A depressão pós-parto (DPP) é um importante problema de saúde pública podendo provocar uma ruptura do vínculo entre a mãe e o bebê e até estar associada com respostas trágicas, como suicídio materno e infanticídio. A DPP é multifatorial e o seu surgimento pode ser favorecido por componentes hormonais, genéticos e ambientais. O ciclo gravídico-puerperal é considerado um período de risco, pois algumas mulheres possuem uma sensibilidade particular as alterações hormonais. O risco de DPP é aumentado em mulheres que possuem histórico de depressão na família, logo, um componente genético determina maior suscetibilidade. Segundo o DMS-IV, existe uma relação entre a sintomatologia depressiva e as alterações na concentração cerebral de neurotransmissores, com destaque para serotonina. O transportador de serotonina (SERT) controla a intensidade e duração da re-captação da serotonina nas sinapses serotonérgicas. Diversos trabalhos associam os polimorfismos do SERT com transtornos mentais, como unipolar, bipolar, depressão e esquizofrenia. Nosso objetivo foi analisar as concentrações salivares de cortisol (CORT), as freqüências alélicas e genotípicas dos polimorfismos 5-HTTVNTR e 5- HTTLPR no gene SLC6A4 entre mulheres que desenvolveram ou não DPP. A amostra foi constituída por 128 mulheres brancas da cidade de Pelotas/RS, triadas em ambulatórios do SUS. A avaliação diagnóstica foi realizada através de entrevista psiquiátrica e diagnóstica usando como instrumento o Beck Depression Inventory entre 30 a 45 dias após o nascimento das crianças. A coleta de material biológico (leucócitos e saliva) foi realizada no turno da manhã, respeitando o período de duas horas de jejum. A região promotora do gene contendo o polimorfismo 5-HTTLPR (inserção/deleção) e a região do segundo íntron contendo o polimorfismo 5- HTTVNTR (repetições em tandem) foram amplificadas através da reação em cadeia da polimerase. A dosagem do CORT foi realizada a partir da saliva por técnica de ELISA utilizando kit específico. A mediana e o intervalo interquartil das concentrações salivares do CORT entre os portadores dos diferentes genótipos foram comparados entre os grupos estudados usando o teste de Kruskal-Wallis e Mann-Whitney. A comparação das freqüências alélicas e genotípicas dos polimorfismos estudados entre as mulheres que apresentarem ou não DPP foram feitas pelo teste do Qui-quadrado com correção de Yates (p£ 0,05). A análise da distribuição das freqüências genotípicas dos polimorfismos 5-HTTLPR e 5- HTTVNTR do SERT permitiu verificar que a população está sob Equilíbrio Hardy– Weinberg. Quando os polimorfismos foram analisados isoladamente, não foi observada associação entre os polimorfismos 5-HTTLPR (p=0,48) e 5-HTTVNTR (p=0,77) e o diagnóstico para DPP. Porém, a análise combinada dos haplótipos dos polimorfismos 5-HTTLPR e 5-HTTVNTR demonstraram que mulheres portadoras do diplótipo L-12/L-12 apresentaram escores menores de sintomas depressivos (mediana: 0,5; intervalo inter-quartil: 0,00-4,00, p=0,04) quando comparadas com mulheres portadoras de outros diplótipos (mediana: 4,0; intervalo inter-quartil: 1,00- 10,00). O polimorfismo 5-HTTVNTR foi associado com as concentrações salivares de CORT (p=0,03), já o polimorfismo 5-HTTLPR não foi associado (p=0,41). Nossos achados são inovadores, visto que até a presente data a associação dos genótipos 5-HTTLPR e 5-HTTVNTR com DPP e concentrações salivares de CORT ainda não haviam sido investigados. / The postpartum depression (PPD) is an important public health problem that may cause a rupture of the bond between the mother and the baby and may even be associated with tragic responses such as maternal suicide and infanticide. The DPP is multifactorial and its appearance can be favored by hormonal components, genetic and environmental factors. The pregnancy and childbirth is considered a risk period, because some women have a particular sensitivity to hormonal changes. The rate of DPP is increased in women who have a record of depression in the family, so a genetic component determines higher susceptibility. According to the DSM-IV, there is a relationship between depressive symptoms and brain concentration changes of neurotransmitters, particularly serotonin. The serotonin transporter (SERT) controls the intensity and duration of re-uptake of serotonin in serotonergic synapses. Several studies linking polymorphisms of SERT with mental disorders such as unipolar, bipolar, depression, and schizophrenia. Our objective was to analyze the concentrations of salivary cortisol (CORT), the allele and genotype frequencies of polymorphisms 5-HTTLPR and 5-HTTVNTR SLC6A4 gene in women who developed or not DPP. The sample consisted of 128 white women from Pelotas, RS, sorted out from public health clinics. The diagnostic evaluation was conducted through interviews and psychiatric diagnostic instrument as using the Beck Depression Inventory among 30 to 45 days after the birth of children. The collection of biological materials (leukocytes and saliva) was performed in the morning, observing the twohour period of fasting. The promoter region of the gene containing the 5-HTTLPR polymorphism (insertion/deletion) and the region containing the second intron polymorphism 5-HTTVNTR (tandem repeats) were amplified by polymerase chain reaction. The dose of CORT was performed from the saliva by ELISA using the specific kit. The median and interquartile interval of salivary concentrations of CORT among patients of different genotypes were compared between groups using the Kruskal-Wallis and Mann-Whitney. The comparison of allele and genotype frequencies of polymorphisms among women who developed or not DPP were made by chi-square test with Yates correction (p <0.05). The analysis of the distribution of genotype frequencies of polymorphisms 5-HTTLPR and 5-HTTVNTR SERT showed that the population is under Hardy-Weinberg Equilibrium. When the polymorphisms were analyzed alone, no association was observed between the 5-HTTLPR (p=0.48) and 5-HTTVNTR (p=0.77) polymorphisms and the PPD diagnosis. But, the information from these analyses combined with information regarding the haplotypes of the 5-HTTLPR and 5-HTTVNTR polymorphisms demonstrated that women carriers of diplotype L-12/L-12 have a lower depression symptoms score (median: 0.5; interquartile range: 0.00-4.00; p=0.04) than women with other diplotypes (median: 4.0; inter-quartile range: 1.00-10.00). The 5-HTTVNTR polymorphism was associated with the salivary concentrations of CORT (p=0.03), whereas the 5-HTTLPR polymorphism was not associated (p=0.41). Our findings are innovative since the association of 5- HTTLPR genotypes and 5-HTTVNTR with DPP and salivary concentrations of CORT had not been investigated before.

Introdução: Poucos estudos sobre a farmacogenética do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) foram conduzidos até o momento, apesar da extensa literatura sobre a participação de genes na etiologia do TDAH. Os estudos farmacogenéticos podem auxiliar na identificação a priori dos indivíduos que se beneficiarão de determinados tratamentos e dos que possivelmente apresentarão intolerância aos agentes farmacológicos. A maior parte dos estudos, até o momento, avaliou genes do sistema dopaminérgico e resultou em achados tanto positivos quanto negativos. Métodos: em um estudo naturalístico avaliamos os efeitos dos polimorfismos dos genes candidatos dopaminérgicos (DRD4, DAT1) e serotoninérgicos (HTR1B, HTR2A e 5-HTT) na resposta ao tratamento em 111 pacientes para os quais foi prescrito metilfenidato. As medidas de desfecho (Swanson, Nolan, and Pelham scale - versão IV – anexo I, Children Global Assessment Scale – anexo II, Barkley’s Stimulants Side Effects Rating Scale – anexo III) foram aplicadas no momento de avaliação e um mês após a intervenção. Resultados: Participaram do estudo 111 famílias de crianças e adolescentes eurobrasileiros de ambos os sexos que apresentavam TDAH segundo o DSM-IV. Estes pacientes foram consecutivamente triados no Programa de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre janeiro de 2003 e maio de 2004. Não foi detectada associação significativa entre os polimorfismos dos genes dopaminérgicos e serotoninérgicos avaliados e a resposta ao metilfenidato ou presença de eventos adversos. Conclusão: Os achados deste estudo quanto aos genes dopaminérgicos são negativos, concordando com três outros estudos disponíveis na literatura. Este foi o primeiro estudo a avaliar o efeito dos genes serotoninérgicos isolados na resposta ao metilfenidato e na presença de eventos adversos. Não foi encontrada nenhuma associação significativa. Os resultados dos estudos existentes são de difícil comparação devido à grande variabilidade metodológica existente entre os estudos. Assim, ensaios controlados multicêntricos prospectivos com maiores tamanhos amostrais são necessários para desvendar o papel dos genes candidatos na resposta ao tratamento para o TDAH.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:38:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PAULA APARECIDA BORGES PERES.pdf: 1092863 bytes, checksum: 6b1ba024090a288ed778814bb2668c7f (MD5) Previous issue date: 2012-08-31 / Despite its obscure aetiopathology, fibromyalgia is defined by diffuse musculoskeletal pain and not joint, and heightened sensitivity to palpation of certain muscle points, mainly affecting women, in a ratio of 6 to 10 women for every man. Several studies have demonstrated the role of polymorphisms of genes serotonergic, dopaminergic and catecholaminergic in the etiology of fibromyalgia. Thus, genetic factors may be determinants in the pathogenesis of fibromyalgia and some environmental factors may trigger fibromyalgia in genetically predisposed individuals. In this context, it seems that the gene polymorphism T102C serotonin receptor (5-HT2A) is relevant in susceptibility to fibromyalgia. The objective of this study was to perform a metaanalysis in order to investigate the association between polymorphism of the serotonin receptor gene (5-HT2A), the T102C SNP in susceptibility to fibromyalgia. Five studies, between the years 1999 to 2011, about 5-HT2AT102C polymorphism in fibromyalgia were selected and used for making a meta-analysis. The epidemiological profile of fibromyalgia patients revealed a mean age of 46.7 (+ 5.9) years, with extremes ranging from 21 to 77 years. The proportion between genders showed a difference of approximately 7 women for every man diagnosed fibromyalgia. The average time in which patients suffering from fibromyalgia syndrome is 7.4 (+ 2.9) years. Allele frequencies for T and C, the gene for 5- HT2AT102C were, respectively, for patients: 337 (43.1%) and 445 (56.9%) and for the controls: 362 (51.6%) and 340 (48.4%), indicating a predominance of the C allele in patients with fibromyalgia (p=0.0013). When evaluating the genotypic frequencies, we found: 73 (18.7%) TT, 191 (48.8%) and TC 127 (32.5%) CC. The control group: 98 (27.9%) TT, 166 (47.3%) and TC 87 (24.8%) CC. The CC genotype appears more frequently in the patients fibromyalgia patients (p=0.0046). A meta-analysis generated a universe of simultaneous evaluation of 742 individuals (391 fibromyalgia patients and 351 controls). The applied tests indicated no significant differences between the case and control groups. Thus, the result of the meta-analysis suggests no correlation between polymorphism in question and susceptibility to fibromyalgia. We suggest the use of a broad panel of SNPs with the intention of increasing the chances of finding an association between genetic polymorphisms and susceptibility to fibromyalgia. / Apesar de sua etiopatologia obscura, a fibromialgia é definida por dores musculoesqueléticas difusas e não articulares e sensibilidade a palpação exacerbada em determinados pontos musculares, afetando principalmente mulheres, numa proporção de 6 a 10 mulheres para cada homem. Vários estudos têm demonstrado o papel relevante dos polimorfismos de genes serotoninérgicos, dopaminérgicos e catecolaminérgicos na etiologia da fibromialgia. Desta forma, fatores genéticos podem ser determinantes na patogênese da fibromialgia e alguns fatores ambientais podem desencadear a fibromialgia em indivíduos geneticamente predispostos. Neste contexto, parece que o polimorfismo T102C do gene do receptor da serotonina (5-HT2A) pode ser relevante na suscetibilidade à fibromialgia. Assim, o objetivo do presente trabalho foi o de realizar uma meta-análise com o intuito de investigar a associação entre o polimorfismo do gene do receptor da serotonina (5- HT2A), no SNP T102C, na suscetibilidade à fibromialgia. Cinco estudos, entre os anos de 1999 a 2011, sobre o polimorfismo 5-HT2AT102C em fibromialgia foram selecionados e utilizados para a confecção de uma meta-análise. O perfil epidemiológico dos pacientes fibromiálgicos revelou uma idade média de 46,7 (+ 5,9) anos, com os extremos variando de 21 a 77 anos. Adiconalmente, a proporção entre gêneros apontou uma diferença de aproximadamente 7 mulheres com fibromialgia para cada homem diagnosticado. O tempo médio em que os pacientes sofrem da síndrome fibromiálgica é de 7,4 (+ 2,9) anos. As frequências alélicas para T e C, para o gene 5-HT2AT102C, foram, respectivamente, para os pacientes: 337 (43,1%) e 445 (56,9%) e para os controles: 362 (51,6%) e 340 (48,4%), indicando um predomínio do alelo C em pacientes com fibromialgia (p=0,0013). Ao avaliar as frequências genotípicas, encontrou-se: 73 (18,7%) TT, 191 (48,8%) TC e 127 (32,5%) CC. No grupo controle foram: 98 (27,9%) TT, 166 (47,3%) TC e 87 (24,8%) CC. O genótipo CC aparece em maior frequência no grupo dos pacientes fibromiálgico (p=0,0046). A meta-análise gerou um universo de avaliação simultânea de 742 indivíduos (391 pacientes com fibromialgia e 351 controles). Os testes aplicados não indicaram diferenças significativas entre os grupos caso e controle. Assim, o resultado da meta-análise sugere ausência de correlação entre o polimorfismo em questão e a suscetibilidade à fibromialgia. Sugerimos a utilização de um amplo painel de SNPs com a intenção de aumentar as chances de se encontrar associação entre polimorfismos gênicos e suscetibilidade à fibromialgia.

A epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal é a epilepsia farmacorresistente mais frequente em adultos. Os transtornos de humor são a comorbidade psiquiátrica mais comuns nesses pacientes. Os mecanismos fisiopatológicos comuns entre a epilepsia e as comorbidades psiquiátricas incluem alterações na via serotoninérgica. Os polimorfismos de genes relacionados à via serotoninérgica (receptores, monoamino oxidase A, transportador de serotonina) podem estar relacionadas à coexistência destas condições. O objetivo principal deste estudo foi o de determinar a possível associação entre os polimorfismos dos genes que codificam os receptores de serotonina 5HT1A (rs6295), 5HT1B (rs6296), e 5HT2C(rs6318); a monoamino oxidase A (MAOA-uVNTR); e o transportador de serotonina (5-HTTLPR e 5-HTTVNTR) e a presença de depressão nesses pacientes, em comparação à pacientes sem epilepsia com depressão, voluntários saudáveis sem epilepsia e sem transtornos psiquiátricos. O objetivo secundário foi o de avaliar a possível associação entre essas variantes genéticas e a susceptibilidade ao desenvolvimento de crises epilépticas assim como sua influência sobre as características clínicas da epilepsia. Foram avaliados 119 pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal com (56 pacientes) e sem (63 pacientes) depressão; 146 pacientes com transtorno depressivo maior, sem características psicóticas e 113 controles saudáveis. Os indivíduos foram genotipados para os polimorfismos rs6295, rs6296, rs6318, MAOA-uVNTR, 5-HTTLPR e 5-HTTVNTR. Em relação ao polimorfismo rs6295, não houve diferença na distribuição dos genótipos entre epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 1.000) e epilepsia e controles (p = 1.000). Não foi observada diferença entre o polimorfismo rs6296 e os grupos epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 0,838) e epilepsia e controles (p = 0,838). Não houve diferença entre o polimorfismo rs6318 e os grupos epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 0,207) e epilepsia e controles (p = 0,296). Não foi observada diferença entre o polimorfismo MAOA-uVNTR e os grupos epilepsia e depressão (p = 0,799) e epilepsia e controles (p = 1,000). Não houve diferença entre o polimorfismo 5-HTTLPR e os grupos epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 1.000) e epilepsia e controles (p = 0,626). Não foi observada diferença entre o polimorfismo 5-HTTVNTR e epilepsia e depressão sem epilepsia (p = 1.000) e epilepsia e controles (p = 0.790). No grupo de pacientes com epilepsia, não houve diferença entre os polimorfismos estudados e a presença de depressão. Foi observada correlação entre alelos de alta atividade transcricional em homozigose ou hemizigose (3,5 e 4 repetições) do polimorfismo MAOA-uVNTR e ocorrência de crises epilépticas diárias/semanais (p=0,032) e crises tônico-clônicas bilaterais (p=0,016). Também houve relação entre o alelo de 12 repetições em homozigose (alelo relacionados a maior produção de RNA mensageiro) do polimorfismo 5-HTTVNTR e história familiar de epilepsia nos pacientes com epilepsia (p=0,013). Alelos de alta atividade transcricional do polimorfismo MAOA-uVNTR estão relacionados a maior eficiência transcricional do gene da monoamino oxidase A e maior atividade enzimática, levando a aumento na metabolização da serotonina. Portanto, é possível que a redução na concentração de serotonina possa levar a um aumento na hiperexcitabilidade neuronal, tendo como consequência um aumento na frequência de crises e ocorrência de crises tônico-clônicas bilaterais. O alelo de 12 repetições do 5-HTTVNTR relaciona-se a maior produção de RNA mensageiro, levando a maior eficiência transcricional do gene do 5-HTTVNTR. Este achado sugere a presença de um subgrupo de pacientes com predisposição familiar para a ocorrência de crises epilépticas devido a um estado de hiperexcitabilidade neuronal determinado pela maior expressão do transportador de serotonina. Este estudo sugere que os polimorfismos avaliados não estão relacionados com a presença de epilepsia ou de comorbidades psiquiátricas nesses pacientes, mas sim com aspectos clínicos da epilepsia (frequência de crises epilépticas, presença de crises tônico-clônicas bilaterais e história familiar de epilepsia) nos pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal / Temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis is the most common drug-resistant epilepsy in adults. Mood disorders are the most common psychiatric comorbidity in these patients. Common pathophysiological mechanisms between epilepsy and psychiatric comorbidities include changes in the serotonergic pathway. Polymorphisms of genes related to the serotoninergic pathway (receptors, monoamine oxidase A, serotonin transporter) may be associated with the coexistence of these conditions. The primary objective of this study was to determine the possible association between polymorphisms of the genes encoding serotonin 5HT1A receptors (rs6295), 5HT1B (rs6296), and 5HT2C (rs6318); monoamine oxidase A (MAOA-uVNTR); and the serotonin transporter (5-HTTLPR and 5-HTTVNTR) and the presence of depression in these patients compared to patients without epilepsy with depression, and healthy volunteers without epilepsy and psychiatric disorders. The secondary objective was to evaluate the possible association between these variants and the susceptibility to the development of epileptic seizures and their influence on the clinical characteristics of epilepsy. We evaluated 119 patients with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis with (56 patients) and without (63 patients) depression, 146 patients with major depressive disorder, without psychotic characteristics, and 113 healthy controls. The individuals were genotyped for polymorphisms rs6295, rs6296, rs6318, MAOA-uVNTR, 5-HTTLPR and 5-HTTVNTR. Regarding the rs6295 polymorphism, no difference was observed in the distribution of genotypes between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 1,000) and epilepsy and controls (p = 1,000). No difference was observed for the rs6296 polymorphism between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 0.838) and epilepsy and controls (p = 0.838). There was no difference for the rs6318 polymorphism between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 0.207) and epilepsy and controls (p = 0.296). No difference was observed for the MAOA-uVNTR polymorphism between epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 0.799) and epilepsy and controls (p = 1,000). There was no difference between the polymorphism 5-HTTLPR and epilepsy and depression groups without epilepsy (p = 1,000) and epilepsy and controls (p = 0.626). No difference was observed between the 5-HTTVNTR polymorphism and epilepsy and depression without epilepsy groups (p = 1,000) and epilepsy and controls (p = 0.790). In the group of patients with epilepsy, there was no difference between the polymorphisms studied and the history of psychiatric comorbidities. A correlation was observed between alleles with high transcriptional activity in homozygosis or hemizygosis (3.5 and 4 repeats) of the MAOA-uVNTR polymorphism and occurrence of daily /weekly epileptic seizures (p = 0.032) and bilateral tonic-clonic seizures (p = 0.016). There was also a relationship between the allele of 12 repeats in homozygosis (allele related to higher messenger RNA production) of the 5-HTTVNTR polymorphism and family history of epilepsy in patients with epilepsy (p = 0.013). High transcriptional activity alleles of MAOA-uVNTR are related to the higher transcriptional efficiency of the monoamine oxidase A gene and higher enzymatic activity, leading to increased serotonin metabolism. Therefore, it is possible that the reduction in serotonin concentration may lead to an increase in neuronal hyperexcitability, increasing the frequency of seizures and occurrence of bilateral tonic-clonic seizures. The 12-repeat allele of 5-HTTVNTR is related to increased messenger RNA production, leading to increased transcriptional efficiency of the 5-HTTVNTR gene. This finding suggests the presence of a subgroup of patients with a familial predisposition for the occurrence of epileptic seizures due to a state of neuronal hyperexcitability determined by the higher expression of the serotonin transporter. This study suggests that the polymorphisms evaluated are not related to the presence of epilepsy or psychiatric comorbidities in these patients, but rather to clinical aspects of epilepsy (frequency of epileptic seizures, the presence of bilateral tonic-clonic seizures, and family history of epilepsy) in patients with temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis

O objetivo desta tese foi estudar o comportamento agressivo de ratas Wistar no período pósparto. Para isto, foram avaliados os efeitos anti-agressivos dos agonistas dos receptores 5- HT1A (8-OH-DPAT) e 5-HT1B (CP-93,129), microinjetados no núcleo dorsal da rafe (DRN) e na região ventro-orbital do córtex pré-frontal (VO PFC), respectivamente. O comportamento agressivo foi analisado, utilizando o protocolo da provocação social e as respostas neuroendócrinas bem como a ativação neuronal nas mesmas regiões citadas acima, através da expressão de c-Fos, também foram estudadas. Nossos resultados mostraram que o 8-OH-DPAT aumentou o comportamento agressivo das fêmeas no período pós-parto, atuando nos autorreceptores somatodendrítcos do DRN, enquanto a ativação dos receptores 5-HT1B na VO PFC, através do CP-93,129 apresentou efeitos anti-agressivos evidenciados pela diminuição da frequência e duração dos comportamentos agressivos de ataque lateral e mordidas no corpo do intruso. Após a submissão das ratas lactantes à provocação social ou ao confronto agressivo, na presença dos seus filhotes, ocorreu uma redução nos níveis plasmáticos de corticosterona e esta resposta também prevaleceu quando ocitocina, prolactina e progesterona foram dosados. Quanto à análise da técnica de imunoistoquímica para a proteína Fos, nossos resultados mostraram que ratas lactantes, submetidas à provocação social e comportamento agressivo, contra um macho intruso, na presença dos filhotes, aumentam a expressão da imunorreatividade à proteína Fos especificamente na região VO do PFC. Por outro lado, não houve alteração na expressão de Fos no DRN após exposição à provocação social ou teste de agressividade. Concluímos que o CP-93,129 quando microinjetado na região VO PFC de ratas provocadas socialmente, no período pós-parto, reduziu o comportamento agressivo maternal, atuando ou nos autorreceptores pré-sinápticos terminais ou nos heterorreceptores pós-sinápticos e que a microinjeção de 8-OH-DPAT no DRN, aumentou o comportamento agressivo de ratas lactantes, através da ativação dos autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A. Ratas provocadas e com comportamento agressivo aumentam a expressão de c-Fos no VO PFC, complementando resultados prévios com microinjeção de agonistas 5-HT1B nesta mesma região. Finalmente, a provocação social e o confronto agressivo causaram uma redução significativa dos níveis hormonais em ratas lactantes, mostrando, desta maneira, que a lactação é um fator relevante na caracterização das respostas neuroendócrinas ao estresse. Estes resultados adicionam conhecimento acerca da modulação do comportamento agressivo em ratas Wistar e do protocolo da provocação social como uma ferramenta para estudos em modelos animais de agressividade escalada.

A provocação social é um método utilizado em animais de laboratório para a indução de elevados níveis de agressividade, produzindo padrões comportamentais semelhantes ao de indivíduos violentos. Estudos prévios utilizando drogas que atuam seletivamente sobre os receptores 5-HT1A e 5-HT1B demonstraram uma redução pronunciada no comportamento agressivo. Um dos mais importantes sítios de ação para esses agentes serotonérgicos é o córtex pré-frontal, uma região cerebral particularmente relevante no controle inibitório da agressividade e da impulsividade. O objetivo do presente estudo foi verificar os possíveis efeitos anti-agressivos da microinjeção de 8-OH-DPAT e CP-93,129 (agonistas específicos dos receptores 5-HT1A e 5-HT1B, respectivamente) na região ventro orbital do córtex pré-frontal de camundongos machos provocados socialmente. Para confirmar a especificidade do receptor, antagonistas 5-HT1A e 5-HT1B (WAY-100,635 e SB-224,289, respectivamente) também foram microinjetados na mesma região cerebral. 8-OH-DPAT na dose de 1.0 µg reduziu significativamente a freqüência de mordidas. A menor dose de CP- 93,129 (0.1 µg) também diminuiu o número de mordidas e de ataques laterais. Tais efeitos anti-agressivos não foram acompanhados por alterações no restante do repertório comportamental. A participação específica desses receptores foi verificada pela reversão dos efeitos com a utilização de WAY-100,635 (10.0 µg) e SB-224,289 (1.0 µg). Nossos resultados confirmam o envolvimento da região VO CPF e dos receptores 5-HT1A e 5-HT1B na modulação de altos níveis de agressividade, sem conseqüentes alterações em outras rotinas motoras. / Social instigation is used in rodents to induce high levels of aggression, a pattern of behavior similar to that of violent individuals. This procedure consists of a brief exposure to a provocative stimulus male, before direct confrontation with an intruder. Studies using 5- HT1A and 5-HT1B agonist receptors show a reduction in aggressive behavior. An important site of action for these drugs is the ventral orbito frontal cortex (VO PFC), an area of the brain which is particularly relevant in the inhibitory control of aggressiveness and impulsiveness. The objective of the present study was to assess the anti-aggressive effects of 5-HT1A and 5- HT1B agonist receptors (8-OH-DPAT and CP-93,129) on the VO PFC of socially provoked male mice. To confirm the specificity of the receptor, 5-HT1A and 5-HT1B antagonist receptors (WAY-100,635 and SB-224,289) were microinjected into the same area, in order to reverse the agonist effects. 8-OH-DPAT at 1.0 µg dose reduced the frequency of attack bites. The lowest dose of CP-93,129 (0.1 µg) also decreased the number of attack bites and lateral threats. The anti-aggressive effects were not accompanied by impairment of non-aggressive activities. Specific participation of the 1A and 1B receptors was verified by reversal of antiaggressive effects using selective antagonists WAY-100,635 (10.0 µg) and SB-224,289 (1.0 µg). In conclusion, the decrease in aggressiveness observed with microinjections of 5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists into the VO PFC of socially provoked mice, supports the hypothesis that activation of these receptors modulates high levels of aggression in a behaviorally specific manner.

A provocação social é um método utilizado em animais de laboratório para a indução de elevados níveis de agressividade, produzindo padrões comportamentais semelhantes ao de indivíduos violentos. Estudos prévios utilizando drogas que atuam seletivamente sobre os receptores 5-HT1A e 5-HT1B demonstraram uma redução pronunciada no comportamento agressivo. Um dos mais importantes sítios de ação para esses agentes serotonérgicos é o córtex pré-frontal, uma região cerebral particularmente relevante no controle inibitório da agressividade e da impulsividade. O objetivo do presente estudo foi verificar os possíveis efeitos anti-agressivos da microinjeção de 8-OH-DPAT e CP-93,129 (agonistas específicos dos receptores 5-HT1A e 5-HT1B, respectivamente) na região ventro orbital do córtex pré-frontal de camundongos machos provocados socialmente. Para confirmar a especificidade do receptor, antagonistas 5-HT1A e 5-HT1B (WAY-100,635 e SB-224,289, respectivamente) também foram microinjetados na mesma região cerebral. 8-OH-DPAT na dose de 1.0 µg reduziu significativamente a freqüência de mordidas. A menor dose de CP- 93,129 (0.1 µg) também diminuiu o número de mordidas e de ataques laterais. Tais efeitos anti-agressivos não foram acompanhados por alterações no restante do repertório comportamental. A participação específica desses receptores foi verificada pela reversão dos efeitos com a utilização de WAY-100,635 (10.0 µg) e SB-224,289 (1.0 µg). Nossos resultados confirmam o envolvimento da região VO CPF e dos receptores 5-HT1A e 5-HT1B na modulação de altos níveis de agressividade, sem conseqüentes alterações em outras rotinas motoras. / Social instigation is used in rodents to induce high levels of aggression, a pattern of behavior similar to that of violent individuals. This procedure consists of a brief exposure to a provocative stimulus male, before direct confrontation with an intruder. Studies using 5- HT1A and 5-HT1B agonist receptors show a reduction in aggressive behavior. An important site of action for these drugs is the ventral orbito frontal cortex (VO PFC), an area of the brain which is particularly relevant in the inhibitory control of aggressiveness and impulsiveness. The objective of the present study was to assess the anti-aggressive effects of 5-HT1A and 5- HT1B agonist receptors (8-OH-DPAT and CP-93,129) on the VO PFC of socially provoked male mice. To confirm the specificity of the receptor, 5-HT1A and 5-HT1B antagonist receptors (WAY-100,635 and SB-224,289) were microinjected into the same area, in order to reverse the agonist effects. 8-OH-DPAT at 1.0 µg dose reduced the frequency of attack bites. The lowest dose of CP-93,129 (0.1 µg) also decreased the number of attack bites and lateral threats. The anti-aggressive effects were not accompanied by impairment of non-aggressive activities. Specific participation of the 1A and 1B receptors was verified by reversal of antiaggressive effects using selective antagonists WAY-100,635 (10.0 µg) and SB-224,289 (1.0 µg). In conclusion, the decrease in aggressiveness observed with microinjections of 5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists into the VO PFC of socially provoked mice, supports the hypothesis that activation of these receptors modulates high levels of aggression in a behaviorally specific manner.

O objetivo desta tese foi estudar o comportamento agressivo de ratas Wistar no período pósparto. Para isto, foram avaliados os efeitos anti-agressivos dos agonistas dos receptores 5- HT1A (8-OH-DPAT) e 5-HT1B (CP-93,129), microinjetados no núcleo dorsal da rafe (DRN) e na região ventro-orbital do córtex pré-frontal (VO PFC), respectivamente. O comportamento agressivo foi analisado, utilizando o protocolo da provocação social e as respostas neuroendócrinas bem como a ativação neuronal nas mesmas regiões citadas acima, através da expressão de c-Fos, também foram estudadas. Nossos resultados mostraram que o 8-OH-DPAT aumentou o comportamento agressivo das fêmeas no período pós-parto, atuando nos autorreceptores somatodendrítcos do DRN, enquanto a ativação dos receptores 5-HT1B na VO PFC, através do CP-93,129 apresentou efeitos anti-agressivos evidenciados pela diminuição da frequência e duração dos comportamentos agressivos de ataque lateral e mordidas no corpo do intruso. Após a submissão das ratas lactantes à provocação social ou ao confronto agressivo, na presença dos seus filhotes, ocorreu uma redução nos níveis plasmáticos de corticosterona e esta resposta também prevaleceu quando ocitocina, prolactina e progesterona foram dosados. Quanto à análise da técnica de imunoistoquímica para a proteína Fos, nossos resultados mostraram que ratas lactantes, submetidas à provocação social e comportamento agressivo, contra um macho intruso, na presença dos filhotes, aumentam a expressão da imunorreatividade à proteína Fos especificamente na região VO do PFC. Por outro lado, não houve alteração na expressão de Fos no DRN após exposição à provocação social ou teste de agressividade. Concluímos que o CP-93,129 quando microinjetado na região VO PFC de ratas provocadas socialmente, no período pós-parto, reduziu o comportamento agressivo maternal, atuando ou nos autorreceptores pré-sinápticos terminais ou nos heterorreceptores pós-sinápticos e que a microinjeção de 8-OH-DPAT no DRN, aumentou o comportamento agressivo de ratas lactantes, através da ativação dos autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A. Ratas provocadas e com comportamento agressivo aumentam a expressão de c-Fos no VO PFC, complementando resultados prévios com microinjeção de agonistas 5-HT1B nesta mesma região. Finalmente, a provocação social e o confronto agressivo causaram uma redução significativa dos níveis hormonais em ratas lactantes, mostrando, desta maneira, que a lactação é um fator relevante na caracterização das respostas neuroendócrinas ao estresse. Estes resultados adicionam conhecimento acerca da modulação do comportamento agressivo em ratas Wistar e do protocolo da provocação social como uma ferramenta para estudos em modelos animais de agressividade escalada.

O objetivo desta tese foi estudar o comportamento agressivo de ratas Wistar no período pósparto. Para isto, foram avaliados os efeitos anti-agressivos dos agonistas dos receptores 5- HT1A (8-OH-DPAT) e 5-HT1B (CP-93,129), microinjetados no núcleo dorsal da rafe (DRN) e na região ventro-orbital do córtex pré-frontal (VO PFC), respectivamente. O comportamento agressivo foi analisado, utilizando o protocolo da provocação social e as respostas neuroendócrinas bem como a ativação neuronal nas mesmas regiões citadas acima, através da expressão de c-Fos, também foram estudadas. Nossos resultados mostraram que o 8-OH-DPAT aumentou o comportamento agressivo das fêmeas no período pós-parto, atuando nos autorreceptores somatodendrítcos do DRN, enquanto a ativação dos receptores 5-HT1B na VO PFC, através do CP-93,129 apresentou efeitos anti-agressivos evidenciados pela diminuição da frequência e duração dos comportamentos agressivos de ataque lateral e mordidas no corpo do intruso. Após a submissão das ratas lactantes à provocação social ou ao confronto agressivo, na presença dos seus filhotes, ocorreu uma redução nos níveis plasmáticos de corticosterona e esta resposta também prevaleceu quando ocitocina, prolactina e progesterona foram dosados. Quanto à análise da técnica de imunoistoquímica para a proteína Fos, nossos resultados mostraram que ratas lactantes, submetidas à provocação social e comportamento agressivo, contra um macho intruso, na presença dos filhotes, aumentam a expressão da imunorreatividade à proteína Fos especificamente na região VO do PFC. Por outro lado, não houve alteração na expressão de Fos no DRN após exposição à provocação social ou teste de agressividade. Concluímos que o CP-93,129 quando microinjetado na região VO PFC de ratas provocadas socialmente, no período pós-parto, reduziu o comportamento agressivo maternal, atuando ou nos autorreceptores pré-sinápticos terminais ou nos heterorreceptores pós-sinápticos e que a microinjeção de 8-OH-DPAT no DRN, aumentou o comportamento agressivo de ratas lactantes, através da ativação dos autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A. Ratas provocadas e com comportamento agressivo aumentam a expressão de c-Fos no VO PFC, complementando resultados prévios com microinjeção de agonistas 5-HT1B nesta mesma região. Finalmente, a provocação social e o confronto agressivo causaram uma redução significativa dos níveis hormonais em ratas lactantes, mostrando, desta maneira, que a lactação é um fator relevante na caracterização das respostas neuroendócrinas ao estresse. Estes resultados adicionam conhecimento acerca da modulação do comportamento agressivo em ratas Wistar e do protocolo da provocação social como uma ferramenta para estudos em modelos animais de agressividade escalada.

A provocação social é um método utilizado em animais de laboratório para a indução de elevados níveis de agressividade, produzindo padrões comportamentais semelhantes ao de indivíduos violentos. Estudos prévios utilizando drogas que atuam seletivamente sobre os receptores 5-HT1A e 5-HT1B demonstraram uma redução pronunciada no comportamento agressivo. Um dos mais importantes sítios de ação para esses agentes serotonérgicos é o córtex pré-frontal, uma região cerebral particularmente relevante no controle inibitório da agressividade e da impulsividade. O objetivo do presente estudo foi verificar os possíveis efeitos anti-agressivos da microinjeção de 8-OH-DPAT e CP-93,129 (agonistas específicos dos receptores 5-HT1A e 5-HT1B, respectivamente) na região ventro orbital do córtex pré-frontal de camundongos machos provocados socialmente. Para confirmar a especificidade do receptor, antagonistas 5-HT1A e 5-HT1B (WAY-100,635 e SB-224,289, respectivamente) também foram microinjetados na mesma região cerebral. 8-OH-DPAT na dose de 1.0 µg reduziu significativamente a freqüência de mordidas. A menor dose de CP- 93,129 (0.1 µg) também diminuiu o número de mordidas e de ataques laterais. Tais efeitos anti-agressivos não foram acompanhados por alterações no restante do repertório comportamental. A participação específica desses receptores foi verificada pela reversão dos efeitos com a utilização de WAY-100,635 (10.0 µg) e SB-224,289 (1.0 µg). Nossos resultados confirmam o envolvimento da região VO CPF e dos receptores 5-HT1A e 5-HT1B na modulação de altos níveis de agressividade, sem conseqüentes alterações em outras rotinas motoras. / Social instigation is used in rodents to induce high levels of aggression, a pattern of behavior similar to that of violent individuals. This procedure consists of a brief exposure to a provocative stimulus male, before direct confrontation with an intruder. Studies using 5- HT1A and 5-HT1B agonist receptors show a reduction in aggressive behavior. An important site of action for these drugs is the ventral orbito frontal cortex (VO PFC), an area of the brain which is particularly relevant in the inhibitory control of aggressiveness and impulsiveness. The objective of the present study was to assess the anti-aggressive effects of 5-HT1A and 5- HT1B agonist receptors (8-OH-DPAT and CP-93,129) on the VO PFC of socially provoked male mice. To confirm the specificity of the receptor, 5-HT1A and 5-HT1B antagonist receptors (WAY-100,635 and SB-224,289) were microinjected into the same area, in order to reverse the agonist effects. 8-OH-DPAT at 1.0 µg dose reduced the frequency of attack bites. The lowest dose of CP-93,129 (0.1 µg) also decreased the number of attack bites and lateral threats. The anti-aggressive effects were not accompanied by impairment of non-aggressive activities. Specific participation of the 1A and 1B receptors was verified by reversal of antiaggressive effects using selective antagonists WAY-100,635 (10.0 µg) and SB-224,289 (1.0 µg). In conclusion, the decrease in aggressiveness observed with microinjections of 5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists into the VO PFC of socially provoked mice, supports the hypothesis that activation of these receptors modulates high levels of aggression in a behaviorally specific manner.