increase the amount of corporate cash holdings, even though the real liquidity risk remains unchanged. The second chapter examines earnings announcements by US firms, and how far in advance notice of the event is given (the "advance notice period"). Such advance notice period affects how much investors pay attention to earning news. This variation in investors' attention affects short-run and long-run stock prices, thereby creating incentives for firms to strategically reduce the advance notice period when they plan to disclose bad news. The third chapter studies M&A league tables, which provide rankings of investment banks. The rank of a bank in the league table predicts its future deal flow. This creates strong incentives for banks to manage their ranks in the league table.

Ce travail de recherche propose une exploration des ouvrages de référence du courant de pensée dit« de Palo Alto » ainsi qu’une immersion dans l’univers de la pratique de l’intervention systémiquebrève, qui n’est autre que l’application hors champ thérapeutique de la thérapie brève systémiqueconçue et développée par ce groupe de chercheurs transdisciplinaire à partir des années 1960 auxEtats-Unis. L’ISB connaît aujourd’hui un rayonnement international, et les plus grandesorganisations publiques ou privées font appel à des spécialistes de ce modèle pour résoudre leursproblèmes de communication. Pourtant, celui-ci reste encore peu reconnu par les professionnels dessciences de l’information et de la communication (SIC).Articulée en deux parties complémentaires (la première étant consacrée aux fondements théoriquesdu modèle, et la seconde à ses modalités d’application au sein des organisations), cette étude a pourobjectif de nourrir les réflexions actuelles sur la place à accorder au sein des SIC à ce modèle derésolution des problèmes de communication au sein des organisations ainsi qu’au rôle que celui-cipourrait jouer dans la prévention des risques psychosociaux et dans la responsabilité sociétale desorganisations. / This research proposes an exploration of the works of reference of the Palo Alto' school thought andan immersion in the world of the practice of brief systemic intervention, which is the application -outside the therapeutic field - of the brief systemic therapy designed and developed by a group ofinterdisciplinary researchers from the 1960s in the United States. Brief systemic intervention isexperiencing an international reputation, and the largest public and private organizations employspecialists of this model to solve their communication problems. However, it is still not widelyapproved by professionals in sciences of information and communication (SIC). Articulated in twocomplementary parts (the first one is devoted to the theoretical foundations of the model, and thesecond one to its implementing rules within organizations), this study aims to stimulate the currentreflections about the place given in the SIC to this communication problems solving model withinorganizations and the role that it could play in the prevention of psychosocial risks and thecorporate social responsability.

Avec le développement des mesures de pluie à hautes résolutions spatiales et temporelles , l’utilisation de modèles hydrométéorologiques distribués est désormais envisagée pour anticiper les phénomènes de crue soudaine sur les petits bassins versants non jaugés. Toutefois les approches développées jusqu’ici se sont généralement concentrées sur l’évaluation des phénomènes hydrologiques, laissant de côté la question de leurs impacts, qui dépendent fortement de la configuration du terrain et des enjeux qui y sont présents. Ce travail de thèse a permis de développer et tester une méthode d’évaluation directe de ces impacts à partir des sorties d’un modèle pluie-débit sur un territoire limité. La démarche mise en oeuvre repose sur un travail préalable d’analyse du territoire permettant d’une part d’évaluer les emprises submergées dans une large gamme de débits par une approche hydraulique simplifiée, puis de construire des relations univoques débit-enjeux pour chaque bief de cours d’eau. Ces relations permettent de produire des cartes d‘enjeux potentiellement touchés ,pouvant être actualisées régulièrement en cours d’événement. Deux études des cas ont permis de réaliser une première évaluation des performances de cette approche, du point de vue de la qualité d’estimation des emprises inondées, et du point de vue des impacts estimés à l’échelle d’un événement grâce à la comparaison avec des données d’assurance. Finalement, ces travaux ont permis de confirmer le potentiel de la méthode, dont les performances semblent en adéquation avec l’objectif visé : obtenir rapidement une première hiérarchisation des impacts occasionnés par les crues soudaines à l’échelle d’un grand territoire. / With the development of rainfall measurements at highspatial and temporal resolutions, the use of distributed hydrometeorological models is now considered to forecast flash floods on small and ungauged catchment areas. Current flashflood monitoring systems generally enable a real-time assessment of the potential flash-flood magnitudes. However they do not assess the potential impacts of flash-flood, which highly depends on the catchment areas configuration and on the importance of potentially affected assets. The purpose of this PhD research work was to develop and test a method which can be used to directly estimate the impacts of flash-floods, based on the outputs of a distributed rainfall-run off model. The approach is based on a prior analysis of the study area in order to assess the potential impact of different discharge levels on the flooded areas and to identify from geography database the associated buildings at risk. The aim is to build impact models on specific river reaches, using discharge versus impact graphs. The use of these impact models combined with a rainfall-run off model, has enabled us to compute maps of potential impacts, based on real time assessment of flood events updated every 15 minutes. This method was evaluated on two case studies looking at the accuracy and relevance of estimated impacts for each event – and comparing the outcomes to insurance losses data. This research work has helped to confirm the efficiency of this new combined method, which may become a useful tool to forecast large-scale effects of local impacts of flash-floods.

En vue d’éviter ou de diminuer l’importance des dégâts causés par les accidents majeurs, il convient de modéliser les fonctions et les relations entre les composants d’un système industriel. Pour cela, dans cette thèse, on utilise la démarche de modélisation par la méthode STAMP (Systems-Theoretic Accident Model and Processes) pour représenter la structure hiéarchique du système, ainsi que les mécanismes de contrôle nécessaire pour préserver la sécurité d’un processus industriel. Afin de traiter les problématiques liées aux contrôles de la sécurité industrielle, on propose l’utilisation de l’outil de simulation Anylogic. Cet outil, permet modéliser et de simuler le comportement du système en fonction du temps en mode normal et en mode dégradé.L’objectif de ces travaux est donc de proposer une démarche basée à la fois sur la modélisation et la simulation pour analyser les risques et prévenir les accidents d’un site de stockage et distribution de GPL (Gaz Pétrole liquéfié). / System thinking concepts and simulation tools are used to model the risk prevention plan and operational modes designed to enforce safety constraints at a French liquefied petroleum gas (LPG) storage and distribution facility. In France, such facilities are classified and the subject of special legislation and safety regulations. Their supervision is the responsibility of a control and regulatory body. A technological risk and prevention plan is provided, where all the dangerous phenomena likely to occur in addition to the safety control measures are listed in the safety report. Safety is therefore addressed through rules, and control mechanisms ensure that the system complies with safety constraints. Taking this facility as a case study, we use the STAMP theoretical framework together with AnyLogic simulation software to model technical elements and human and organizational behavior. We simulate how the system evolves over time and the strategies that are deployed in a loss of control scenario. The aim is to assess whether the prescribed safety program covers all of the system's phases; namely operations and audits. The results enrich other research that focuses on the contribution of system dynamics to risk analysis and accident prevention.

Dans le cadre d’une relation client / fournisseur, les entreprises proposant des produits ou systèmes doivent élaborer et proposer des offres personnalisées, attractives et réalisables. Pour cela, elles doivent tout d’abord concevoir et évaluer un ensemble d’offres techniques (couples systèmes / processus de réalisation). Ensuite, sélectionner, sur la base d’un ensemble de critères de décision pertinents, l’offre technique à considérer dans la proposition à transmettre au client. Dans des situations où les solutions techniques disponibles au sein de l’entreprise fournisseur couvrent une bonne partie des besoins exprimés par le client mais pas la totalité, situations dites de « conception non-routinière », l’analyse des pratiques industrielles et des travaux scientifiques a permis de définir trois problématiques de recherche majeures : (i) la conception des offres en situations de conception non-routinière, (ii) l’évaluation de la confiance dans les offres quant à leur bonne réalisation au regard des attentes et objectifs fixés, et (iii) la sélection, parmi un ensemble d’offres potentielles, de l’offre la plus intéressante en tenant compte de l’imprécision, de l’incertitude et de la confiance associées aux offres. Les travaux réalisés dans cette thèse apportent des solutions scientifiques et pragmatiques à ces trois problématiques. Concernant la conception des offres, des solutions sont proposées pour étendre les principes de configuration à des situations de « conception non-routinière ». Deux indicateurs ainsi qu’une méthode permettant de les quantifier sont proposés pour l’évaluation de la confiance de chaque offre technique. Enfin, une approche d’aide à la décision multicritère est développée pour aider à la sélection de l’offre technique la plus intéressante en tenant compte de l’imprécision, de l’incertitude et de la confiance. / In the context of a customer / supplier relationship, companies offering products or systems must develop and propose personalized, attractive and achievable offers. In order to do so, they have to design and evaluate a set of technical offers corresponding to pairs of systems and delivery processes. Then, on the basis of a set of relevant decision criteria, they must select the technical offer to be considered and sent to the customer. In situations where the technical solutions available within the supplier company cover a good part of the customer’s requirements but not all, so-called "non-routine design" situations, the analysis of industrial practices and scientific works has led us to identify three major research problems: (i) the design of technical offers in non-routine design situations, (ii) the evaluation of the confidence in these offers as to their good achievement with regard to customer’s expectations and supplier’s objectives, and (iii) the selection of the most interesting offer from a set of potential technical offers while taking into account imprecision, uncertainty and confidence. This thesis provides scientific and pragmatic solutions to these problems. Regarding the design of the offers, solutions are proposed to extend the principles of configuration to "non-routine design" situations. Two indicators and a method for quantifying them are proposed for the assessment of the confidence of each technical offer. Finally, a multi-criteria decision support approach is developed to assist the supplier in the selection of the most interesting technical offer, taking into account imprecision, uncertainty and confidence.