La voie de signalisation Ras/MAPK régule de nombreuses fonctions biologiques et occupe un rôle central dans la transmission de signaux extracellulaires à des protéines cibles intracellulaires. Les dysfonctionnements de cette voie sont responsables de plusieurs maladies et syndromes génétiques, tels que le cancer ou le diabète. Cette voie de signalisation, qui régule l’activité des protéines kinases ERK1/2 comptant un grand nombre de substrats cellulaires, occupe une place primordiale dans de nombreux processus biologiques. Parmi ces substrats, on retrouve les protéines kinases de la famille RSK qui comptent quatre isoformes (RSK1-4). Bien que plusieurs substrats cellulaires aient été identifiés pour les isoformes RSK1 et RSK2, les fonctions biologiques des kinases RSK ainsi que les mécanismes moléculaires les régulant sont encore aujourd’hui peu décrits. Ainsi, afin d’améliorer nos connaissances sur la famille des RSK, nous avons utilisé plusieurs approches. Tout d’abord, nous avons déterminé les partenaires cellulaires à proximité des kinases RSK avec la mise en place d’une méthode protéomique spécifique. Cette première étape nous a permis d’identifier la protéine p120ctn comme un nouveau substrat des kinases RSK, mais aussi de démontrer le rôle de ces dernières dans la régulation des jonctions intercellulaires. D’autre part, en se focalisant sur un domaine particulier des kinases RSK encore non étudié, notre deuxième étude apporte elle aussi de nouvelles connaissances sur les différentes interactions des protéines RSK. Ces travaux ont entre autres permis de montrer que la liaison de l’isoforme RSK2 avec la protéine Scribble inhibe son activation par la voie de signalisation Ras/MAPK. En établissant donc des études à grande échelle pour déterminer les interactions propres à chaque isoforme des kinases RSK, nous avons identifié plusieurs nouveaux partenaires cellulaires de ces protéines ainsi que leurs fonctions associées. Cette étape est cruciale à la compréhension et la caractérisation du rôle des protéines RSK, notamment dans le développement des cellules cancéreuses. / The Ras/MAPK signaling pathway regulates many biological functions and plays a key role in transducing extracellular signals to intracellular target proteins. Inappropriate regulation of this pathway leads to a variety of diseases and genetic syndromes, including cancer or diabetes. This signaling pathway regulates the activity of ERK1/2 protein kinases, which have many cellular substrates, and therefore regulates significant biological processes. Among these substrates, there is the RSK (p90 ribosomal S6 kinase) family of protein kinases, which is composed of four isoforms (RSK1-4). Although several cellular substrates have been identified for the RSK1 and RSK2 isoforms, the biological functions of RSK kinases and the molecular mechanisms regulating them are still poorly understood. Thus, to improve our knowledge of the RSK family, we used several approaches. First, we determined the cellular partners of the RSK kinases using a proximity-based labeling technique. This first step allowed us to identify the p120ctn protein as a new substrate of RSK kinases, but also to demonstrate the role of these proteins in the regulation of intercellular junction’s integrity. Additionally, by focusing on a particular domain of RSK kinases still unstudied, our second study also provided new insights into the different interactions of RSK proteins. Finally, we demonstrated that the binding of the RSK2 isoform with the Scribble protein inhibits its activation by the Ras/MAPK signaling pathway. Consequently, by establishing large-scale studies to determine the specific interactions of each RSK isoform, we have identified several new cellular partners of these proteins and their associated functions. This step is crucial to understand and characterize the role of the RSK proteins, particularly with respect to their described functions in cancer.

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The ERK signalling cascade comprised of protein kinases Raf, MEK and ERK is an evolutionarily conserved member of MAPK family that is activated in response to wide range of extracellular stimuli. The ERK pathway controls fundamental cellular functions including cell proliferation, differentiation, apoptosis or cell motility. To control such a diverse cellular responses by a single pathway cells have evolved regulatory mechanisms that channel the extracellular signals towards the specific biological response. Crucial to this control are non- enzymatic proteins termed scaffolds that associate with and enhance functional interaction of the components of MAPK pathways and can regulate amplitude, timing, specificity and location of signals. Scaffold protein RACK1 associates with several components of cell migration machinery including integrins, FAK, Src and the ERK pathway core protein kinases. RACK1 regulates distinct steps of cell migration such as establishment of cell polarity and focal adhesion turnover, however, the molecular mechanism by which RACK1 regulates these processes remains largely unknown. The main aim of this study was to investigate the functional role of RACK1 in cell motility, in particular to identify new effector proteins utilized by the ERK pathway and RACK1 in the regulation of...

La voie de signalisation Ras/mitogen-activated protein kinase (Ras/MAPK) occupe un rôle central dans la régulation de différents processus biologiques tels que la croissance, la survie mais aussi la prolifération cellulaire. En réponse à des signaux extracellulaires, cette voie de signalisation mène à l’activation des protéines ERK1/2, impliquées dans l’activation de nombreux substrats cellulaires dont les protéines kinases RSK (p90 ribosomal S6 kinase). Ces protéines kinases sont, entre autres, impliquées dans l’invasion et la migration cellulaire mais les mécanismes responsables de ces phénomènes biologiques restent inconnus à ce jour. Dans mon mémoire, je développe tout d’abord les travaux précédemment réalisés dans notre laboratoire, et identifie la protéine p120-Catenin (p120ctn), un composant majeur des jonctions adhérentes (AJ), comme un nouveau substrat de la voie Ras/MAPK. En utilisant notamment un anticorps phospho-spécificique, nous avons pu démontrer que p120ctn est phosphorylée sur la sérine 320, un nouveau site de phosphorylation, d’une manière dépendante des kinases RSK. D’autre part, nous avons trouvé que la signalisation Ras/MAPK réduit l’interaction entre les protéines p120ctn et N-cadhérine. Ainsi, nos observations suggèrent que l’activation de la voie Ras/MAPK est impliquée dans la diminution de l’adhérence entre cellules par la déstabilisation des AJ. Compte tenu du rôle primordial de la voie de signalisation Ras/MAPK dans le cancer, ce mécanisme nouvellement décrit pourrait contribuer à l’avancement des connaissances sur le développement des cancers dépendents de cette voie de signalisation. / The Ras/MAPK (mitogen-activated protein kinase) signalling pathway is vital in regulating cell growth, survival and proliferation in response to extracellular signals. Positioned downstream in the pathway, the p90 ribosomal S6 kinase (RSK) family regulates cell invasion by weakening cell-cell adhesion, but the mechanisms involved remain elusive. In this thesis, I expand upon previous work performed in our lab and identify p120ctn, a major component of adherens junctions (AJ), as a new substrate of the Ras/MAPK pathway. Using a phospho-specific antibody, we demonstrate that p120ctn is phosphorylated on a new phosphorylation site on S320 upon activation of MAPK signalling in a RSK-dependent manner. Furthermore, we show that Ras/MAPK signaling reduces p120ctn binding to N-cadherin, suggesting a new mechanism by which MAPK activity decreases cell-cell adhesion by destabilizing AJs. Finally, we designed and optimized two individual assays to be used in future experiments examining the effects of Ras/MAPK signalling on AJ function. Taken together, our data identifies RSK as a regulator of p120ctn phosphorylation, and also implicates Ras/MAPK signalling in regulating cell-cell adhesion by destabilizing AJ through p120ctn. Given the role of Ras/MAPK signalling in cancer, this new mechanism may play a role in the development and progression of Ras-driven cancers.

Cette thèse est consacrée à l’étude des représentations modulaires des algèbres d’Ariki-Koike, et des liens avec la théorie des cristaux et des bases canoniques de Kashiwara via le théorème de catégorification d’Ariki. Dans un premier temps, on étudie, grâce à des outils combinatoires, les matrices de décomposition de ces algèbres en généralisant les travaux de Geck et Jacon. On classifie entièrement les cas d’existence et de non-existence d’ensembles basiques, en construisant explicitement ces ensembles lorsqu’ils existent. On explicite ensuite les isomorphismes de cristaux pour les représentations de Fock de l’algèbre affine quantique Uq(sle). On construit alors un isomorphisme particulier, dit canonique, qui permet entre autres une caractérisation non-récursive de n’importe quelle composante connexe du cristal. On souligne également les liens avec la combinatoire des mots sous-jacente à la structure cristalline des espaces de Fock, en décrivant notamment un analogue de la correspondance de Robinson-Schensted-Knuth pour le type A affine. / This thesis is devoted to the study of modular representations of Ariki-Koike algebras, and of the connections with Kashiwara’s crystal and canonical bases theory via Ariki’s categorification theorem. First, we study, using combinatorial tools, the decomposition matrices associated to these algebras, generalising the works of Geck and Jacon. We fully classify the cases of existence and non-existence of canonical basic sets, and we explicitely construct these sets when they exist. Next, we make explicit the crystal isomorphisms for Fock spaces representations of the quantum affine algebra Uq(sle). We then construct of a particular isomorphism, so-called canonical, which gives, inter alia, a non-recursive description of any connected component of the crystal. We also stress the links with the combinatorics of words underlying the crystal structure of Fock spaces, by describing notably an analogue of the Robinson-Schensted-Knuth correspondence for affine type A.

Made available in DSpace on 2010-04-20T21:00:52Z (GMT). No. of bitstreams: 4 Danilo Guedini Serafini.pdf.jpg: 18107 bytes, checksum: 231e5e7ff6639cb9bf07e0da602960e8 (MD5) Danilo Guedini Serafini.pdf.txt: 74258 bytes, checksum: 3c27d068713a82b88abc4fad5ea7853e (MD5) Danilo Guedini Serafini.pdf: 244599 bytes, checksum: 7501654f37b05a5ae9f560a669e40252 (MD5) license.txt: 4886 bytes, checksum: 8887497480d44841931640a6c72a3fc0 (MD5) Previous issue date: 2009-02-16T00:00:00Z / Este trabalho examina o impacto da utilização de derivativos de moedas no valor de mercado da firma, a partir de uma amostra de 48 empresas não-financeiras listadas na Bolsa de Valores de São Paulo no período de 1999 a 2007. Utilizando o índice Q de Tobin como aproximação do valor da firma, o modelo é regredido em três metodologias: pooled OLS, modelo de efeito fixo e modelo de efeito aleatório. Além disso, é testada a causalidade reversa e a causalidade direta entre o uso de derivativos cambiais e o valor de mercado da firma. Os resultados empíricos encontrados sugerem que não há clara evidência que o uso de derivativos de moedas está associado ao valor de mercado da firma. / The purpose of this paper is to examine the impact of the use of currency derivatives in the market capitalization of the companies, from a sample of 48 non financial companies listed on the São Paulo Stock Exchange from 1999 to 2007 time period. Using Tobin’s Q ratio as a proxy for the companies’ values, the model is estimated following three different methodologies: pooled OLS, fixed effect model and random walk model. Furthermore, the direct and reverse causality of the use of currency derivatives and the firm market capitalization is tested. Empirical results found suggest that there is no clear evidence that the use of currency derivatives is associated with firm market value.

Le mélanome métastatique est l’un des cancers les plus adaptatifs notamment en raison de sa grande hétérogénéité, de son changement de phénotype cellulaire et de sa reprogrammation métabolique adaptative. Ces différentes caractéristiques lui confèrent la capacité de fuir l’immunosurveillance du système immunitaire, de s’adapter au microenvironnement tumoral et de développer une résistance thérapeutique. Les thérapies ciblées les plus courantes pour le traitement du mélanome réduisent la progression tumorale en ciblant spécifiquement des voies de signalisation qui régulent la croissance des cellules cancéreuses et le cycle cellulaire. Ce mémoire vise l’étude de la réponse immunitaire des cellules de mélanome à des thérapies ciblées émergentes comme celles menant à l’inhibition des kinases RSK et PLK, et a exploré les bases mécanistiques de cette réponse. Nous montrons qu’il existe une grande hétérogénéité de réponse à ces traitements, et que l’inhibition non sélective de RSK mène à l’induction d’une réponse antiproliférative caractérisée par l’induction et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Grâce à des approches pharmacologiques et moléculaires, nous montrons que PLK1 est au coeur de cette réponse et contrôle un programme de différenciation cellulaire apparenté à la transition de phénotypes. Pour finir, la déplétion des mitochondries ou de certaines protéines mitochondriales associée à une signature de résistance thérapeutique augmente la mort cellulaire et diminue l’expression de molécules pro-inflammatoire en réponse à l’inhibition de PLK1. Cette recherche met en lumière de nouveaux mécanismes de résistance à des thérapies ciblées émergentes et permettra la conception de stratégies thérapeutiques qui ciblent certains phénotypes mitochondriaux / Metastatic melanoma is one of the most adaptive cancers, due to its great heterogeneity, its changing cellular phenotype, and its adaptive metabolic reprogramming. These features enable it to evade immune surveillance, adapt to the tumor microenvironment, and develop therapeutic resistance. The most common targeted therapies for the treatment of melanoma reduce tumor progression by specifically targeting signaling pathways that regulate cancer cell growth and the cell cycle. This thesis aims to study the immune response of melanoma cells to emerging targeted therapies such as those leading to inhibition of RSK and PLK kinases, and to explore the mechanistic basis of this response. We show that there is considerable heterogeneity in response to these therapies, and that non-selective inhibition of RSK leads to the induction of an antiproliferative response characterized by the induction and secretion of pro-inflammatory cytokines. Using pharmacological and molecular approaches, we show that PLK1 is at the heart of this response and controls a cell differentiation program akin to phenotype transition. Finally, depletion of mitochondria or certain mitochondrial proteins forming a therapeutic resistance signature increases cell death and decreases the expression of pro-inflammatory molecules in response to PLK1 inhibition. This research sheds light on new mechanisms of resistance to emerging targeted therapies and will enable the design of therapeutic strategies that target certain mitochondrial phenotypes.

Cette thèse est consacrée à l'étude des représentations modulaires des algèbres d'Ariki-Koike, et des liens avec la théorie des cristaux et des bases canoniques de Kashiwara via le théorème de catégorification d'Ariki. Dans un premier temps, on étudie, grâce à des outils combinatoires, les matrices de décomposition de ces algèbres en généralisant les travaux de Geck et Jacon. On classifie entièrement les cas d'existence et de non-existence d'ensembles basiques, en construisant explicitement ces ensembles lorsqu'ils existent. On explicite ensuite les isomorphismes de cristaux pour les représentations de Fock de l'algèbre affine quantique de type A affine. On construit alors un isomorphisme particulier, dit canonique, qui permet entre autres une caractérisation non-récursive de n'importe quelle composante connexe du cristal. On souligne également les liens avec la combinatoire des mots sous-jacente à la structure cristalline des espaces de Fock, en décrivant notamment un analogue de la correspondance de Robinson-Schensted-Knuth pour le type A affine.