La découverte du défaut moléculaire en cause dans les maladies rares est une étape importante en vue d'un traitement spécifique ainsi que d'un meilleur diagnostic, ce qui permet de réduire le délai diagnostique, de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie, et ainsi d'améliorer les traitements symptomatiques et la prévention secondaire. Les gènes de plus de 1500 maladies rares monogéniques restent à découvrir. Beaucoup de maladies rares qui frappent les enfants de parents en bonne santé correspondent à des maladies génétiques récessives autosomiques. Certaines paraissent extrêmement rares mais, une fois le gène identifié dans une famille princeps, beaucoup d'autres cas s'avèrent dus à des défauts du même gène. Les patients que nous étudions sont issus de familles consanguines comptant souvent de nombreux sujets atteints. Une seule famille de ce type peut permettre l'identification du gène par cartographie d'homozygotie et clonage positionnel.<p>Nous avons recruté dans ce travail des cas familiaux ou sporadiques de six maladies autosomiques récessives rares de gène inconnu. <p>La stratégie de cartographie par homozygotie nous a permis de mettre en évidence de nouveaux loci morbides dans quatre de ces maladies (épilepsie myoclonique progressive EPM3 ;syndrome marfanoïde avec microsphérophakie ;atrophie optique isolée ;et syndrome de microcéphalie et diabète précoce) ou de réduire la taille de loci déjà connus (microcéphalies primaires MCPH2 et MCPH4 ;et syndrome de Harboyan CDPD1). Nous avons pu caractériser de nouvelles mutations dans les gènes déjà connus ASPM (microcéphalie primaire MCPH5) et SLC4A11 (syndrome de Harboyan) et corréler celles-ci aux données cliniques. Enfin nous avons identifié les gènes KCTD7 et LTBP2 comme responsables respectivement des maladies EPM3 et syndrome marfanoïde avec microsphérophakie, en y découvrant des mutations chez les malades.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

The aim of this thesis was to assess the influence of canistherapeutic intervention on the level of fine motor skills in patients with rare diseases, namely mitochondrial encephalocardiomyopathy caused by TMEM70 gene mutation and Leigh syndrome. Canistherapeutic intervention in these patients is based on activation of motoric functions during programme reasonably designed according to the needs of specific patients. The assistance of the dog is used to achieve this activation. The dog acts as an important motivational factor and the direct contact with it contributes to development of sensomotoric skills of these patients. The thesis summarizes general information about rare diseases and focuses on one of the subgroups of mitochondrial disorders. It presents knowledge about the Leigh syndrome and mitochondrial encephalocardiomyopathy caused by TMEM70 gene mutation. Subsequently the thesis presents information about canistherapy and fine motor skills. The thesis further contains case reports of patients, data from research units and their evaluation. The aim of the thesis was to find out whether patients with mitochondrial disease show improvement of quality and effectivity of selected grasp forms and thus faster and more precise execution assigned tasks focusing on object manipulations. Partial...

Environ 6000 à 8000 maladies rares différentes existent aujourd’hui, affectant environ 6 à 8% de la population mondiale. La grande majorité d’entre elles correspond à des maladies génétiques, pour lesquelles il n'existe pas de traitement curatif. La révolution génomique a augmenté l’espoir d’obtenir des traitements spécifiques du défaut génétique pour de nombreuses maladies. Dans ces conditions, le traitement et l’analyse des données ne sont pas triviaux et s’éloignent de la simple routine.Cette thèse rapporte la création de Saut d'exon, capables d’aider les chercheurs et les cliniciens à identifier les mutations responsables de certaines maladies et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi, les systèmes Human Splicing Finder et UMD-Predictor permettent respectivement de prédire l’effet d’une mutation sur l’épissage et la fonction de la protéine. Ils ont été validés grâce à des jeux de données de référence et/ou issus de la littérature, et peuvent aider les cliniciens à annoter correctement les variations de signification inconnue. De plus, cette thèse propose deux outils à visées thérapeutiques : Skip-E, un outil d’identification des AON candidats à la thérapie par saut d’exon, et NR-Analyser, un système de prédiction des codons de terminaison prématurés candidats à la thérapie par translecture des codons stop.Ces différents systèmes s'intègrent dans un projet plus global dédié à la recherche translationnelle. Par ces deux volets, prédictif et thérapeutique, cette thèse s’inscrit dans une stratégie de recherche en adéquation avec les objectifs du Consortium International pour la Recherche contre les Maladies Rares, l’IRDiRC. / About 6,000 to 8,000 distinct rare diseases exist today and are estimated to affect 6-8% of the world population. The vast majority of them are genetic and for most of them there is no cure. The genomic revolution has increased the hope of specific treatments based on the gene for many diseases. New technologies have emerged, changing drastically data scale produced in biomedical research. In these conditions, treatment and analysis of data are far from trivial and mere routine, despite spectacular advances in computer technology.This thesis reports the creation of bioinformatics systems, capable of helping researchers and clinicians to identify mutations responsible for certain diseases and to develop new therapies. Thus, the Human Splicing Finder and UMD-Predictor systems predict the effect of a mutation on splicing and protein, respectively. Both bioinformatics systems have been validated through high quality reference datasets, and may help clinicians to properly annotate variations of unknown significance. In addition, this thesis offers two new systems for therapeutic purposes: the Skip-E system identifies optimal candidates AONs for exon skipping therapies, and NR-Analyser, a system that predicts premature termination codons potentially candidates to nonsense readthrough therapies.These different systems are part of a larger project dedicated to translational research. With its predictive and therapeutic aspects, this thesis is part of a research strategy matching with the objectives of the IRDiRC (International Rare Diseases Research Consortium).

Abstract Salla disease (SD) is a rare lysosomal storage disorder, belonging to the Finnish disease heritage. The condition leads to intellectual disabilities. Two main categories of the disease have been identified – a conventional subtype and a severe subtype. The gene locus of SD has been assigned to a restricted region on the long arm of chromosome 6. The gene SLC17A5 is responsible for lysosomal-membrane sialic acid transport. The objective of this study was to describe the neurocognitive developmental spectrum of SD in a long follow-up study. In the original study (1997–1999), the sample consisted of 41 Finnish patients with Salla disease. They were examined by a paediatric neurologist, a psychologist and a speech therapist. The follow-up study (2010–2012) concerned of 27 (66%) patients from the original SD patient sample. The study included neurological and neuropsychological investigations. A case study of a mildly affected female patient was also reported. In the first study, the typical neurocognitive profile of SD was outlined and the different phenotypes confirmed. The neurocognitive profile of SD consisted of a strong motor handicap, but also well-developed skills in verbal comprehension and interaction. In the follow-up study, the main finding was that the verbal skills related to comprehension did not diminish over time. However, the skills that demanded productive speech were worsened by both dyspraxia and dysarthria, markers of dysfunction of the cerebellum. The neurocognitive and neurological status of the mildly affected female patient remained stable during the long follow-up time. In addition the MRI findings revealed mild dysfunction. The results indicate that the neurocognitive deficits related to SD are clear in childhood, but the illness does not have a rapid progressive nature after teenage years. The motor handicap is strong but the cognitive skills related to verbal comprehension, and interactive skills, do not deteriorate in adulthood. Four different neurodevelopmental periods can be outlined. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kuvata Sallan tautiin liittyvä neurokognitiivisen kehityksen kulku pitkän seurantatutkimuksen aikana. Sallan tauti, erittäin harvinainen lysosomaalinen kertymäsairaus, kuuluu suomalaiseen tautiperimään. Nämä perinnölliset sairaudet ovat Suomessa yleisempiä kuin muissa maissa. Sallan tauti etenee älylliseen kehitysvammaisuuteen. Kaksi taudin päätyyppiä, tavanomainen ja vakava-asteinen fenotyyppi, on tunnistettu. Sallan taudin aiheuttavan geenin sijainti on paikallistettu kromosomiin 6. SLC17A5-geeni vastaa sialihapon kuljetuksesta solujen lysosomeissa. Ensimmäisen tutkimuksen (1997–1999) aineisto koostui 41 suomalaisesta Sallan tautia sairastavasta potilaasta. Neurologi, psykologi sekä puheterapeutti tutkivat jokaisen potilaan. Seuranta-aineisto (2010–2012) koostui 27 (66&#160;%) potilaasta. Tutkimukseen kuului neurologin sekä neuropsykologin tutkimus. Lieväoireisen naispotilaan kehityskulku julkaistiin erillisenä tapaustutkimuksena. Ensimmäisessä tutkimuksessa selvitettiin Sallan taudille ominainen neurokognitiivinen profiili, lisäksi vahvistettiin kahden eri fenotyypin olemassaolo. Neurokognitiivisiin tyyppioireisiin kuuluivat vahvat motoriset defektit, mutta toisaalta hyvin kehittyneet kielelliset taidot puheen ymmärtämisen osalta. Myös vuorovaikutustaidot olivat vahvat. Seurantatutkimuksen päätulos oli puheen ymmärtämisen taitojen säilyminen taudin edetessä. Puheen tuottamiseen liittyvien vaikeuksien osalta sekä dyspraksia että dysartria heikensivät kielellistä toimintakykyä. Nämä kielelliset defektit liittyvät pikkuaivojen toimintahäiriöihin. Lieväoireisen naispotilaan neurologiset ja neurokognitiiviset löydökset eivät olleet edenneet pitkän seurantatutkimuksen aikana. Myös aivojen kuvantamistutkimuksen tulokset olivat lievät. Sallan tautiin liittyvät neurokognitiiviset muutokset ovat selkeät lapsuusiässä, mutta sairauden luonne aikuisiällä ei ole nopeasti etenevä. Motorisen toimintakyvyn defektit ovat vahvat, mutta kielellisen ymmärtämisen ja vuorovaikutuksen taidot eivät heikkene aikuisilla potilailla. Taudista voidaan erotella neljä erilaista kehityksellistä vaihetta.

Dans le but d’améliorer l’accès au traitement pour les patients souffrant des maladies rares, les gouvernements de certains pays ont mis en place une législation ‘orpheline’ dont le but est d’aider à promouvoir la recherche dans ce secteur. En conséquence, le nombre de médicaments orphelins approuvés a significativement augmenté et continue de croître. Cependant, beaucoup de questions restent encore sans réponses. Les coûts par patients élevés, le manque de connaissance sur les maladies, et d’autres spécificités des médicaments orphelins font obstacle à l’utilisation de méthodes d’évaluations standards. L’objectif de cette étude est d’identifier les critères qui permettraient de déterminer la valeur des médicaments orphelins et les préférences de la société vis-à-vis de ces critères.Dans la première phase de l’étude, un état de l’art du marché des médicaments orphelins a été mené. Les défis associés tant à la recherche & développement qu’à l’évaluation des médicaments pour les maladies rares ont été décrits et classifiés. Une revue de toutes les autorisations de mise sur le marché pour les médicaments orphelins en Europe, ainsi que du marché des médicaments orphelins en France, en Italie, en Angleterre et au Pays de Galles a été réalisée. La disponibilité des médicaments orphelins, leur prix et leur remboursement, ainsi que les détails de l’évaluation par les autorités de santé ont été analysés.Dans la seconde phase de l’étude, une revue de littérature a été effectuée afin d’identifier les déterminants potentiels de la valeur des médicaments orphelins. L’impact de certains de ces attributs - dont le choix a été fait en fonction de la disponibilité des données - sur les prix des médicaments orphelins en France, en Italie, en Angleterre et au Pays de Galles a été exploré à l’aide d’une analyse de régression.Enfin, une enquête en ligne a été menée auprès d’un échantillon représentatif de la population française, afin d’étudier ses préférences relatives à certains attributs, sélectionnés au préalable. La liste de déterminants a été développée en se fondant sur un groupe de discussion et des interviews avec des experts. La méthode de l’enquête a suivi la structure d’un questionnaire à choix discrets et a permis d’estimer les poids relatifs des déterminants étudiés.L’étude a permis d’identifier les caractéristiques des médicaments orphelins qui sont le plus appréciées par la société. Ces résultats pourraient être pris en considération dans la méthode d’évaluation des médicaments orphelins, afin de la rendre plus transparente et robuste. / In order to improve the access to treatment for patients suffering from rare diseases, the governments of several countries put in place specific ‘orphan’ legislation aiming at promoting research in the field. In response to these measures, the number of approved orphan drugs has dramatically increased and continues to grow. Nevertheless, a number of issues remain unresolved. Thus, high per-patient costs, poor knowledge of the diseases and other specificities of medicines for rare diseases make it impossible to apply standard methods of health technology assessment to orphan drugs. The objective of the present research was to identify the criteria that determine the value of orphan drugs and study public preferences regarding these criteria.In the first phase of the research, a detailed review was conducted of the current situation on orphan drug market. Challenges related to the development and appraisal of orphan drugs were described and catalogued. A review was carried out of all approvals of orphan drugs in Europe, as well as of orphan drug markets in France, Italy and England and Wales. Orphan drug availability, price and reimbursement status, as well as the details of assessment were analysed.In the second phase, a literature review was conducted to identify potential determinants of orphan drug value. The impact of some of these determinants (choice was based on the availability of data) on orphan drug prices in France, Italy and England and Wales was then explored in a regression analysis.Finally, preferences of French general population in relation to the most relevant determinants of orphan drug value were analysed using an online survey. The list of determinants was developed based on a focus group and expert interviews. The survey was designed as a discrete choice experiment and allowed estimating relative weights of the included determinants.The study allowed identification of orphan drug characteristics that are most valued by the society. Its results may be taken into consideration in drug appraisal process in order to enable a fair assessment and pricing of orphan drugs.

Rare diseases (RD) are a heterogeneous group of diseases that affect about 5% of the world population. RDs represent more than 7.000 different phenotypes and many of them are genetically determined. RDs provide unique biological models for understanding the basic principles of molecular and cellular organization and function of human tissues and organs. Results of studies focused at pathogenesis of RDs are often used to diagnose and treat the affected patients. Significant progress in molecular genetic techniques, specifically the use of the next generation sequencing (NGS) in clinical practice, substantially facilitated and improved efficiency of RD laboratory diagnostics. Moreover, these novel testing algorithms identified the previously unknown molecular causes of many RDs. This thesis demonstrates the utility of NGS techniques and bioinformatics processing of obtained data in studies aimed at understanding molecular basis of selected RDs. These methods led to identification and characterization of causative pathogenic variants in the NDUFAF6 and PLD1 genes among patients affected by the Acadian variant of Fanconi disease and patients with a rare congenital heart defect, respectively. This approach was further used to analyze exomes of a large cohort of patients with different types of...

I denna studie undersöks värdet av diagnostik vid sällsynta sjukdomar hos unga individer. Då området är mångfacetterat studeras två fall med olika karaktär. Det första fallet undersöker värdet av screening för den sällsynta sjukdomen fenylketonuri (PKU) bland nyfödda, denna screening har utförts sedan 1960-talet. Det andra fallet fokuserar på en mer modern teknologisk utveckling och utvärderar värdet av införandet av helgenomsekvensering (WGS) som genetiskt test vid sökandet efter sällsynta sjukdomar.  Båda fallen använder sig av kostnadseffektivitetsanalys som metod där kostnader respektive hälsoeffekter estimeras för de utvärderade insatserna. Fallen skiljer sig åt med avseende på tillgängliga dataunderlag vilket innebär att tillvägagångssättet för att skatta kostnaderna och hälsoeffekterna är olika i de båda fallen. I fallet med PKU-screening används Markovmodellering där data från olika källor syntetiseras i en simuleringsmodell. I fallet med WGS-testning används i större utsträckning ett insamlat empiriskt datamaterial som utgörs av faktiskt uppmätta sjukvårdskostnader.  Resultaten i båda fallen indikerar att de diagnostiska metoderna har en rimlig kostnad i förhållande till hälsoeffekterna. Fall ett åskådliggör att dagens screening för PKU genererar ökade hälsoeffekter till lägre kostnader i jämförelse med att inte screena för PKU. För en kohort på 100 000 nyfödda barn blir den sammanlagda hälsoeffekten en ökning med 73 QALYs och screeningen medför samtidigt en besparing på 53 376 602 kr, sett över ett livstidsperspektiv. Fall två visar att WGS som första genetiskt test i genomsnitt minskar sjukvårdskostnaderna med 15 903 kr per individ jämfört med nuvarande vård och ökar samtidigt chansen till diagnos med 9,5 procentenheter (45,7%). Resultaten bör tolkas med viss försiktighet då de är förknippade med osäkerheter, men kan samtidigt användas som en del av det underlag beslutsfattare behöver för att fatta beslut om hur hälso- och sjukvårdens resurser ska prioriteras. / This study examines the value of diagnostics in rare diseases in young individuals. As the field is varied, two cases with different character are studied. The first case examines the value of screening for the rare disease phenylketonuria (PKU) among newborns, this screening has been performed since the 1960s. The second case focuses on a more modern technological development and evaluates the value of the introduction of whole genome sequencing (WGS) as a genetic test in the search for rare diseases.  Both cases utilize the method of cost-effectiveness analysis where costs and health effects are estimated for the evaluated measures. The cases differ regarding available data, which means that the approach to estimating costs and health effects is different in the two cases. In the case of PKU- screening, Markov modeling is used where data from different sources are synthesized in a simulation model. In the case of WGS-testing, an empirical data material is used to a greater extent, which is based on actually measured healthcare costs.  The results in both cases indicate that the diagnostic methods have a reasonable cost in relation to the health effects. Case one illustrates that today's screening for PKU generates increased health effects at lower costs compared to not screening for PKU. For a cohort of 100 000 newborns, the total health effect will be an increase of 73 QALYs and the screening will also result in cost- savings of SEK 53 376 602, seen from a lifetime perspective. Case two shows that WGS used as an initial genetic test on average reduces healthcare costs by SEK 15 903 per individual compared with current care and at the same time increases the chance of diagnosis by 9.5 percentage points (45.7%). The results should be interpreted with some caution as they are associated with some uncertainties, but can still be used as part of the basis on which decision-makers need to make decisions on how health care resources should be prioritized.

Le design standard des essais randomisés de phase III suppose le recrutement d'un grand nombre de patients pour assurer un risque α de 0.025 unilatéral et une puissance d'au moins 80%. Ceci s'avérer difficile dans les maladies rares, ou encore si le traitement cible une population spécifique définie par un sous-type moléculaire rare. Nous avons évalué par simulation la performance d'une série d'essais randomisés. Au terme de chaque essai, s'il est associé à une amélioration significative, le traitement expérimental devient le contrôle de l'essai suivant. Les designs ont été évalués pour différents taux de recrutement, différentes sévérités de la maladie, et différentes distributions hypothétiques des effets d'un futur traitement. Nous avons montré, que sous des hypothèses raisonnables, une série d'essais de plus petite taille et avec un risque α relâché est associée à un plus grand bénéfice à long terme que deux essais de design standard. Nous avons enrichi cette approche avec des designs plus flexibles incluant des analyses intermédiaires d'efficacité et/ou futilité, et des designs adaptatifs à trois bras avec sélection de traitement. Nous avons montré qu'une analyse intermédiaire avec une règle d'arrêt pour futilité était associé à un gain supplémentaire et à une meilleure maitrise du risque, contrairement aux règles d'arrêt pour efficacité qui ne permettent pas d'améliorer la performance. Les séries d'essais à trois bras sont systématiquement plus performants que les séries d'essais à deux bras. Dans la troisième de la thèse, nous avons étudié les essais randomisés évaluant un algorithme de traitement plutôt que l'efficacité d'un seul traitement. Le traitement expérimental est déterminé selon la mutation. Nous avons comparé deux méthodes basées sur le modèles de Cox à effets aléatoires pour l'estimation de l'effet traitement dans chaque mutation : Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) en utilisant le package coxme et Maximum H-Likelihood (MHL) en utilisant le package frailtyHL. La performance de la méthode MIPL est légèrement meilleure. En présence d'un effet traitement hétérogène, les deux méthodes sousestime l'effet dans les mutations avec un large effet, et le surestime dans les mutations avec un modeste effet. / Large sample sizes are required in randomized trials designed to meet typical one-sided α-level of 0.025 and at least 80% power. This may be unachievable in a reasonable time frame even with international collaborations. It is either because the medical condition is rare, or because the trial focuses on an uncommon subset of patients with a rare molecular subtype where the treatment tested is deemed relevant. We simulated a series of two-arm superiority trials over a long research horizon (15 years). Within the series of trials, the treatment selected after each trial becomes the control treatment of the next one. Different disease severities, accrual rates, and hypotheses of how treatments improve over time were considered. We showed that compared with two larger trials with the typical one-sided α-level of 0.025, performing a series of small trials with relaxed α-levels leads on average to larger survival benefits over a long research horizon, but also to higher risk of selecting a worse treatment at the end of the research period. We then extended this framework with more 'flexible' designs including interim analyses for futility and/or efficacy, and three-arm adaptive designs with treatment selection at interim. We showed that including an interim analysis with a futility rule is associated with an additional survival gain and a better risk control as compared to series with no interim analysis. Including an interim analysis for efficacy yields almost no additional gain. Series based on three-arm trials are associated with a systematic improvement of the survival gain and the risk control as compared to series of two-arm trials. In the third part of the thesis, we examined the issue of randomized trials evaluating a treatment algorithm instead of a single drugs' efficacy. The treatment in the experimental group depends on the mutation, unlike the control group. We evaluated two methods based on the Cox frailty model to estimate the treatment effect in each mutation: Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) using package coxme and Maximum H-Likelihood (MHL) using package frailtyHL. MIPL method performs slightly better. In presence of a heterogeneous treatment effect, the two methods underestimate the treatment effect in mutations where the treatment effect is large, and overestimates the treatment effect in mutations where the treatment effect is small.

Hintergrund: Knochensarkome sind eine Gruppe sehr seltener maligner Tumoren. Es existieren nur wenige Studien zur psychischen Belastung der betroffenen Patienten. Ziel war es, die Prävalenz erhöhter psychischer Belastung in dieser Gruppe zu ermitteln, damit assoziierte Faktoren zu untersuchen und die Inanspruchnahme psychoonkologischer Angebote zu erfassen. Methode: Die Kohortenstudie PROSa (Krankheitslast und Versorgungssituation bei Sarkomen) wurde zwischen 2017 und 2020 in 39 deutschen Studienzentren durchgeführt. Für die vorliegende Analyse wurden Baseline-Querschnittsdaten von erwachsenen Knochensarkompatienten ausgewertet. Die psychische Belastung wurde mit dem Patient Health Questionnaire (PHQ-4) evaluiert. Sozioökonomische und klinische Faktoren wurden als mögliche Prädiktoren erhöhter psychischer Belastung mit multivariablen logistischen Regressionsmodellen exploriert. Resultate: Bei den 194 eingeschlossenen Patienten betrug die Prävalenz von Ängsten 18%, die von Depressivität 22%. Insgesamt waren 29% der Patienten überschwellig psychisch belastet. 23% hatten eine psychoonkologische Betreuung in Anspruch genommen. Im vollen Modell waren arbeitslose Patienten (Odds Ratio [OR] 5,7; 95%- Konfidenzintervall [CI] 1,6–20,0) und Patienten mit Erwerbsminderungsrente (OR 3,6; 95%-CI 1,03–12,9) im Vergleich zu solchen in Beschäftigung häufiger belastet, Patienten mit Altersrente, in Vorruhestand oder in Altersteilzeit dagegen weniger häufig (OR 0,2; 95%-CI 0,05–0,9). Die Häufigkeit psychischer Belastung war bei Patienten 5 Jahre nach Diagnose (Vergleich Diagnose <6 Monate) geringer (OR 0,1; 95%-CI 0,04–0,4). Konklusion: Die Prävalenz erhöhter psychischer Belastung bei Knochensarkompatienten ist hoch. Arbeitslose Patienten, solche mit Erwerbsminderungsrente sowie neu diagnostizierte Patienten sind besonders vulnerabel. Das Behandlungsteam sollte sich dieser Faktoren bewusst sein und auch diese sozialen Aspekte der Erkrankung berücksichtigen.

Made available in DSpace on 2016-04-25T16:44:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Luis Henrique Lopes.pdf: 1269587 bytes, checksum: 5d9e235920aae9b3fd0ed4d6035718d3 (MD5) Previous issue date: 2014-09-29 / The structure of pharmaceutical care in the Brazilian National Health System (SUS - Sistema Único de Saúde) has been considered in recent years a strategy to increase qualification and access to essential medicines. The aim of the present paper is to study the processes related to rare diseases and SUS s medicines policies. The study is predominantly exploratory and of qualitative nature. The methodological approach was the collection of secondary data at Web of Science, and primary data collected with the participation of eleven respondents sampled fromhealth professionals based on referral centers and patients with rare diseases. Main results of the study indicate: 1) Gaps in academic production related to public health policies for rare diseases 2) Need for development and improvement in health management and professional training of health managers. The conclusion is that the development of pharmaceutical services structure constitutes one of the major challenges that managers and professionals in the SUS face to assist patients with rare diseases, either because of the financial resources involved or the need for continuous improvement in search for new strategies for its management and new processes geared to high-cost medicines and rare diseases / A estrutura da assistência farmacêutica no Sistema Único de Saúde vem sendo considerada nos últimos anos uma estratégia para o aumento e qualificação do acesso da população aos medicamentos essenciais. Esta dissertação tem como principal objetivo estudar os processos relacionados às doenças raras e às políticas de medicamentos do SUS. É um estudo de natureza exploratória e predominantemente qualitativo. A abordagem metodológica utilizada foi a coleta de dados secundários, na base da Web of Science, e de dados primários com a participação de onze entrevistados, profissionais de saúde de Centros de Referência á portadores de doenças raras. Os principais resultados do estudo apontam para: 1) Lacunas na produção acadêmicas relacionadas às políticas públicas de saúde para as doenças raras; 2) Necessidade de aperfeiçoamento e melhoria nos processos de gestão e no preparo profissional dos gestores de saúde. Conclui-se que, a estruturação da assistência farmacêutica constitui-se em um dos grandes desafios que se apresenta a gestores e profissionais do SUS quanto a assistência aos portadores de doenças raras, quer pelos recursos financeiros envolvidos, quer pela necessidade de aperfeiçoamento contínuo com busca de novas estratégias em seu gerenciamento e novos processos voltados aos medicamentos de alto custo e doenças raras