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Le manque d’outils diagnostiques et thérapeutiques efficaces font de l’adénocarcinome ductal pancréatique le cancer le plus létal pour les Canadiens, avec son taux de survie à 5 ans de 8 %. Il est caractérisé par une fréquence élevée de mutations de RAS (90 %) qui est requise pour l’initiation et le maintien de la carcinogenèse. De plus, il a été démontré qu’une activation aberrante de la voie de signalisation NOTCH coopère avec la signalisation RAS dans la promotion de la carcinogenèse pancréatique. La famille NOTCH comprend quatre récepteurs transmembranaires qui subissent une série de clivages protéolytiques suite à la liaison avec leurs ligands. Ces clivages permettent la libération du domaine intracellulaire de NOTCH (NIC) dans le cytosol. NIC transloque ensuite au noyau pour s’associer avec ses partenaires transcriptionnels CSL et MAML1 et favoriser l’expression de gènes cibles tels qu’HES1. Nous avons récemment démontré que l’activation des sérine/thréonine kinases ERK1/2, en aval de RAS, promeut l’expression d’HES1 de façon NOTCH-dépendante dans les cellules pancréatiques tumorales humaines. Bien que cela suggère une interaction entre les voies ERK et NOTCH, les mécanismes sous-jacents cette interaction restent à être identifiés. Il a été suggéré que PIN1, une prolyl-isomérase qui reconnait spécifiquement des résidus proline lorsque ceux-ci sont précédés d’une sérine ou d’une thréonine phosphorylée, interagit avec NIC1. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la prolyl-isomérase PIN1 régule l’activité de la voie NOTCH et a un effet positif sur la croissance des cellules pancréatiques tumorales humaines. Pour y répondre, un modèle stable de cellules pancréatiques tumorales humaines MIAPaCa2 exprimant un shARN dirigé contre PIN1 a été généré. Nous avons démontré que PIN1 et la voie RAS/RAF/MEK/ERK régulent positivement les niveaux d’expression de NIC1. De plus, les niveaux d’expression de PIN1 régulent positivement les niveaux d’expression du récepteur NOTCH1 et du ligand DLL3 sans influencer les niveaux d’expression du récepteur NOTCH3 et des ligands JAGGED 1 et JAGGED 2. PIN1 a une influence positive sur les niveaux d’expression des gènes cibles de la voie NOTCH c-MYC et cycline D1 et une influence négative sur les niveaux d’expression d’HES1. Cette étude a également démontré que les niveaux d’expression de PIN1 influencent positivement la croissance en 2D ainsi que certains régulateurs du cycle cellulaire. Lorsque les cellules MIAPaCa2 sont ensemencées à faible densité, la taille des clones formés est influencée à la fois par les niveaux d’expression de PIN1 et par la voie RAS/RAF/MEK/ERK. Cependant, dans un contexte de croissance en indépendance d’ancrage, PIN1 influence négativement la croissance des cellules MIAPaCa2. Cette étude a démontré que PIN1 pouvait influencer le phénotype des cellules pancréatiques humaines. De plus, l’étude des mécanismes de régulation de la voie NOTCH a révélé une régulation complexe impliquant PIN1.

Den 16 juli 2015 valde Adam Tensta att lämna TV4 mitt i direktsändning för att uppmärksamma hur kanalen bidragit till att normalisera rasismen i Sverige. Tidigare forskning visar på en problematik då alla inte får komma till tals i medier och hur detta påverkar den strukturella rasismen. Genom en kvalitativ tematisk innehållsanalys undersöker denna studie hur olika röster talar om rasism i samband med att Adam Tensta lämnade TV4. En grupp av röster kommer till tals genom artiklar i Nöjesguidens kampanj #Hatet, där personer som upplevt rasism delar sina berättelser. En annan grupp av röster som talar om rasism kommer istället till tals genom ett tiotal ledarskribenter i svenska kvälls- och dagstidningar. För att kunna förstå vikten av vem eller vilka som får komma till tals tas teorier om röster in i studien. Vidare har denna studie utgått från att det inte finns någon enstaka faktor som är den enda verksamma vid diskussionen om rasism. På grund av detta kommer denna studie använda teorier om intersektionalitet med fokus främst på etnicitet och ett sekundärt fokus på genus. Resultatet visar att samtliga röster talar om den strukturella rasismen som något verkligt. De båda grupper av röster menar att det är den etniska minoriteten som blir utsatta för rasism som ska få uttala sig om ämnet då den vita majoriteten aldrig kan förstå hur det känns. Båda grupper av röster belyser även genus betydelse i relation till etnicitet. Det som skiljer rösterna åt är att när majoriteten av de rasifierade i #Hatet kommer till tals belyser dem solidaritet och ett gemensamt ansvar i kampen mot rasism. Det visar sig även skillnader inom gruppen ledarskribenter då några av skribenternas röster avviker från majoriteten.

<p>År 1961 publicerades en notis i tidningen DN, där Medicinalstyrelsen avrådde från internationell adoption i större omfattning. I synnerhet om det gällde från adoptivföräldrarna starkt skilda rasgrupper. Detta uttalande väckte stark mediedebatt i Sverige under de följande åren. Syftet med studien är att undersöka hur de olika tidningsdebattörerna ställde sig i adoptionsfrågan när det gällde utländska barn med annan ras eller etnicitet,samt få en ökad förståelse för varifrån dessa åsikter kan ha fått sin grund.</p><p>Uppsatsen bygger på en kvalitativ innehållsanalys av artiklar som berör internationell adoption från 1961-1964. Syfte och frågeställningar diskuteras utifrån olika perspektiv på ras- och etnicitet, som kopplas till en socialkonstruvistisk bakgrund.</p><p>Resultatet av studien visar att de parter som uttalade sig i artiklarna representerades av människor med olika förhållande till internationell adoption men att det ändå var journalisterna som dominerade antalet uttalande. Adoptivföräldrar kom först på tredje plats. De flesta ansåg att barnen hade goda möjligheter till anpassning i Sverige, det största hindret skulle vara om de var alltför märkta av sin tidigare miljö och att de riskerade att känna sig utanför på grund av sin avvikande hudfärg. De flesta debattörerna ville minska klyftan mellan "svarta" och "vita" men många fördomar fanns kvar främst genom att Sverige sedan 1920-talet varit världsledande inom rasbiologi. Arvet från den "vita" kolonialtiden samt den svenska afrikamissionen bidrog till den nedlåtande synen på främmlingar. Trots fördomar verkar de flesta debattörer positiva till internationell adoption, mycket pågrund av 1960-talets solidariska tänkande gentemot omvärlden.</p>

A digoxigenin-labeled nonradioactive detection system was used to screen a zebrafish cDNA library for p53-like and ras-like genes. One clone was isolated and identified as an incomplete p53-like gene. The insert size of this clone is 1777 bp, which encodes part of evolutionarily conserved region II and all of regions III, IV, and V. A magnetically enriched whole zebrafish cDNA library was constructed to enhance possible recovery of ras-like genes in zebrafish. One clone, termed Zras-Bl, carried an insert of 2592 bp with an open reading frame encoding a 188 amino acid residue ras p21 protein. Based on total protein sequence, this expressed zebrafish ras p21 is most closely related to human N-ras (91% homology), with lesser homology to Ha-ras (84%) and Ki-ras (85%). Preliminary partial sequence data obtained by genomic and reverase transcriptasepolymerase chain reaction (RT-PCR) screening indicate the presence of at least one additional expressed ras gene in zebrafish. The tumorigenicity and Ki-ras mutational properties of dietary 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) and dibenzo[a,l]pyrene (DBP) were compared in rainbow trout. Both chemicals elicited predominantly 12(1)G->A and 12(2)G->T mutations in trout liver tumors. Two {12(1)G->T and 12(2)G->T} and one {12(1)G->A and 12(2)G->T} double mutation were also observed in DBP livers tumors, but not in DMBA liver tumors. Some stomach tumors from both chemicals exhibited so much DNA degradation that routine PCR amplification was not possible. Among sixteen DMBA stomach tumors with intact DNA, no Ki-ras mutations were found. Of sixteen DBP stomach tumors examined, one had 12(1)G->A and two had 13(1)G->C mutations. The observed G->T transversions are compatible with apurinic mutagenesis driven by unstable DNA adducts arising from one-electron oxidation, but this is not true for the major G->A transitions or G->C transversions and rare double mutations found in this study. The low sensitivity of direct sequencing may limit the frequency of ras mutant detection in this study. / Graduation date: 1996

Pericytes, progenitor cells embedded in the microvascular wall, are crucial for vascular homeostasis. Renin is the rate-limiting enzyme that regulates blood pressure and fluid/electrolyte balance. Previous work suggested the relationship between renin-expressing/ producing cells and pericytes, however human kidney pericytes have not been characterized in depth and the molecular switch controlling renin cell plasticity is not understood. Here, I describe a method of isolation of CD146+CD34-CD45-CD56- pericytes, putative progenitors for renin-producing cells, from the human foetal kidney and demonstrate their potential in vitro to express and produce renin. Co-staining of pericyte markers (CD146 and NG2) and renin showed coincidence in the juxtaglomerular region and along renal arterioles in the human foetal kidney. I have obtained primary cultures of renal pericytes from the developing human kidney that were purified via fluorescence-activated cell sorting. Primary cultures of renal pericytes exhibited tri-lineage mesodermal differentiation potential. Renin expression was triggered by cAMP induction (10μM forskolin and 100μM 3-isobutyl-1- methylxanthine [IBMX] and resulted in 64.3 fold increase of renin mRNA (p <0.01) and 41.5 fold increase in enzymatic activity of renin (p <0.05) over controls. Pericytes derived from non-renal tissues (placenta and foetal adrenal glands) also expressed renin in an inducible fashion. Renin positive cells following induction were confirmed to be CD146+/NG2+. Interestingly, alpha-smooth muscle actin expression was not always correlated with renin immunostaining. Wnt/β-catenin signalling plays a crucial role during kidney development and in disease, specifically; in pericyte modulation of the Wnt pathway has been shown to regulate cell differentiation. CHIR 99021, a specific inhibitor of glycogen synthase kinase 3, mimicking Wnt signalling, and C59, a potent Porcupine acyltransferase inhibitor that is required for Wnt biological activity, were tested in renin induction experiments. Preliminary data showed that renin expression was blocked by Wnt activation, whereas Wnt suppression increased renin mRNA levels above the level of stimulation achieved with cAMP inducers. These findings provide evidence that renin expression is an intrinsic feature of pericytes and can be regulated through the Wnt pathway.

Mast cells have been implicated in the pathogenesis of both atopic and non-atopic asthma. Ras guanine nucleotide-releasing protein 4 (RasGRP4) is a mast cell-restricted guanine nucleotide exchange factor and diacylglycerol (DAG)/ phorbol ester receptor whose function has not been deduced. RT-PCR analysis of 40 asthmatic patients and 40 non-asthmatic controls demonstrated a higher hRasGRP4 mRNA expression in a subgroup of the asthmatics. A RasGRP4-defective variant of the human mast cell line HMC-1 was used to create stable clones expressing green fluorescent protein-labeled human RasGRP4 for monitoring the movement of this signaling protein inside mast cells before and after exposure to phorbol-12-myristate 13-acetate (PMA) and for evaluating the protein???s ability to control the development, phenotype, and function of mast cells. Transcript-profiling approaches revealed hRasGRP4 constitutively regulates the expression of numerous genes in the HMC-1 cell line. For example, expression of hRasGRP4 in HMC-1 cells substantially decreased GATA-1 levels without altering GATA-2 levels, suggesting that hRasGRP4 regulates mast cell commitment of multipotential progenitors in part by controlling the intracellular levels of at least one lineage-dependent transcription factor for hematopoietic cells. hRasGRP4 resided primarily in the cytosol before HMC-1 cells were stimulated with PMA. After exposure to PMA, hRasGRP4 translocated to the inner leaflet of the cell???s plasma membrane and then to perinuclear and Golgi compartments. Extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 were activated during this translocation process, and the PMA-treated cells transiently increased their expression of the transcripts encoding the interleukin 13 receptor IL-13R??2 and numerous other proteins. The accumulated data in our mast cell model suggest hRasGRP4 translocates to various intracellular compartments via its DAG/PMA-binding domain to regulate those signaling pathways that allow mast cells to respond quickly to changes in their tissue microenvironments.

Les patients décrits initialement par J. Noonan se ressemblent et ont une cardiopathie congénitale : soit une sténose valvulaire pulmonaire (SVP), soit une persistance du canal artériel. Avant la découverte du premier gène responsable de ce qui est devenu le syndrome de Noonan, cinq études de cohortes décrivant ces patients ont répertorié la prévalence de SVP mais le spectre des cardiopathies semble large, n’a pas été décrit de manière exhautive et aucune hypothèse n’est émise ou ne fait de lien entre ces différentes manifestations cardiaques et une compréhension intégrée du développement embryonnaire. Le gène PTPN11 est le premier gène identifié chez 40% de ces patients. Une corrélation existe entre la présence d’une mutation et la survenue de SVP de même qu’entre l’absence de mutation et la présence d’une cardiomyopathie hypertrophique. Six études de cohortes ont repris la description des mutations identifiées au sein du gène PTPN11 et les phénotypes associés, mais les cardiopathies n’ont pas été systématiquement ou spécifiquement analysées (tant au sein des groupes de patients porteurs de mutation que de ceux sans mutation). Le syndrome LEOPARD est allélique du syndrome de Noonan depuis que des mutations spécifiques au sein des exons 7,12 et 13 du gène PTPN11 ont été identifiées chez 95% des patients. Afin d’appréhender les implications possibles du gène PTPN11 dans la survenue des cardiopathies chez les patients porteurs de ces deux syndromes, nous avons conduit une étude chez 272 patients au syndrome de Noonan et une étude chez 19 patients porteurs du syndrome LEOPARD. Parmi la cohorte de patients atteints du syndrome de Noonan, 104 ont été diagnostiqués porteurs d’une mutation du gène (38%). Une prévalence de survenue de cardiopathies affectant les structures droites du cœur se dégage chez les patients identifiés porteurs d’une mutation avec une différence significative pour la SVP, une tendance est relevée pour le canal atrio-ventriculaire et la communication inter-auriculaire de type Ostium Secundum. L’absence de mutation est corrélée avec la survenue de cardiomyopathie hypertrophique et de cardiopathies du cœur gauche. Parmi les patients atteints du syndrome LEOPARD, il n’existe pas de différence statistiquement significative pour les patients porteurs d’une mutation ou non et/ou pour une cardiopathie particulière. Toutes les mutations identifiées du gène PTPN11 sont des mutations ‘faux-sens’. Ce gène appartient à la famille des gènes codant pour une protéine tyrosyl phosphatase, SHP-2, ne possédant pas de récepteur trans-membranaire. Cette phosphatase est impliquée dans la voie de signalisation cellulaire des MAP (‘Mitogen-activated protein’) kinases dont l’expression est ubiquitaire et inclut le coeur. Depuis nos travaux, le concept de syndrome « neuro-cardio-facio-cutané » est établi puisque, à ce jour, 9 gènes (SOS1, RAF1, BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, NF1, SPRED1 et SHOC2), tous impliqués dans la voie de signalisation RAS (voie des MAP kinases) sont identifiés. Un spectre phénotypique existe avec des signes communs mais aussi distinctifs chez les patients présentant le syndrome de Noonan, le syndrome LEOPARD, le syndrome de Costello, le syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC), le syndrome « Noonan-NF1 », le syndrome de Legius et le syndrome « Noonan/Multiple Giant Cell Lesion ». Nous rapportons enfin l’observation d’une patiente atteinte du syndrome CFC et porteuse d’une mutation (p.R257Q) au sein du gène BRAF ayant développé une cardiomyopathie hypertrophique. Ces travaux de cohortes de patients au phénotype du syndrome de Noonan, du syndrome LEOPARD et cette dernière description d’une patiente au syndrome CFC ont permis de participer à la découverte de l’implication d’une voie de signalisation cellulaire dont l’origine génétique est maintenant démontrée. Les résultats de nos travaux réalisés depuis 2002 auront permis, avec les équipes travaillant sur le même sujet, d’orienter les investigations et les nouveaux projets de recherche qui étudient spécifiquement le rôle du gène PTPN11 dans l’embryologie du cœur. Les études des orthologues (zebrafish, murin et Drosophila) porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation du gène PTPN11 permettent d’intégrer les anomalies phénotypiques et cardiaques observées. Ces études permettent de postuler les effets cellulaires produits par les mutations chez les patients atteints du syndrome de Noonan et chez les patients atteints du syndrome LEOPARD engendrant in vitro une activation de la phosphatase (effet « gain de fonction ») pour les premiers ou une réduction de l’activité phosphatase (« dominant négatif ») mais engendrant un effet gain de fonction in vivo. Nous discutons les connaissances acquises, les compréhensions obtenues et intégrées et traçons enfin les perspectives offertes par ces travaux.

With the world’s population expanding rapidly and estimated to reach nine billion in 2050, the demand for food will increase. Therefore the need for more sustainable ways of food production, in particular meat, poultry and fish are needed. Aquaculture can significantly contribute to this. This thesis focuses on Swedish aquaculture and in particular the increasingly used method of food fish farming in Recirculation Aquaculture Systems (RAS). The aim of the thesis is to analyze and discern the possibilities and challenges of RAS in Sweden, with particular focus on Östergötland. Furthermore it examines if and how aquaculture can contribute to an economical, social and ecological more sustainable Swedish aquaculture sector. The methods used are semi-structured interviews with stakeholders and actors at different governmental levels and fish farmers, participation in stakeholder meetings and literature research. The results show that Swedish aquaculture has overtime developed a negative image among consumers, politicians, government officials and investors. Today Swedish aquaculture faces threats that need to be addressed and opportunities that should be taken. In order to succeed with RAS in Sweden solid business plans, conservative production/ profit estimates and marketing are essential. Feed sources remain a concern from an environmental and economical point of view. Lack of financing from banks, investors and insurance companies, threatens Swedish aquaculture sector at the moment. Furthermore a lack of knowledge and capacity among lower government levels negatively influences aquaculture developments and this needs attention. The Östergötland region should concentrate on RAS and mussel farming and has the potential to become an example for the rest of Sweden. Aquaculture positively contributes to regional and rural development of the Swedish-country side by job creation and stimulation of local economies which is important for Östergötland and applicable to other regions of Sweden.

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