Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010) / Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death.

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Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Les récepteurs couplés aux protéines-G (RCPGs) constituent la première étape d’une série de cascades signalétiques menant à la régulation d’une multitude de processus physiologiques. Dans le modèle classique connu, la liaison du ligand induit un changement de conformation du récepteur qui mène à sa forme active. Une fois activés, les RCPGs vont réguler l’activité d’une protéine membranaire cible qui peut être tant une enzyme qu’un canal ionique. L’interaction entre le récepteur et la cible nécessite l’intermédiaire d’une protéine hétérotrimérique appelée « protéine G », qui est activée pour favoriser l’échange du GDP (guanosine diphosphate) pour un GTP (guanosine triphosphate) et assurer la transduction du signal du récepteur à l’effecteur. Les mécanismes moléculaires menant à l’activation des effecteurs spécifiques via l’activation des RCPGs par les protéines G hétérotrimériques sont encore plutôt méconnus. Dans notre étude nous nous sommes intéressés aux récepteurs FP et PAF, à leurs ligands naturels, la PGF2α et le Carbamyl-PAF respectivement, et à des ligands à action antagoniste sur ces récepteurs. Des ligands considérés comme agonistes, sont des molécules qui interagissent avec le récepteur et induisent les mêmes effets que le ligand naturel. Les antagonistes, par contre, sont des molécules qui interagissent avec le récepteur et bloquent l’action du ligand naturel en prévenant le changement conformationnel du complexe, et ils peuvent avoir une action compétitive ou non-compétitive. Nous avons étudié aussi des ligands orthostériques et allostériques du récepteur FP des prostaglandines et du récepteur PAF. Un ligand orthostérique peut se comporter comme agoniste ou antagoniste en se fixant au site de liaison du ligand (agoniste) naturel. Un ligand allostérique est un agoniste ou antagoniste se fixant à un site autre que celui du ligand naturel entraînant un changement de conformation ayant pour conséquence soit une augmentation (effecteur positif), soit une diminution (effecteur négatif) de l'activité du ligand naturel. / G protein coupled receptors (GPCRs) are involved in the first step of most signalling pathways that regulate a variety of physiological events. The classical view of GPCR activation suggests that ligand binding to the inactive receptor will trigger a conformational change leading to an active conformation of the receptor. The GPCRs activated regulate the activity of a target membrane protein which can then activate other signalling proteins such as enzymes and ionic channels. The interaction between the receptor and the target requires an intermediary, in this case an heterotrimeric protein named « G protein », which is activated in order to facilitate the exchange of GDP (guanosine diphospate) for a GTP (guanosine triphosphate) and allow the transduction of the signal from the receptor to the effector. The molecular mechanisms leading to the activation of signalling effectors via the activation of GPCRs by its heterotrimeric G protein have not yet been well characterized. We focused our study on two GPCRs, the FP and PAF receptors, their natural ligands, PGF2α and Carbamyl-PAF respectively, and their antagonist ligands. Agonists are ligands that bind to the target receptor and trigger the same effects as the natural ligand of the GPCR. In contrast with agonists, antagonist ligands are molecules that prevent the effects of the natural ligand by keeping the GPCR from changing to its active conformation and can be competitive or non-competitive. We have also studied orthosteric and allosteric ligands of the FP and PAF receptors. An orthosteric ligand binds the same site as the natural ligand of the receptor and can act as an agonist or an antagonist. In the contrary, an allosteric ligand will rather have a different binding site then the natural ligand (agonist) and can positively or negatively modulate the effects of the natural ligand.

Ce mémoire présente l’évaluation du remodelage osseux autour des composantes acétabulaires non cimentées press-fit d’une arthroplastie de resurfaçage (RH) et d’une prothèse totale de hanche (PTH) après un minimum de 21 mois d’implantation. Nous avons mesuré par l’absorptiométrie à rayons X en double énergie (DEXA) la densité minérale osseuse (DMO) supra acétabulaire chez 60 patients (44 RH, 16 PTH). Aucune différence significative de la moyenne des DMO au niveau de la zone globale et de la zone centrale de l’acétabulum n’a été trouvée entre la hanche opérée et la hanche controlatérale, dans les deux groupes de traitement. Cependant, la DMO des zones corticospongieuses médiale et latérale est plus élevée du côté opéré par rapport au côté non opéré avec la cupule en chrome cobalt de la RH; (p=0,014 et 0,031 respectivement). Alors que pour la PTH avec une cupule en titane, la différence de la DMO au niveau de ces zones n’est pas significative; (p=0,130 et 0,733). Ces données semblent démontrer qu’avec des cupules plus rigides, il y a transfert des contraintes de charges vers la périphérie corticale. C’est la première étude à évaluer le remodelage osseux péri acétabulaire avec un RH. Cela montre que la DMO est relativement préservée et que le transfert des contraintes vers la périphérie peut être favorable au maintien de la stabilité de l’implant primaire et aux éventuelles révisions de la cupule press-fit du RH. / We undertook a retrospective study to evaluate bone remodeling around two uncemented press-fit acetabular components: (1. Hip resurfacing (HR) and 2. total hip replacement (THR)) at a minimum of 21 months after implantation. We measured by DEXA (Dual energy X ray absorptiometry) the bone mineral density (BMD) in the supra acetabular area in 60 patients (44 HR, 16 THR). We found no significant difference in the average BMD of the global zone and central zone of the acetabulum between the operated hip and the opposite non-operated hip in both treatment groups. However, the BMD of the medial and lateral cortico-cancellous areas on the side of surgery was significantly higher compared to non-operated side in HR group with the cobalt chrome cup; (p=0,014 and 0,031 respectively) As for THR with a titanium cup, we found no significant difference in BMD at these areas (p=0,130 and 0,733). These data show that with more rigid cups, there seems to be greater load transfer to the periphery of the acetabulum without significant stress shielding. This is the first study to assess peri-acetabular bone remodeling with HR. We showed that BMD is relatively preserved. Stress transfer to the periphery may be beneficial in maintaining the stability of the primary implant while conserving bone stock for possible revisions of the press-fit cup of the HR.

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death. / Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

L'os est un matériau vivant avec une structure hiérarchique complexe qui lui confère des propriétés mécaniques remarquables. L'os subit perpétuellement des contraintes mécaniques et physiologiques, ainsi sa qualité et sa résistance à la fracture évoluent constamment au cours du temps à travers le processus de remodelage osseux. La qualité osseuse est non seulement définie par la densité minérale osseuse mais également par les propriétés mécaniques ainsi que la microarchitecture. Dans le cadre de la présente thèse, on a développé une modélisation multiéchelle unifiée couplant à la fois les activités cellulaires au comportement mécanique de l'os tenant compte des différents niveaux hiérarchiques de l'os: de l'ultrastructure au remodelage osseux. Ce modèle permet d'étudier le comportement mécano-bibliologique de l'os et de prédire ses propriétés mécaniques apparentes à différentes échelles allant du nanoscopique au macroscopique en fonction des constituants élémentaires de l'os. Pour atteindre cet objectif, une démarche en quatre phases a été adoptée. La première phase consiste à décrire les constituants élémentaires de l'os. La deuxième phase avait pour objectif la modélisation multiéchelle de l'ultrastructure osseuse constituée de trois échelles nanoscopiques (microfibrille, fibrille et fibre) par la méthode des éléments finis et des réseaux de neurones. La troisième phase correspond à la modélisation des échelles micro-macroscopiques de l'os cortical (lamelle, ostéon, os cortical) en utilisant comme paramètres d'entrée les propriétés de la fibre déterminées dans la deuxième phase. Enfin, dans la dernière phase, on a développé un modèle mécano-biologique du remodelage osseux permettant de simuler le processus d'adaptation osseuse tenant compte explicitement des activités biologiques des cellules osseuses. Les propriétés mécaniques prédites par nos algorithmes multiéchelles ont servi pour alimenter le modèle de remodelage. Ce modèle a été implémenté au code de calcul d'éléments finis ABAQUS/Standard à travers sa routine utilisateur UMAT. Finalement, le modèle EF mécano-biologique multiéchelle du remodelage osseux a été appliqué pour simuler différents scénarii de remodelage sur des fémurs humains (2D et 3D). Différents facteurs ont été ainsi analysés tels que l'âge, le genre, l'amplitude des activités physiques, etc. Les résultats obtenus sont conformes (qualitativement) avec les observations cliniques et cohérents avec les différentes études expérimentales. En conclusion: (i) Les modèles unifiés ainsi développés (modèle multiéchelle, modèle mécano-biologique de remodelage osseux) contribuent à l'analyse fine du comportement de l'os humain. (ii) L'application des algorithmes a permis d'effectuer des essais virtuels pour analyser les effets combinés de nombreux facteurs caractérisant la qualité osseuse.

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Selon les lignes directrices chez les patients coronariens, un programme d’entrainement aérobie doit combiner de l’entrainement continu à intensité modérée (ECIM) et par intervalles à haute intensité (EIHI), en étant progressif et structuré (périodisation linéaire [PL]), et manipulé selon les principes FITT qui incluent la fréquence, l’intensité, la durée, et la modalité (ou le type). Contrairement à la PL où la charge d’entrainement est constamment augmentée, la périodisation non-linéaire (PNL) de l’entrainement consiste à incorporer des périodes de récupération au cours d’un cycle d’entrainement afin d’optimiser les adaptations et d’éviter la monotonie et le surmenage. Chez les individus sains et atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique, la PNL de l’entrainement aérobie a parfois montré des bénéfices supérieurs à la PL sur l’amélioration de l’endurance aérobie. Notre objectif principal était donc de comparer la PNL à la PL de l’entrainement aérobie sur la fonction cardiorespiratoire chez des patients coronariens. Nous avons ensuite comparé les adaptations cardiaques pour les deux types de périodisation au niveau du ventricule gauche (VG) dans une deuxième étude. Nous avions comme hypothèse que la PNL de l’entrainement aérobie apporterait davantage de gains sur les paramètres de réponses cardiopulmonaires à l’effort comparativement à la PL. Un total de 39 patients coronariens stables, recrutés à l’Institut de Cardiologie de Montréal entre 2016 et 2018, ont effectué une épreuve cardiopulmonaire à l’effort avec mesure des échanges gazeux, et une échocardiographie de repos avant et après une intervention d’entrainement. Les mesures de fonction cardiorespiratoire comprenaient la consommation d’oxygène au pic de l’exercice (V̇O2pic), la puissance aérobie maximale, la ventilation minute (V̇E), les variables d’effort sous-maximales (pente d’efficacité de la consommation d’oxygène PECO], pente de ventilation sur la production de dioxyde de carbone [V̇E/V̇CO2]), les consommations d’oxygène aux 1er [SV1] et 2e [SV2] seuils ventilatoires), et le pouls en oxygène (pouls en O2). Nous avons également mesuré la proportion de hauts et faibles répondeurs dans chacun des groupes selon la médiane du delta V̇O2pic. Les mesures d’échocardiographie comprenaient des mesures de la fonction systolique et diastolique, et des mesures de déformation de la paroi du VG. Les participants ont été répartis aléatoirement soit dans le groupe PL (n = 20, 65±10 ans), soit dans le groupe PNL (n = 19, 66±5 ans) pour 3 mois d’entrainement. L’entrainement consistait à 3 séances par semaine, pour les deux groupes, d’une durée de 30 à 60 minutes/séance, combinant de l’ECIM et de l’EIHI progressifs périodisés, ainsi que des exercices en résistance similaires non progressifs. Bien que les deux groupes étaient isoénergétiques (dépense énergétique totale équivalente sur 12 semaines), la dépense énergétique hebdomadaire était constamment augmentée dans le groupe PL, alors qu’elle était augmentée plus rapidement et entrecoupée d’une semaine d’entrainement à charge plus légère toutes les 4 semaines dans le groupe PNL. Nous avons observé une augmentation similaire du V̇O2pic, V̇E, PECO, VT1 et SV2, pouls en O2, de la fraction d’éjection du VG , la déformation radiale, et la vitesse de déformation radiale du VG (interaction tempsgroupe : p > 0,05 ; effet du temps : p < 0,05) entre les 2 groupes. La proportion de non, faibles et hauts répondeurs était similaire entre les 2 groupes (p = 0,29). Cependant, la fonction diastolique n’a pas évolué après les 12 semaines d’entrainement dans aucun des deux groupes. Nos résultats suggèrent que dans cette population, une variation accrue de la charge par la périodisation non-linéaire d’entrainement ne procure pas de gain additionnel dans la réponse cardiopulmonaire à l’effort et dans la fonction cardiaque de patients coronariens. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une comparaison directe, une autre étude a rapporté une proportion de 37 % de hauts répondeurs auprès de 1171 patients coronariens après un programme d’entrainement non périodisé de 3 mois, comparativement à 60 et 47 % dans nos groupes PL et PNL, respectivement. Sachant que la non-réponse à l’entrainement est associée à une plus grande mortalité à long-terme, davantage d’études sont nécessaires afin de déterminer si la périodisation de l’entrainement (PL ou PNL) peut mener à une réponse à l’entrainement plus grande et être incorporée dans les programmes de réadaptation cardiaque. / Guidelines on exercise training in patients with coronary heart disease (CHD)suggest that an exercise training program with should combine moderate-intensity continuous (MICT) with a high-intensity interval (HIIT) training, with a constant progressive and structured increase of the training load (linear periodization [LP]) in the course of the program. As opposed to the LP, non-linear periodization (NLP) is characterized by greater increase of the training load intercepted by one training week with a lighter training load. NLP is used in athletes to bring variation in the training load, optimize training adaptation, avoid a plateau, monotony, and over-reaching. In healthy and individuals with chronic obstructive pulmonary disease, NLP showed greater improvement in aerobic endurance. Our main objective was to compare the NLP with the LP protocol on the cardiopulmonary exercise response in patients with CHD. Then, we compared the cardiac adaptation of the left ventricle (LV) between both aerobic training periodization. We hypothesized that NLP will be superior for improving cardiorespiratory parameters compared to LP. We recruited 39 patients with stable CHD from the Montreal Heart Institute, between 2016 and 2018. All completed a maximal cardiopulmonary exercise testing (CPET) with gas exchange measurements and a resting cardiac echography before and after the training intervention. The CPET measurements included peak oxygen uptake (peak V̇O2), oxygen uptake efficiency slope (OUES), minute ventilation (V̇E), ventilatory efficiency slope (V̇E/V̇CO2 slope), oxygen uptake at the first (VT1) and second (VT2) ventilatory thresholds, and oxygen pulse (O2pulse). We also assessed the proportion of non, low, and high responders between both aerobic training periodization using the median of the delta peak V̇O2. The cardiac function measurements included the systolic and the diastolic functions, and the myocardial strain and strain rates in the LV. Exercise training protocols included 3 sessions/week, for 30 to 60 minutes/session, combining a periodized HIIT and MICT, and a non-periodized resistance training. Weekly energy expenditure was constantly increased in the LP group for the aerobic training, while it was increased and intercepted with a lighter training load week each fourth week in the NLP group. VI We observed a similar improvement in both groups for peak V̇O2, OUES, VT1, VT2, O2pulse, 3-dimensional LV ejection fraction, radial strain and radial strain rates, (interaction time*group : p>0.05 ; time effect : p<0.05 with a superior effect size in the LP group). Proportion of high responders was similar between groups (p=0.29). Our results suggest that incorporating more training load variation does not bring more training adaptation in an exercise training program in patients with stable CHD. Despite it is not a direct comparison, another study showed a proportion of 37% of non-responders after a non-periodized training program in 1,171 patients with CHD, compared to 60 and 47% in the LP and NLP from our study, respectively. More studies are needed to examine if training periodization could lead to an increased training response and could be integrated in cardiac rehabilitation programs.