Esta tese apresenta a síntese de uma nova classe de tiossemicarbazonas/tiossemicarbazidas (H2L1) potencialmente S,N,S-doadoras, obtida através de reações entre cloreto de N-[N\',N\'-dialquilamino(tiocarbonil)]benzimidoílas e 4,4-dialquiltiossemicarbazidas, as quais apresentaram um efeito citotóxico bastante promissor contra células de câncer de mama humano da linhagem MCF-7. Estas tiossemicarbazonas foram utilizadas na preparação de novos complexos de metais de transição, incluindo os elementos Au, Pd, Pt, Re e Tc, os quais foram caracterizados com base em espectroscopias no IV, absorção no UV-vis, massa, 1H- e 31P-RMN, análise elementar, difração de raios X em monocristal e cálculos teóricos. <br />Os resultados obtidos para os complexos de ouro apresentaram destaque. Eles foram sintetizados através de reações do Na[AuCl4]&bullet;2H2O com os ligantes tiossemicarbazonas H2L1, com a formação de complexos verdes estáveis ao ar [AuCl(L1)]. Pequenas quantidades de complexos de ouro(I) de composição [AuCl(L3)] se formaram como produtos laterais, onde L3 é o ligante 5-dietilamino-3-fenil-1-tiocarbamoil-1,2,4-triazol. Um caminho da reação de redução foi proposto com base nos dados de espectroscopia de massa e análise da estrutura cristalina. Reações de substituição nos complexos [AuCl(L1)] também foram investigadas. Cálculos por DFT dos complexos [AuCl(L1)] e dos produtos das reações de troca mostraram que o quarto ligante na esfera de coordenação influencia fortemente a densidade eletrônica no centro metálico. A deficiência eletrônica do centro metálico parece estar relacionada com a inibição do crescimento celular em células de câncer de mama destes complexos de ouro(III). Os complexos de ouro descritos neste trabalho representam os primeiros exemplos de complexos de ouro(III) com tiossemicarbazonas totalmente caracterizados. <br />Complexos de platina(II) e paládio(II) contendo os ligantes H2L1 também foram preparados de modo a se comparar a atividade biológica com os complexos de ouro(III) análogos. Os ligantes H2L1 reagem, com desprotonação única, com [PdCl2(MeCN)2] ou [PtCl2(COD)] para formar complexos quelatos estáveis ao ar com fórmula geral [MCl(HL1)] (M = Pd ou Pt). A presença de um hidrogênio ionizável na estrutura dos ligantes monodesprotonados dos complexos [MCl(HL1)] permitiu a investigação de reações com adição de base, as quais forneceram complexos oligoméricos. Além disso, mostrou-se que o ligante cloro em [PdCl(HL1)] pode ser substituído por um ligante tiofenolato (tfol-), sem desprotonação adicional do ligante HL1-, formando complexos do tipo [Pd(HL1)(tfol)]. <br />Complexos de oxorrênio(V) de composição geral [ReOCl(L1)], os quais são formados através de reações dos ligantes H2L1 com (NBu4)[ReOCl4], também foram sintetizados e caracterizados. O ligante cloro dos complexos [ReOCl(L1)] também foi trocado por outros ligantes monodentados. Entretanto, variações na relação estequiométrica bem como nas condições reacionais podem resultar em diferentes produtos, podendo ocorrer a coordenação de duas unidades do ligante monodentado substituinte, sendo a segunda na posição trans ao grupo oxo. Além disso, complexos de oxorrênio(V) do tipo \"3+2\" [ReO(Ph2btu)(L1)], onde Ph2btu- = N,N-fenil-N\'-benzoiltiouréia, também foram obtidos. Os efeitos antiproliferativos do sistema [ReO(X)(L)], onde X é um ligante monodentado ou bidentado, sobre células de câncer de mama foram investigados extensivamente em experimentos in vitro, os quais mostraram que a labilidade do ligante cloro apresenta um papel chave na atividade citotóxica. <br />Finalmente, complexos de rênio(V) contendo o fragmento Re(NPh)3+ e os ligantes H2L1 foram sintetizados e totalmente caracterizados, incluindo análises por difração de raios X. Do mesmo modo, complexos com Tc(NPh)3+ (isótopo 99Tc) e os ligantes H2L1 também foram preparados e caracterizados por métodos espectroscópicos. Uma comparação dos complexos de rênio com os de tecnécio mostrou que estes apresentam analogia estrutural. A forte habilidade quelante dos ligantes H2L1 bem como as suas propriedades anticâncer, indicam seus derivados de tecnécio para futuras aplicações como radiofármacos. / This thesis presents the synthesis of a new class of thiosemicarbazones/thiosemicarbazides (H2L1) potentially S,N,S-donors, obtained by reactions of N-[N\',N\'-diethylamino(thiocarbonyl)]benzimidoyl chloride and 4,4-dialkylthiosemicarbazides, which were found to present a remarkable antiproliferative effect against human MCF-7 breast cancer cells. These thiosemicarbazones were used to prepare new transition metal complexes, including the elements Au, Pd, Pt, Re and Tc; which have been characterized based on IR, UV-vis absorption, mass, 1H- and 31P-NMR spectroscopies, elemental analysis, X-ray diffractometry from single crystals and theoretical calculations. <br />The results obtained with the gold complexes were highlighted. They were synthesized by reactions of Na[AuCl4]&bullet;2H2O with the thiosemicarbazone ligands H2L1, under formation of air-stable green [AuCl(L1)] complexes. Small amounts of gold(I) complexes of the composition [AuCl(L3)] were formed as side-products, where L3 is the 5-diethylamino-3-phenyl-1-thiocarbamoyl-1,2,4-triazole ligand. A pathway of the reduction reaction was proposed on the basis of mass spectroscopy and crystal structure analysis. Substitution reactions on the complexes were also investigated. DFT calculations carried out on [AuCl(L1)] and the products of the exchange reactions showed that the fourth ligand in the coordination sphere strongly influences the electron density on the metal center. The metal center\'s electron deficiency seems to be related with the cell growth inhibition against breast cancer cells of these gold(III) complexes. The gold complexes described in this work represent the first examples of fully characterized neutral Au(III) thiosemicarbazone complexes. <br />Platinum(II) and palladium(II) complexes containing the H2L1 ligands have also been prepared in order to compare their biological activity with those of the gold(III) analogs. H2L1 ligands react under single deprotonation with [PdCl2(MeCN)2] or [PtCl2(COD)] to form air-stable chelate complexes with general formula [M(HL1)Cl] (M = Pd or Pt). The presence of an ionizable hydrogen atom in the structure of the monodeprotonated ligands of the [M(HL1)Cl] complexes allowed the investigation of reactions with addition of base, which afforded oligomeric complexes. Furthermore, it has been shown that the chlorido ligand in [PdCl(HL1)] may be replaced by a thiophenolato ligand (tfol-) without additional deprotonation of the HL1- ligand, forming [Pd(HL1)(tfol)] type complexes. <br />Oxorhenium(V) complexes of the general composition [ReOCl(L1)], which are formed by reactions of H2L1 with (NBu4)[ReOCl4], have also been synthesized and characterized. The chorido ligand the [ReOCl(L1)] complexes was also replaced by other monodentade ligands. However, changes in the stoichiometry as well as in the reaction conditions may result in different products, so that two units of the monodentate ligand may coordinate, with the second one trans positioned to the oxo group. In addition, oxorhenium(V) complexes of the type \"3+2\" [ReO(L1)(Ph2btu)], where Ph2btu- = N,N-phenyl-N\'-benzoylthiourea, have also been obtained. The antiproliferative effects of the [ReO(X)(L)] system, where X is a monodentade or a bidentate ligand, on breast cancer cells was extensively investigated in in vitro experiments, which showed that the lability of the chlorido ligand plays a key role in the cytotoxic activity. <br />Finally, Re(V) complexes containing the phenylimido core Re(NPh)3+ and H2L1 ligands have been synthesized and fully characterized, including X-ray diffraction analysis. As well, complexes with Tc(NPh)3+ (99Tc isotope) were also prepared and characterized by spectroscopic methods. A comparison of the rhenium and the technetium complexes showed that they present structural analogy. The strong chelate ability of the H2L1 as well as the anticancer properties, indicate their technetium derivatives for future applications as radiopharmaceutical.

Antes do Ensaio do Lisado de Amebócitos do Limulus (LAL), a única forma de se avaliar a pirogenicidade em drogas parenterais e dispositivos médicos era o ensaio de pirogênio em coelhos da Farmacopéia Americana (USP). Especialmente para radiofármacos, o ensaio LAL é a escolha para a determinação de endotoxina bacteriana (pirogênio). O objetivo deste trabalho foi validar o método de formação de gel para alguns radiofármacos sem uma interferência mensurável. O guia do método LAL do Food and Drug Administration (FDA) define interferência como uma condição que causa uma diferença significativa entre os pontos finais de gelificação das séries de controle positivo da água e controle positivo do produto utilizando-se um endotoxina padrão. Os experimentos foram realizados de acordo com o teste de endotoxinas bacterianas da USP na m-iodobenzilguanidina-131I, nos radioisótopos Gálio-67 e Tálio-201, nos reagentes liofilizados DTPA, Fitato, GHA, SAH e Sn Coloidal. A Máxima Diluição Válida (MDV) foi calculada para cada produto com base na sua dose clínica e diluições seriadas abaixo da MDV foram avaliadas em duplicata para a detecção de interferências. A sensibilidade declarada do reagente de LAL foi de 0,125 UE mL-1 (Unidades de Endotoxina por mililitro). Para a validação, uma série de diluições foi feita utilizando-se padrão de endotoxina (PE) nas concentrações de 0,5 a 0,03 UE mL-1 para a confirmação da sensibilidade do reagente de LAL, em quadruplicata. A mesma série de diluições foi feita com o PE e o produto diluído 100 vezes em três lotes consecutivos de cada radiofármaco. Os produtos m-iodobenzilguanidina-131I, Gálio-67, Tálio-201, DTPA, SAH e Sn Coloidal foram compatíveis com o método no fator de diluição 1:100. Fitato e GHA apresentaram interferência no ensaio de formação de gel. Outras técnicas para determinar endotoxinas como o ensaio cromogênico (desenvolvimento de cor) e o turbidimétrico (desenvolvimento de turbidez) foram avaliadas para obter informações qualitativas e quantitativas sobre as concentrações de endotoxinas nas amostras. / Before the Limulus amebocyte lysate (LAL) test, the only available means of pirogenicity testing for parenteral drugs and medical devices was the United States Pharmacopoeia (USP) rabbit pyrogen test. Especially for radiopharmaceuticals, the LAL assay is the elective way to determine bacterial endotoxin. The aim of this work was to validate the gel clot method for some radiopharmaceuticals without measurable interference. The FDAs LALTest guideline defines interference as a condition that causes a significant difference between the endpoints of a positive water control and positive product control series using a standard endotoxin. Experiments were performed in accordance to the USP bacterial endotoxins test in the 131I- m-iodobenzylguanidine; the radioisotopes Gallium-67 and Thallium-201; the liophylized reagents DTPA, Phytate, GHA, HSA and Colloidal Tin. The Maximum Valid Dilution (MVD) was calculated for each product based upon the clinical dose of the material and a twofold serial dilution below the MVD was performed in duplicate to detect interferences. The labeled sensitivity of the used LAL reagent was 0.125 EU mL-1 (Endotoxin Units per milliliter). For validation, a dilution series was performed, a twofold dilution of control standard endotoxin (CSE) from 0.5 to 0.03 EU mL-1, to confirm the labeled sensitivity of the LAL reagent being tested in sterile and non pyrogenic water, in quadruplicate. The same dilution series was performed with the CSE and the product in the 1:100 dilution factor, in three consecutive batches of each radiopharmaceutical. The products 131I-m-iodobenzylguanidine, Gallium-67, Thallium-201, DTPA, HSA and Colloidal Tin were found compatible with the LAL test at a 1:100 dilution factor. Phytate and GHA showed some interference in the gel clot test. Other techniques to determine endotoxins as the chromogenic (color development) and the turbidimetric test (turbidity development), were also assessed to get valuable quantitative and qualitative information about the endotoxin concentration in samples.

Submitted by Almir Azevedo (barbio1313@gmail.com) on 2015-11-24T11:39:44Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2015-11-24T11:39:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-05 / O desenvolvimento de nano-radiofármacos é uma atividade imprescindível ao progresso da medicina nuclear, e fundamental para o diagnóstico eficaz e precoce de câncer ósseo. Dentre as pesquisas atuais, os nano-radiofármacos podem ser os mais eficazes na detecção de tumores. Entretanto, adversidades no biodirecionamento do tumor, assim como na adesão do nanoradiofármaco no local desejado, mostram-se como os principais problemas na detecção precoce e no tratamento destas células tumorais. As conquistas da nanotecnologia, principalmente na nanomedicina, demostram contribuições essenciais para que se superem obstáculos fisiológicos, tais como a transposição de barreiras moleculares - através da utilização das nanopartículas. Dessa maneira, o biodirecionamento e o aumento da aderência proporcionam a biodisponibilização do fármaco, possibilitando diagnóstico precoce e tratamento com maior eficácia. Essa dissertação objetiva o desenvolvimento e avaliação da produção, caracterização e uso de nano-hidroxiapatita dopada com Hólmio-166, além de avaliar a biodistribuição, in vivo, de nanopartículas marcadas com o radionuclídeo Tecnécio-99m para a detecção de metástase óssea. A nano-hidroxiapatita foi sintetizada, por precipitação pela via úmida, de hidroxiapatita dopada com 10% de Hólmio 165. As nano-hidroxiapatitas dopadas foram irradiadas no reator IEAR 1 no IPEN/CNEN, gerando assim o radionuclídeo Hólmio 166, beta e gama emissor. A caracterização das nanopartículas for realizada pela técnica de microscopia eletrônica de varredura (MEV). A marcação com Tecnécio-99m foi pelo método direto, determinado o seu rendimento pela cromatografia em papel, utilizando a fase estacionária papel de Whatmam nº 1 e para a fase móvel a acetona. No estudo de biodistribuição foram utilizados ratos Wistar sadios, que foram sacrificados 2 horas após a administração do nano-radiofármaco e dessecados para contagem dos órgãos no contador gama. O MEV evidenciou que as nanopartículas apresentam forma esférica, com dispersão de tamanho entre 200 a 250 nm. A marcação das nanopartículas teve um rendimento maior do que 99%. No estudo de biodistribuição com ratos Wistar sadios, foi observado melhora na biodistribuição deste fármaco com diminuição do efeito de primeira passagem, deixando-o mais circulante no sangue, melhora na depuração e diminuição no baço e fígado, menor comprometimento do sistema imune. O estudo em questão sugere que nano-hidroxiapatita dopada com hólmio-166 seja seguro e específico para as células metastáticas ósseas.

Submitted by Marcele Costal de Castro (costalcastro@gmail.com) on 2017-09-15T14:48:08Z No. of bitstreams: 1 CLAUDIO REIS DE SANT´ANNA M.pdf: 7827547 bytes, checksum: 43551ab6a5ffcb135d064a828c4a0e06 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-15T14:48:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CLAUDIO REIS DE SANT´ANNA M.pdf: 7827547 bytes, checksum: 43551ab6a5ffcb135d064a828c4a0e06 (MD5) Previous issue date: 2005-04 / Neste trabalho foi desenvolvido um sistema radiocromatográfico com a finalidade de avaliar a pureza radioquímica, sendo um dos parâmetros determinantes de aprovação da qualidade do rádiofármaco iodeto de sódio (Na123 I Ultra Puro) produzido pelo Instituto de Engenharia Nuclear. O iodeto de sódio é um radiofármaco largamente usado nos exames para diagnosticar disfunção da tireóide. O sistema em questão,é composto por um motor de passo com a finalidade de movimentar uma mesa presa a um fuso. Sobre a mesa é colocado um papel específico para utilização em cromatografia contendo uma determinada concentração radioativa. A mesa, então, é movimentada sob um detector de radiação, e os dados de contagem provenientes do detector são transferidos para um software, que permite que estes dados sejam posteriormente analisados. Este sistema apresenta uma estrutura mecânica relativamente simples, um programa de computador de fácil utilização e componentes eletrônicos que podem ser encontrados sem dificuldades no mercado nacional, acarretando, com isso, um menor custo ao sistema sem perder a confiabilidade dos resultados obtidos.

Esta tese apresenta a síntese de uma nova classe de tiossemicarbazonas/tiossemicarbazidas (H2L1) potencialmente S,N,S-doadoras, obtida através de reações entre cloreto de N-[N\',N\'-dialquilamino(tiocarbonil)]benzimidoílas e 4,4-dialquiltiossemicarbazidas, as quais apresentaram um efeito citotóxico bastante promissor contra células de câncer de mama humano da linhagem MCF-7. Estas tiossemicarbazonas foram utilizadas na preparação de novos complexos de metais de transição, incluindo os elementos Au, Pd, Pt, Re e Tc, os quais foram caracterizados com base em espectroscopias no IV, absorção no UV-vis, massa, 1H- e 31P-RMN, análise elementar, difração de raios X em monocristal e cálculos teóricos. <br />Os resultados obtidos para os complexos de ouro apresentaram destaque. Eles foram sintetizados através de reações do Na[AuCl4]&bullet;2H2O com os ligantes tiossemicarbazonas H2L1, com a formação de complexos verdes estáveis ao ar [AuCl(L1)]. Pequenas quantidades de complexos de ouro(I) de composição [AuCl(L3)] se formaram como produtos laterais, onde L3 é o ligante 5-dietilamino-3-fenil-1-tiocarbamoil-1,2,4-triazol. Um caminho da reação de redução foi proposto com base nos dados de espectroscopia de massa e análise da estrutura cristalina. Reações de substituição nos complexos [AuCl(L1)] também foram investigadas. Cálculos por DFT dos complexos [AuCl(L1)] e dos produtos das reações de troca mostraram que o quarto ligante na esfera de coordenação influencia fortemente a densidade eletrônica no centro metálico. A deficiência eletrônica do centro metálico parece estar relacionada com a inibição do crescimento celular em células de câncer de mama destes complexos de ouro(III). Os complexos de ouro descritos neste trabalho representam os primeiros exemplos de complexos de ouro(III) com tiossemicarbazonas totalmente caracterizados. <br />Complexos de platina(II) e paládio(II) contendo os ligantes H2L1 também foram preparados de modo a se comparar a atividade biológica com os complexos de ouro(III) análogos. Os ligantes H2L1 reagem, com desprotonação única, com [PdCl2(MeCN)2] ou [PtCl2(COD)] para formar complexos quelatos estáveis ao ar com fórmula geral [MCl(HL1)] (M = Pd ou Pt). A presença de um hidrogênio ionizável na estrutura dos ligantes monodesprotonados dos complexos [MCl(HL1)] permitiu a investigação de reações com adição de base, as quais forneceram complexos oligoméricos. Além disso, mostrou-se que o ligante cloro em [PdCl(HL1)] pode ser substituído por um ligante tiofenolato (tfol-), sem desprotonação adicional do ligante HL1-, formando complexos do tipo [Pd(HL1)(tfol)]. <br />Complexos de oxorrênio(V) de composição geral [ReOCl(L1)], os quais são formados através de reações dos ligantes H2L1 com (NBu4)[ReOCl4], também foram sintetizados e caracterizados. O ligante cloro dos complexos [ReOCl(L1)] também foi trocado por outros ligantes monodentados. Entretanto, variações na relação estequiométrica bem como nas condições reacionais podem resultar em diferentes produtos, podendo ocorrer a coordenação de duas unidades do ligante monodentado substituinte, sendo a segunda na posição trans ao grupo oxo. Além disso, complexos de oxorrênio(V) do tipo \"3+2\" [ReO(Ph2btu)(L1)], onde Ph2btu- = N,N-fenil-N\'-benzoiltiouréia, também foram obtidos. Os efeitos antiproliferativos do sistema [ReO(X)(L)], onde X é um ligante monodentado ou bidentado, sobre células de câncer de mama foram investigados extensivamente em experimentos in vitro, os quais mostraram que a labilidade do ligante cloro apresenta um papel chave na atividade citotóxica. <br />Finalmente, complexos de rênio(V) contendo o fragmento Re(NPh)3+ e os ligantes H2L1 foram sintetizados e totalmente caracterizados, incluindo análises por difração de raios X. Do mesmo modo, complexos com Tc(NPh)3+ (isótopo 99Tc) e os ligantes H2L1 também foram preparados e caracterizados por métodos espectroscópicos. Uma comparação dos complexos de rênio com os de tecnécio mostrou que estes apresentam analogia estrutural. A forte habilidade quelante dos ligantes H2L1 bem como as suas propriedades anticâncer, indicam seus derivados de tecnécio para futuras aplicações como radiofármacos. / This thesis presents the synthesis of a new class of thiosemicarbazones/thiosemicarbazides (H2L1) potentially S,N,S-donors, obtained by reactions of N-[N\',N\'-diethylamino(thiocarbonyl)]benzimidoyl chloride and 4,4-dialkylthiosemicarbazides, which were found to present a remarkable antiproliferative effect against human MCF-7 breast cancer cells. These thiosemicarbazones were used to prepare new transition metal complexes, including the elements Au, Pd, Pt, Re and Tc; which have been characterized based on IR, UV-vis absorption, mass, 1H- and 31P-NMR spectroscopies, elemental analysis, X-ray diffractometry from single crystals and theoretical calculations. <br />The results obtained with the gold complexes were highlighted. They were synthesized by reactions of Na[AuCl4]&bullet;2H2O with the thiosemicarbazone ligands H2L1, under formation of air-stable green [AuCl(L1)] complexes. Small amounts of gold(I) complexes of the composition [AuCl(L3)] were formed as side-products, where L3 is the 5-diethylamino-3-phenyl-1-thiocarbamoyl-1,2,4-triazole ligand. A pathway of the reduction reaction was proposed on the basis of mass spectroscopy and crystal structure analysis. Substitution reactions on the complexes were also investigated. DFT calculations carried out on [AuCl(L1)] and the products of the exchange reactions showed that the fourth ligand in the coordination sphere strongly influences the electron density on the metal center. The metal center\'s electron deficiency seems to be related with the cell growth inhibition against breast cancer cells of these gold(III) complexes. The gold complexes described in this work represent the first examples of fully characterized neutral Au(III) thiosemicarbazone complexes. <br />Platinum(II) and palladium(II) complexes containing the H2L1 ligands have also been prepared in order to compare their biological activity with those of the gold(III) analogs. H2L1 ligands react under single deprotonation with [PdCl2(MeCN)2] or [PtCl2(COD)] to form air-stable chelate complexes with general formula [M(HL1)Cl] (M = Pd or Pt). The presence of an ionizable hydrogen atom in the structure of the monodeprotonated ligands of the [M(HL1)Cl] complexes allowed the investigation of reactions with addition of base, which afforded oligomeric complexes. Furthermore, it has been shown that the chlorido ligand in [PdCl(HL1)] may be replaced by a thiophenolato ligand (tfol-) without additional deprotonation of the HL1- ligand, forming [Pd(HL1)(tfol)] type complexes. <br />Oxorhenium(V) complexes of the general composition [ReOCl(L1)], which are formed by reactions of H2L1 with (NBu4)[ReOCl4], have also been synthesized and characterized. The chorido ligand the [ReOCl(L1)] complexes was also replaced by other monodentade ligands. However, changes in the stoichiometry as well as in the reaction conditions may result in different products, so that two units of the monodentate ligand may coordinate, with the second one trans positioned to the oxo group. In addition, oxorhenium(V) complexes of the type \"3+2\" [ReO(L1)(Ph2btu)], where Ph2btu- = N,N-phenyl-N\'-benzoylthiourea, have also been obtained. The antiproliferative effects of the [ReO(X)(L)] system, where X is a monodentade or a bidentate ligand, on breast cancer cells was extensively investigated in in vitro experiments, which showed that the lability of the chlorido ligand plays a key role in the cytotoxic activity. <br />Finally, Re(V) complexes containing the phenylimido core Re(NPh)3+ and H2L1 ligands have been synthesized and fully characterized, including X-ray diffraction analysis. As well, complexes with Tc(NPh)3+ (99Tc isotope) were also prepared and characterized by spectroscopic methods. A comparison of the rhenium and the technetium complexes showed that they present structural analogy. The strong chelate ability of the H2L1 as well as the anticancer properties, indicate their technetium derivatives for future applications as radiopharmaceutical.

No Brasil e no mundo a medicina nuclear vem ganhando destaque com as técnicas diagnósticas que permitem o estudo metabólico de doenças, alterando significativamente o gerenciamento dos pacientes. Essa tecnologia inovadora vem trazendo expectativas tanto para os setores especializados como para a sociedade. Nesse trabalho foi estudada a utilização do radiofármaco 18F-FDG na região metropolitana de São Paulo e nas áreas adjacentes, bem como a estrutura do mercado atual e das dificuldades a serem superadas com o aumento da demanda do 18F-FDG. A pesquisa contou com uma análise do mercado de radiofármacos internacional e das principais alterações que vem ocorrendo nessa área no Brasil nos últimos anos. Foram realizadas entrevistas com profissionais atuantes na área de medicina nuclear e coleta de dados através de questionário enviado para os centros consumidores do radiofármaco na região coberta pela pesquisa. As entrevistas expressaram as opiniões dos entrevistados sobre as transformações nesse setor e as tendências futuras e os dados coletados no questionário serviram de complementação a utilização do radiofármaco nos equipamentos do tipo Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), Positron Emission Tomography (PET) e Positron Emission Tomography / Computer Tomography (PET/CT). O maior uso do 18F-FDG tem sido para o diagnóstico oncológico nos equipamentos do tipo PET e PET/CT. Essa utilização deverá crescer nos próximos anos, podendo se expandir para outras especialidades como neurologia e cardiologia. Apesar de restrita atualmente as cidades de São Paulo e Rio de Janeiro deverá haver uma expansão dessa modalidade diagnóstica nos outros Estados do país que começam a estruturar produção do radioisótopo. A recente alteração na constituição que permite a produção e comercialização de radioisótopos de meia-vida curta também deverá aumentar o interesse da iniciativa privada nesse mercado, que internacionalmente possui projeções otimistas de crescimento. Existe também uma expectativa que a aprovação dos planos de saúde para a cobertura dos exames utilizando 18F-FDG no PET impulsione esse mercado ainda mais, repetindo a experiência internacional. Os recentes investimentos realizados pelo IPEN para aumentar a produção do 18F-FDG deverá garantir a oferta com confiabilidade, para a região Sudeste e Sul do país. / Nuclear Medicine in Brazil and worldwide has developed distinction with diagnosis techniques that allow metabolic research of the disease, changing in a significant fashion the patients outcome. This innovative technology leads expectations from specific fields up to society itself. This research studied the use of 18F-FDG radiopharmaceutical in the metropolitan region of São Paulo and adjacent areas, as well as the recent trade structure and the difficulties that should be overcome with the increase of the 18F-FDG demand. This research counted on the analysis of the international radiopharmaceutical trade and the main changes that have been happening in this area in Brazil during the past few years. Interviews were performed with professionals within the area of nuclear medicine and data has been collected through questionnaire sent to the consuming centers of the radiopharmaceutical in the region covered in this research. The interviews expressed the opinions of the interviewees concerning transformations in this field and future tendencies and the information obtained from the survey was the basis of complementation of the use of radiopharmaceutical on equipments such as Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), Positron Emission Tomography (PET) and Positron Emission Tomography / Computer Tomography (PET/CT). The major use of 18F-FDG has been used for oncology diagnosis with equipments such as PET and PEC/CT. This use shall grow in the next years, maybe expanding to other specialties such as neurology and cardiology. Although nowadays restricted to the cities of São Paulo and Rio de Janeiro, there is a possibility of expansion to other diagnosis modalities in other states of the country that are starting to structure the production of the radioisotope. The recent change in the constitution permitting the production and commerce of short half-life radioisotopes also contributes to the increase the interest of private funding of this sector in which internationally holds optimistic projections of increase. There is also the expectancy that approving health care plans coverage of these exams using 18F-FDG with PET to boast more this sector, repeating international experience. Recent investments made by IPEN to increase the production of 18F-FDG shall guarantee the offer of confidentiality for the Southeast and Southern regions of the country.

Submitted by Joana Azevedo (joanad@id.uff.br) on 2017-08-25T13:43:01Z No. of bitstreams: 1 DISSERT Vitor da Silva Pereira.pdf: 1699988 bytes, checksum: 2b9e386b18b3a0f6968b8eb2fcd7f095 (MD5) / Approved for entry into archive by Biblioteca da Escola de Engenharia (bee@ndc.uff.br) on 2017-09-05T18:11:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISSERT Vitor da Silva Pereira.pdf: 1699988 bytes, checksum: 2b9e386b18b3a0f6968b8eb2fcd7f095 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-05T18:11:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERT Vitor da Silva Pereira.pdf: 1699988 bytes, checksum: 2b9e386b18b3a0f6968b8eb2fcd7f095 (MD5) Previous issue date: 2016-10-17 / Na atualidade, a combinação do radiofármaco fluordesoxiglicose (FDG) com equipamentos PET/CT representa a melhor condição tecnológica para o diagnóstico médico, permitindo a geração de imagens que associam anatomia e funções metabólicas dos tecidos ou órgãos. A Emenda Constitucional (EC) nº 49 de 2006, flexibilizou o monopólio estatal da produção de substâncias radioativas, permitindo o investimento privado na área de radioisótopos de meia-vida igual ou inferior a duas horas, como forma de ampliar a oferta desses materiais para o setor de saúde nacional. Com o objetivo de refletir sobre a produção brasileira de radiofármacos, em especial da FDG, foi realizado estudo teórico, com abordagem qualitativa, substanciado por pesquisa documental e levantamento de dados por meio de questionário enviado às empresas privadas produtoras desse radiofármaco. Inicialmente, buscou-se identificar na esfera federal os parâmetros jurídico e regulatório para a atividade. Em seguida, foi observado o ambiente concorrencial existente. Por fim, foram prospectadas as perspectivas empresariais sobre o comportamento da demanda nacional desse insumo. Os resultados evidenciaram o crescimento da produção e sua maior distribuição geográfica no país, além do que seria possível apenas considerando o investimento público; porém, aquém das expectativas que envolveram a promulgação da Emenda Constitucional. Os empreendedores privados acreditam em crescimento do mercado; vez que, boa parte da população brasileira ainda não tem acesso aos benefícios que a medicina diagnóstica por imagem com o uso do FDG pode permitir. Foi também observado haver a necessidade de aprimoramento no modelo regulatório em relação aos processos de licenciamento; assim como, da implantação de parâmetros mercadológicos. / En la actualidad, la combinación de trazador fluordesoxiglucosa (FDG) con el equipo PET/CT es la mejor condición tecnológica para el diagnóstico médico, permitiendo la generación de imágenes que asocian la anatomía y las funciones metabólicas de los tejidos o órganos. La Enmienda Constitucional (EC) nº 49 de 2006 relajó el monopolio estatal de la producción de sustancias radiactivas, lo que a permitido la inversión privada en la zona de radioisótopos de vida media de menos de o igual a dos horas, como una manera de aumentar la oferta de estos materiales para sector nacional de salud. Con el fin de reflexionar sobre la producción brasileña de radiofármacos, especialmente FDG se llevó a cabo un estudio teórico con un enfoque cualitativo, fundamentado en la investigación documental y recopilación de datos a través de un cuestionario enviado a las empresas privadas productoras de este radiofármaco. Inicialmente, se trató de identificar en nivel federal los parámetros legales y reglamentarios para la actividad; a continuación, se observó el entorno competitivo existente, y, por último, se han prospectado las perspectivas de negocio y el comportamiento de la demanda interna de este producto. Los resultados mostraron que el crecimiento de la producción y su distribución geográfica más grande en el país, más allá de lo que sería posible sólo teniendo en cuenta la inversión pública; pero debajo de las expectativas en torno a la promulgación de la Enmienda Constitucional. Los empresarios privados creen en el crecimiento del mercado; puesto que, la mayoría de la población no tiene acceso a los beneficios que el diagnóstico por imagen con el uso de la FDG puede permitir. Se observó también que hay necesidad de mejorar el marco normativo en relación con los procedimientos de concesión de licencias; así como la aplicación de parámetros comunes de comercialización.

No Brasil e no mundo a medicina nuclear vem ganhando destaque com as técnicas diagnósticas que permitem o estudo metabólico de doenças, alterando significativamente o gerenciamento dos pacientes. Essa tecnologia inovadora vem trazendo expectativas tanto para os setores especializados como para a sociedade. Nesse trabalho foi estudada a utilização do radiofármaco 18F-FDG na região metropolitana de São Paulo e nas áreas adjacentes, bem como a estrutura do mercado atual e das dificuldades a serem superadas com o aumento da demanda do 18F-FDG. A pesquisa contou com uma análise do mercado de radiofármacos internacional e das principais alterações que vem ocorrendo nessa área no Brasil nos últimos anos. Foram realizadas entrevistas com profissionais atuantes na área de medicina nuclear e coleta de dados através de questionário enviado para os centros consumidores do radiofármaco na região coberta pela pesquisa. As entrevistas expressaram as opiniões dos entrevistados sobre as transformações nesse setor e as tendências futuras e os dados coletados no questionário serviram de complementação a utilização do radiofármaco nos equipamentos do tipo Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), Positron Emission Tomography (PET) e Positron Emission Tomography / Computer Tomography (PET/CT). O maior uso do 18F-FDG tem sido para o diagnóstico oncológico nos equipamentos do tipo PET e PET/CT. Essa utilização deverá crescer nos próximos anos, podendo se expandir para outras especialidades como neurologia e cardiologia. Apesar de restrita atualmente as cidades de São Paulo e Rio de Janeiro deverá haver uma expansão dessa modalidade diagnóstica nos outros Estados do país que começam a estruturar produção do radioisótopo. A recente alteração na constituição que permite a produção e comercialização de radioisótopos de meia-vida curta também deverá aumentar o interesse da iniciativa privada nesse mercado, que internacionalmente possui projeções otimistas de crescimento. Existe também uma expectativa que a aprovação dos planos de saúde para a cobertura dos exames utilizando 18F-FDG no PET impulsione esse mercado ainda mais, repetindo a experiência internacional. Os recentes investimentos realizados pelo IPEN para aumentar a produção do 18F-FDG deverá garantir a oferta com confiabilidade, para a região Sudeste e Sul do país. / Nuclear Medicine in Brazil and worldwide has developed distinction with diagnosis techniques that allow metabolic research of the disease, changing in a significant fashion the patients outcome. This innovative technology leads expectations from specific fields up to society itself. This research studied the use of 18F-FDG radiopharmaceutical in the metropolitan region of São Paulo and adjacent areas, as well as the recent trade structure and the difficulties that should be overcome with the increase of the 18F-FDG demand. This research counted on the analysis of the international radiopharmaceutical trade and the main changes that have been happening in this area in Brazil during the past few years. Interviews were performed with professionals within the area of nuclear medicine and data has been collected through questionnaire sent to the consuming centers of the radiopharmaceutical in the region covered in this research. The interviews expressed the opinions of the interviewees concerning transformations in this field and future tendencies and the information obtained from the survey was the basis of complementation of the use of radiopharmaceutical on equipments such as Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), Positron Emission Tomography (PET) and Positron Emission Tomography / Computer Tomography (PET/CT). The major use of 18F-FDG has been used for oncology diagnosis with equipments such as PET and PEC/CT. This use shall grow in the next years, maybe expanding to other specialties such as neurology and cardiology. Although nowadays restricted to the cities of São Paulo and Rio de Janeiro, there is a possibility of expansion to other diagnosis modalities in other states of the country that are starting to structure the production of the radioisotope. The recent change in the constitution permitting the production and commerce of short half-life radioisotopes also contributes to the increase the interest of private funding of this sector in which internationally holds optimistic projections of increase. There is also the expectancy that approving health care plans coverage of these exams using 18F-FDG with PET to boast more this sector, repeating international experience. Recent investments made by IPEN to increase the production of 18F-FDG shall guarantee the offer of confidentiality for the Southeast and Southern regions of the country.

Neste trabalho foi realizado uma comparação entre três tipos de alvos (UAl2-Al, U-Ni cilíndrico e U-Ni placa) para a produção de 99Mo por fissão do 235U. Para isso foram desenvolvidas análises neutrônicas e termo-hidráulicas. Também foram realizados experimentos para se validar as metodologias de cálculo termo-hidráulica e neutrônica utilizadas neste trabalho. Para os cálculos neutrônicos foram utilizados os programas NJOY99.0, AMPX-II e HAMMERTECHNION, para geração das seções de choque, e os programas SCALE 6.0 e CITATION para os cálculos tridimensionais dos núcleos, queima do combustível e produção de 99Mo. Para os cálculos termo-hidráulicos foram utilizados os programas MTRCRIEAR1 e ANSYS CFX para calcular as variáveis térmicas e hidráulicas dos dispositivos de irradiação e compará-las a limites e critérios de projeto estabelecidos. Primeiro foram realizadas análises neutrônicas e termo-hidráulicas para o reator IEA-R1 com os alvos de UAl2-Al (10 miniplacas). As análises demonstraram que a atividade total obtida para o 99Mo nas miniplacas não atende à demanda dos hospitais brasileiros (450 Ci/semana) e que nenhum limite de projeto termo-hidráulico é ultrapassado. Em seguida foram realizados os mesmos cálculos para os três tipos de alvo no Reator Multipropósito Brasileiro (RMB). As análises neutrônicas demonstraram que os três alvos podem atender à demanda dos hospitais brasileiros. As análises termo-hidráulicos demonstram que será necessário uma velocidade mínima no dispositivo de irradiação de 7 m/s para o UAl2, de 8 m/s para o alvo de U-Ni cilíndrico e de 9 m/s para o alvo de U-Ni placa para que nenhum limite de projeto seja ultrapassado. Foram realizados experimentos em uma bancada de aferição de vazão para se validar a metodologia de cálculo termo-hidráulico. Os experimentos realizados para se validar os cálculos neutrônicos foram feitos no reator IPEN/MB-01. Todos os experimentos foram simulados com as metodologias acima descritas e os resultados comparados entre si. Os resultados das simulações apresentaram boa concordância com os resultados experimentais. / In this work neutronic and thermal-hydraulic analyses were made to compare three types of targets (UAl2-Al, U-Ni cylindrical and U-Ni plate) used for the production of 99Mo by fission of 235U. Some experiments were conducted to validate the neutronic and thermal-hydraulics methodologies used in this work. For the neutronic calculations the computational programs NJOY99.0, AMPX-II and HAMMERTECHNION were used to generate the cross sections. SCALE 6.0 and CITATION computational programs were used for three-dimensional calculations of the reactor cores, fuel burning and the production of 99Mo. The computational programs MTRCR-IEAR1 and ANSYS CFX were used to calculate the thermal and hydraulic parameters of the irradiation devices and for comparing them to limits and design criteria. First were performed neutronic and thermal-hydraulic analyzes for the reactor IEA-R1 with the targets of UAl2-Al (10 miniplates). Analyses have shown that the total activity obtained for 99Mo on the miniplates does not meet the demand of Brazilian hospitals (450 Ci/week) and that no limit of thermo-hydraulic design is overtaken. Next, the same calculations were performed for the three target types in Multipurpose Brazilian Reactor (MBR). The neutronic analyzes demonstrated that the three targets meet the demand of Brazilian hospitals. The thermal hydraulic analysis shows that a minimum speed of 7 m/s for the target UAl2-Al, 8 m/s for the cylindrical target U-Ni and 9 m/s for the target U-Ni plate will be necessary in the irradiation device to not exceed the design limits. Were performed experiments using a test bench for validate the methodologies for the thermal-hydraulic calculation. The experiments performed to validate the neutronic calculations were made in the reactor IPEN/MB-01. All experiments were simulated with the methodologies described above and the results compared. The simulations results showed good agreement with experimental results.

Este trabalho tem como objetivo investigar a concentração de impurezas radioativas gama emissoras presentes nas soluções dos radiofármacos produzidos no Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN em São Paulo. Para que este radiofármaco possa ser utilizado adequadamente, sua qualidade deve ser avaliada de acordo com os procedimentos estabelecidos de acordo com os \"Requisitos Gerais para a Competência de Laboratórios de Teste e Calibração\", ISO / IEC 17025: 2005 e pelas \"Boas Práticas de Fabricação\" (BPF), controladas pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), no Brasil. Para determinar a atividade, dos radiofármacos das impurezas gama emissoras, foi utilizado um espectrômetro gama de alta resolução em duas distâncias fonte-detector; uma de 18 cm e outra de 1,7 cm. Para a distância de 18 cm, o espectrômetro HPGe foi calibrado com energias gama entre 81 kev e 1408 kev, medindo ampolas seladas de 60Co, 133Ba, 137Cs e 152Eu, padronizadas no Laboratório de Metrologia Nuclear (LMN) do IPEN. Para impurezas com baixas atividades, utilizou a distância fontedetector de 1,7 cm. A esta distância, o efeito soma em cascata é muito elevado, tornando difícil a medição das ampolas de calibração padrão, com isso, a curva de eficiência do espectrômetro foi obtida por um código de simulação de Monte Carlo, desenvolvido no IPEN. Neste código, todos os detalhes do sistema de detecção são modelados e as curvas de resposta para raios X e raios gama são calculadas pelo código de transporte de radiação MCNPX. Os espectros gama foram analisados pelo programa Alpino, que aplica o método de integração numérica da área sob os fotopicos de absorção total. Para as impurezas gama emissoras não detectadas visualmente, os limites de detecção foram calculados a partir da taxa de contagem de fundo, sob a área do pico de interesse. As soluções radioativas analisadas foram 67Ga,99Mo, 99mTc, 111In, 131I, 153Sm, 177Lu e 201Tl. Os resultados da relação entre a atividade do radionuclídeo em análise e as impurezas identificadas apresentaram acordo com os certificados de análise dos fabricantes, assim como, com as especificações da ANVISA. / This work aims to investigate the concentration of radioactive impurities gamma emitters in the radiopharmaceutical solutions produced at Nuclear and Energy Research Institute -IPEN in São Paulo, So that this radiopharmaceutical may be used properly, its quality should be evaluated in accordance with the procedures established by quality control agencies, such as \"General Requirements for the Competence of Testing and Calibration Laboratories\", ISO/IEC 17025:2005 and the \"Good Laboratory Practice\" (GLP), controlled by ANVISA (National Agency Health Surveillance), in Brazil, requiring a confirmation of the values of impurities related at the certificates supplied by the manufacturers. To determine the activity, a high resolution gamma spectrometer were used in two source-detector distances. One was 18 cm and the other 1.7 cm. For the 18 cm distance, the high pure germanium spectrometer was calibrated in the energy range between 81 keV and 1408 keV by measuring sealed ampoules of 60Co, 133Ba, 137Cs and 152Eu, standardized at the Nuclear Metrology Laboratory (NML) of IPEN. For lower activity of the impurities, the distance source-detector of 1.7 cm was assumed. However, as at this distance, the sum coincidence effect is very high, making the measurement of the standard calibration ampoules difficult, the spectrometer efficiency curve was obtained by a Monte Carlo simulation code, developed at IPEN. In this code, all details of the detection system are modeled and the response curves for x-rays and gamma rays are calculated by the MCNPX radiation transport code. The gamma spectra were analyzed by Alpino code, which applies the method of numeric peak integration of the area under the photopeaks. For gamma emitter impurities, not visually detected, the decision threshold and the detection limits were calculated from the background count rate, under the peak area. The radiopharmaceutical solutions analyzed were 67Ga,99Mo, 99mTc, 111In, 131I, 153Sm, 177Lu and 201Tl. The results of impurities ratio for analyzed solutions are in accordance with the manufacturers´ certificate and with the ANVISA.