Les inclusions rigides sont un concept récent développé dans le prolongement des fondations mixtes, avec un matelas de transfert de charges entre les colonnes et la structure. Des méthodes de calculs et des concepts de sécurité existent pour ces systèmes combinés, notamment en France où le module pressiométrique mesuré et les recommandations ASIRI (IREX 2012) pour les inclusions rigides sont utilisés. Le dimensionnement classique des pieux basé sur une simple vérification de la portance des colonnes isolées ne peut pas être appliqué à ces systèmes combinés. Les tassements peuvent être plus importants du fait de la part significative de charge reprise par le sol. Le présent travail est une contribution au développement des méthodes de calcul et de dimensionnement en déplacement (préconisé par l'Eurocode 7, EN 1997-1 2004) pour les systèmes combinés sous charge verticale, en particulier au niveau international où des mesures in situ de module de sol ne sont généralement pas disponibles. Les éventuelles particularités de ces systèmes, notamment la sensibilité de colonnes non renforcées de petit diamètre, devaient également être examinées. La méthode de transfert de charge (“load transfer method”, LTM) est identifiée comme un outil d'ingénieur particulièrement adapté au calcul des systèmes combinés présentant une géométrie relativement simple. L'interaction sol-colonne en frottement et en pointe est définie par des courbes de transfert de charge (ou courbes “t-z” et “q-z”). Les méthodes en milieu continu comme la méthode des éléments finis sont à réserver en général aux cas complexes. Le comportement non-linéaire des semelles est examiné sur la base de mesures obtenues dans la littérature. Cette étude aboutit à la proposition d'une courbe charge-tassement hyperbolique pour les semelles. Cette courbe de mobilisation est définie de sorte qu'il y ait concordance avec la méthode linéaire habituelle pour un tiers de la charge ultime de la semelle. Le comportement de pieux isolés est étudié avec de nombreux essais de chargement instrumentés et non-instrumentés pour différents types de pieux et de sol. Une alternative aux courbes de transfert de charge selon Frank et Zhao (1982), basées sur le module pressiométrique, est recherchée. Des courbes de transfert de charge de type racine cubique et hyperbolique sont proposées pour tous types de pieux et de sol. La raideur des courbes proposées dépend d'une bonne estimation des valeurs ultimes de frottement et de résistance de pointe. Au contraire, la raideur initiale des courbes de Frank et Zhao est entièrement définie par le module pressiométrique, ce qui permet d'éviter des erreurs en termes de raideur. Les courbes de mobilisation proposées pour les fondations superficielles et pour les pieux sont combinées et étendues au cas des systèmes combinés. Cette méthode est implémentée comme option LTM dans le programme KID (Keller company 2015). Les prévisions avec le modèle proposé sont en très bonne adéquation avec les mesures effectuées sur 3 sites documentés dans la littérature. Une étude paramétrique montre une transition continue entre la fondation mixte et les inclusions rigides et une possibilité d'optimisation avec une diminution significative des efforts dans les colonnes et dans la fondation superficielle si un matelas est utilisé. En complément, une comparaison avec des calculs en éléments finis en 3D dans un cas théorique de semelle sur colonnes confirme que la méthode de transfert de charge développée est très performante pour des géométries simples. Une analyse de sensibilité est effectuée avec des modèles éléments finis axisymmétriques et 3D avec Plaxis (2013, 2014). Les imperfections géométriques ont principalement une incidence sur l'intégrité structurelle des colonnes non-armées de faible diamètre. Cependant, ces effets sont atténués dans les systèmes combinés en comparaison avec la colonne isolée du fait des possibilités de redistribution des charges dans le système / Rigid inclusions represent a further development of combined pile-raft foundations, comprising a load transfer platform between the columns and the structure. Calculation methods and design concepts are available for such combined systems in particular in France, based on measured pressuremeter modulus values and on the French recommendations ASIRI for rigid inclusions (IREX 2012). The conventional pile design consisting only of a bearing capacity check for the individual column cannot be applied to such combined systems. The expected settlements may be larger due to a significant load proportion supported by the soil. The present work contributes to the development of displacement-based calculation methods (advocated by the Eurocode 7, EN 1997-1 2004) and design methods for combined systems under vertical loads, in particular on an international level where in general no in situ soil modulus values are measured. Possible particularities of such systems, like the sensitivity of unreinforced small-diameter columns, also had to be investigated. The load transfer method (LTM) is identified as a straightforward engineering tool for the calculation of combined systems with relatively simple geometries. The soil-column interaction in terms of skin friction and tip resistance is described by deformation-dependent load transfer curves (or “t-z” and “q-z” curves). Continuum methods like the finite element method should be preferred only for complex cases in general. The non-linear load-settlement behaviour of single footings up to failure is analysed based on measurements given in the literature. This yields the proposal of a hyperbolic load-settlement curve for footings. This mobilization curve is defined in a way to match the linear usual method for one third of the footing ultimate load. The behaviour of single piles is investigated based on numerous available instrumented and non-instrumented pile load tests with different pile and soil types. A reliable alternative to the load transfer curves after Frank and Zhao (1982), which are based on the pressuremeter modulus, is sought. Cubic root and hyperbolic axial load transfer curves are proposed for all pile and ground types. The stiffness accuracy of the proposed curves depends on an accurate estimation of the ultimate skin friction and tip resistance values. On the contrary, the initial stiffness of the Frank and Zhao curves is fully described by the pressuremeter modulus, avoiding thus errors in the stiffness. The proposed mobilization curves for the shallow and pile foundation behaviours are combined and extended for all combined systems. The proposed method is implemented as the LTM option into the software KID (Keller company 2015). The prediction with the developed model matches very well the measurements made for 3 different cases from the literature. A parametric study shows a smooth transition between the combined pile-raft foundation case and the rigid inclusion case and a potential for optimisation with a significant reduction of the internal forces in the columns and in the rigid slab when a load transfer platform is used. In addition, a comparison with 3D finite element calculations for a theoretical footing case with columns confirms that the developed load transfer method is very reliable for simple geometries. Sensitivity investigations using the axisymmetric and 3D finite element method with Plaxis (2013, 2014) are performed. Geometrical imperfections impact mainly the structural integrity of small-diameter unreinforced columns. However, these effects are reduced in combined systems compared to the single column case due to the possibility of redistribution of the loads within the system

Sur-exprimée par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, l'intégrine alphaV béta3 (aVb3) constitue une cible judicieuse pour atteindre les foyers tumoraux et empêcher la vascularisation des tumeurs. À ces fins, nos travaux ont été consacrés à la conception, la synthèse et la caractérisation biologique de nouveaux vecteurs synthétiques ciblant l'intégrine aVb3. Le squelette du vecteur est un cyclodécapeptide RAFT, présentant deux faces d'adressage indépendantes, permettant la séparation dans l'espace du domaine des ligands, assurant le ciblage du vecteur, de celui supportant les molécules à vectoriser. La fonction de ciblage est assurée par la présentation de quatre motifs cyclopentapeptidiques c[-RGDfK-], ligands de l'intégrine aVb3, greffés sur la face supérieure du RAFT. L'architecture multivalente a été synthétisée de manière convergente par formation de liens éthers d'oxime, stables in vitro et in vivo, grâce à des réactions chimiosélectives hautement efficaces. La conjugaison du vecteur RAFT(c[-RGDfK-])4 à diverses molécules de détection a permis d'étudier ses propriétés biologiques in vitro et in vivo. Son interaction avec les cellules HEK293(b3) induit le clustering des intégrines aVb3 et conduit à un phénomène d'endocytose récepteur-dépendante. Chez un modèle animal murin, le vecteur (Cy5)RAFT(c[-RGDfK-])4, administré par voie systémique, détecte des tumeurs localisées ou métastatiques. Pour accroître son efficacité anti-tumorale, nous avons conjugué notre vecteur à différentes drogues cytotoxiques. Le peptide (KLAKLAK)2, la doxorubicine et la chaîne A de la ricine ont été couplés par des liens disulfures favorisant leur libération intracellulaire.

Le xyloglucane issu de la graine de tamarin (XG) est un polysaccharide provenant de la biomasse. Son association à un bloc vinylique dans une architecture de copolymères à blocs « hybrides » naturels/synthétique permet d'envisager des applications de par leur auto-assemblage en solution aqueuse. Afin d'obtenir de tels copolymères à blocs, deux stratégies de synthèse sont proposées, basées sur la modification chimio-enzymatique du xyloglucane et la polymérisation radicalaire contrôlée MADIX de monomères vinyliques : acrylamide (Am), acétate de vinyle (AcV), N-vinyl-2-pyrrolidone (NVP). La stratégie « starting from » consiste en la polymérisation radicalaire contrôlée MADIX d'un monomère vinylique à partir de l'oligosaccharide du xyloglucane modifié par une ou plusieurs fonctions polymérisantes. La stratégie « coupling onto » consiste en un couplage par « chimie click » entre un polymère vinylique issu de la polymérisation radicalaire contrôlée MADIX à partir d'un agent de transfert de chaîne porteur d'une fonction azoture, et l'oligosaccharide modifié par une fonction alcyne. Ainsi, quatre familles de copolymères à blocs « hybrides » ont été obtenus (XG-b-PAm, PAm-b-XG-b-PAm, XG-b-PAcV, XG-b-PNVP). Une étude physico-chimique en solution préliminaire des copolymères XG-b-PAcV et XG-b-PNVP a également été réalisée indiquant la formation de polymersomes.

Ce travail de thèse porte sur la synthèse de (co)polymères thermosensibles présentant une fonctionnalité azlactone par polymérisation radicalaire contrôlée RAFT pour l'ancrage de biomolécules. Trois stratégies différentes ont été étudiées. La première stratégie a consisté en la synthèse d'un nouvel agent de transfert permettant d'obtenir des polymères thermosensibles à fonctionnalité azlactone en position . La seconde approche a permis d'introduire la fonctionnalité azlactone en position ω de copolymères thermosensibles via la combinaison de la polymérisation RAFT et de l'addition de Michaël " thiol-ène ". La dernière stratégie a conduit à des copolymères thermosensibles à fonctionnalité azlactone en position latérale par copolymérisation RAFT de la 2-vinyl-4,4-diméthylazlactone avec d'autres monomères. Enfin, la réactivité de ces copolymères thermosensibles pour l'ancrage d'une protéine modèle (lysozyme) a été mise en évidence.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a transmembrane receptor tyrosine kinase integral in regulating cell growth, survival, and migration. EGFR signaling, which is dependent on localization of the receptor within lipid rafts, is often hijacked during colon tumorigenesis. Previous work has found that docosahexaenoic acid (DHA) is protective against colon cancer. This fatty acid is proposed to function in part by perturbing lipid rafts and thereby altering cell signaling. The overall objective of this work was to determine whether DHA alters EGFR function and signaling. We assessed EGFR localization and ligand-induced phosphorylation in YAMC cells treated with fatty acids. We found that DHA reduced the localization of EGFR to lipid rafts. Concomitant with altering receptor localization, DHA was found to increase EGFR phosphorylation. However, DHA paradoxically suppressed EGFR signal transduction. We found that DHA uniquely altered EGFR activity, and other long chain polyunsaturated fatty acid did not exert the same effect. We additionally observed similar effects on EGFR activation and signaling by feeding mice a diet enriched in fish oil (high in DHA), and this was attendant with reduced colon tumorigenesis. We next probed the mechanism by which DHA enhances EGFR phosphorylation. We found that DHA facilitates receptor dimerization to increase phosphorylation. We additionally identified Ras activation as the site of perturbation of signal transduction. DHA suppressed signal transduction by both changing the localization of EGFR within the plasma membrane and increasing receptor endocytosis and degradation. Lastly, we extended our observations into a wounding model. Although DHA uniquely altered ligand-stimulated EGFR activity, both DHA and EPA altered EGFR transactivation and signaling upon injury. This culminated in reduced wound healing in DHA and EPA treated cells. In an animal model, we found that diets enriched in either DHA or EPA altered EGFR signaling in the colonocytes of wounded animals. Overall, we found that DHA modifies EGFR signaling, which can be beneficial or detrimental for health depending on the disease state of an individual. These data help elucidate a mechanism by which DHA protects against colon cancer, as well as indicating a potential downside of n-3 PUFA therapy.

Flotillin-1 és una proteïna associada a membrana plasmàtica implicada en processos de trànsit de vesícules, reordenació del citoesquelet i transducció de senyals. Estudis previs en el laboratori han demostrat que Flotillin-1 és capaç de translocar-se a nucli en resposta a un estímul mitogènic i afavorir la proliferació de diverses línies cel·lulars. Els mecanismes mitjançant els quals provoca aquests efectes són desconeguts i objecte del present estudi.D'una banda demostrem que Flotillin-1 és un factor regulador de la cinasa Aurora B, una proteïna que intervé en el control de la mitosi i més concretament en el anaphase checkpoint. El knock-down de Flotillin-1 provoca events mitòtics aberrants, acompanyats del descens tant en l'expressió d'Aurora B com de la seva activitat mesurada com els nivells de fosforilació de la histona H3. Flotillin-1 interacciona amb Aurora B i evita la seva degradació per la via del proteasoma.D'altra banda, Flotillin-1 interacciona amb el receptor transmembrana Notch1, implicat en nombrosos processos de regulació de proliferació, diferenciació, apoptosi, etc. Flotillin-1 regula la localització subcel·lular de Notch1 així com la seva capacitat com activador transcripcional. La depleció o mutació de Flotillin-1 dificulta l'entrada de Notch1 a nucli i l'expressió dels gens diana de les famílies Hes/Hrt. En conjunt, es presenta a Flotillin-1 com una proteïna capaç d'actuar a diferents nivells i regular processos i vies de senyalització cel·lular que li confereixen un paper com a regulador de la proliferació cel·lular. / Flotillin-1 is a protein associated to plasma membrane involved in vesicle trafficking, cyotskeleton reorganization and signal transduction. Previous findings in our laboratory has shown that Flotillin-1 is able to translocate the nucleus under mitogenic stimulus and increase proliferation rates of several cell lines. The mechanisms of action are unknown and object of the present study.First, we show that Flotillin-1 is a regulator factor of the mitotic kinase Aurora B, a protein involved in control of mitosis and, specifically, in the anaphase checkpoint. The knock-down of Flotillin-1 causes aberrant mitotic events, decrease in Aurora B levels and its activity, measured as protein levels of phosporilated histone H3. Flotillin-1 interacts with Aurora B and avoid its degradation by the proteasome pathway.In addition, Flotillin-1 interacts with the transmembrane receptor Notch1, involved in many regulatory processes of proliferation, differentiation, apoptosis, etc. Flotillin-1 regulates the subcellular localization of Notch1 and its activity as transcriptional activator. The mutation or depletion of Flotillin-1 difficult the entry of Notch1 in the nucleus and the expression of its target genes Hes/ HRT. Overall, Flotillin-1 is a protein capable of acting at different levels, processes and signaling pathways in order to be a regulator of cell proliferation.

In this study, a typical mat foundation and structural loading pattern is considered. Three dimensional finite element analyses, PLAXIS 3D, is performed to determine the soil / foundation contact stress distribution, settlement distribution, distribution of modulus of subgrade reaction as a function of column spacing, stiffness of the soil and thickness of the foundation. A parametric study is performed to demonstrate the dependence of those distributions on various parameters. Moreover, a relationship between size of the foundation, deformation modulus of foundation soil and modulus of subgrade reaction is proposed. Depending on the variations in those parameters, obtained shear force and bending moment distributions are compared. Consistency between the resulting shear forces and bending moments of a typical foundation, modeled in two different three dimensional finite element programs, PLAXIS 3D and SAP 2000, is discussed. It is found that the variation in the aforementioned parameters cause different influences on contact stress distribution, settlement distribution, distribution of modulus of subgrade reaction. The importance of those variations in beforementioned parameters, under different situations is discussed. A relationship between modulus of subgrade reaction and deformation modulus of foundation soil is proposed.

The most active form of Vitamin D, 1alpha,25(OH)2D3, modulates cells via receptor mediated mechanisms. While studies have elucidated the pathway via the classical nuclear Vitamin D Receptor (VDR), little is known about the membrane-associated Vitamin D Receptor (ERp60). Caveolae and its characteristic protein Caveolin-1 have been involved in many signaling pathways due to its specific structure and physical configuration. Other studies have shown that many components of the Vitamin D pathway have been found in caveolae. This study hypothesizes that caveolae and Caveolin-1 are important for the effects of 1,25 Vitamin D signaling via ERp60. Research up to date have shown that in rat and mouse growth zone chondrocytes, cells deprived of intact caveolae either through disruption through beta-Cyclodextrin or genetic knockout do not exhibit the characteristic responses to Vitamin D through ERp60 when compared to chondrocytes with functional caveolae. Studies using immunofluorescence co-localization and caveolae fractionation have shown that ERp60 is localized in the caveolae domains. Cellular fractionation was also performed to examine the localization of the ERp60 receptor in lipid rafts and caveolae. Histology and transmission electron microscopy were also used to examine the physiological importance of caveolae and Caveolin-1 in growth plate morphology and cellular characteristics.

Au cours de la dernière décennie, quelques (rares) exemples de copolymères à blocs présentant des liens supramoléculaires entre les blocs constitutifs ont été décrits. En raison du caractère réversible de l'association des blocs macromoléculaires, de tels polymères sont d'un grand intérêt pour le développement de matériaux nanostructurés, ayant des propriétés auto-cicatrisantes ou à processabilité améliorée. L'objectif principal de cette thèse est d'élaborer de nouvelles architectures supramoléculaires, en combinant la polymérisation RAFT et l'association spécifique par liaisons H des groupements thymine et diaminopyridine. La stratégie employée a consisté dans un premier temps en la synthèse d'agents de transfert et d'un amorceur radicalaire fonctionnalisés par des unités complémentaires thymine et diaminopyridine. Ces précurseurs ont permis de générer, par polymérisation RAFT, des polymères α- ou α,ω-fonctionnalisés de manière quantitative par ces motifs à liaisons H. L'auto-assemblage des blocs polymères ainsi obtenus a été mis en évidence par RMN 1H, AFM et par des mesures rhéologiques. Cette démarche a été adaptée dans un second temps à l'élaboration de copolymères greffés supramoléculaires hydrophiles, basés sur le complexe d'inclusion β-cyclodextrine/adamantane.

At the plasma membrane, both NGF receptors have been shown to localized to lipid rafts, specific subdomains that are enriched in cholesterol, sphingolipids and the presence of caveolin proteins (Cav1 and/or Cav2). The focus of this work is on this membrane microenvironment mediated modulation of NGF signaling which via two receptors: p75NTR and TrkA. In the present work we found that overexpression of Cav-1 in mouse dorsal root ganglia neurons significantly impacted neurite extension. Similarly, overexpression of Cav-1 in PC12 cells strongly inhibits their ability to grow neurites in response to NGF. It inhibits NGF signaling without, impairing transient MAPK pathway activation. Rather, it does so by sequestering NGF receptors in lipid rafts, which correlates with the cell surface localization of downstream effectors, and phosphorylated-Rsk2, resulting in the prevention of the phosphorylation of CREB. By contrast, overexpression of Cav-2 potentiates NGF induced differentiation, which is accompanied by sustained activation of downstream effectors, and standard internalization of the receptors. This differential effect could be due to the different localization of Caveolins, that modifies the microenvironment, thereby affecting NGF signaling. Furthermore, PC12 cells expressing the non-phosphorylatable Cav-1 mutant (S80V), neither TrkA trafficking or CREB phosphorylation are inhibited and the response resembles that observed in Cav-2 expressing PC12 cells. These studies underline the interplay between caveolins and NGF signalling, offering insight into the potential impact of Caveolin-1 and mutations thereof in certain cancers where NGF signaling is involved.