A patogênese da fibrose pulmonar idiopática (FPI), forma mais comum de pneumonia intersticial idiopática, não é bem conhecida. Os estudos histopatológicos evidenciam uma extensa lesão do epitélio alveolar com destruição intensa dos pneumócitos tipo e exposição e perda de integridade da membrana basal subjacente, impedindo a reepitelização e rendotelização alveolar, com conseqüente proliferação de fibroblastos e deposição de matriz extracelular. O fator etiológico responsável por essa resposta fibrosante ainda não é conhecido. Em doenças como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica, o papel da abertura e fechamento cíclicos das pequenas vias aéreas já está bem estabelecido. Esse estudo tem como objetivo avaliar a presença de colapso alveolar e de pequenas vias aéreas em pacientes com FPI através de tomografia computadorizada (TC) de tórax multislice. As tomografias foram realizadas em 3 diferentes momentos do ciclo respiratório - na capacidade pulmonar total (CPT), na capacidade residual funcional (CRF) e no volume residual (VR) - inicialmente em ar ambiente (O2 a 21%) e as duas últimas etapas, CRF e VR, foram repetidas após 10 minutos de ventilação com O2 a 100%. Admitimos que o surgimento de colapso alveolar após a manobra com O2 a 100% se deve ao fechamento das pequenas vias aéreas seguido de atelectasia de absorção. Foi utilizado o programa Osiris para análise quantitativa das densidades pulmonares e um programa em linguagem LabVIEW 6.0 para quantificação da massa de pulmão não aerado (colapsado) cuja densidade situa-se entre -100 e + 100 UH. A casuística foi composta por 18 pacientes com diagnóstico histológico e/ou clínico de FPI e 12 controles sem doença respiratória conhecida. Os indivíduos do grupo controle foram mais idosos (63 x 70 anos), não havendo diferença quanto à história de tabagismo. A atenuação média do parênquima pulmonar foi maior no grupo fibrose na CPT, CRF 21% e VR 21%. Quando analisamos a massa de pulmão não aerado, o grupo fibrose apresentou valores significativamente maiores do que o grupo controle em todos os volumes respiratórios avaliados em ar ambiente e após O2 a 100%. A avaliação da massa de pulmão não aerado no VR e na CRF após ventilação com O2 a 100%, em comparação com os mesmos volumes pulmonares em ar ambiente, mostrou aumento do colapso tanto em pacientes quanto em controles, não havendo diferença entre os grupos quando se comparou o aumento absoluto da massa de pulmão não aerado após essa manobra. Entretanto, no grupo de pacientes com FPI, houve aumento significativo da massa de pulmão não aerado à medida que se reduziram os volumes pulmonares em ar ambiente, alteração essa não encontrada no grupo controle. Podemos concluir que a ventilação com O2 a 100% causou colapso de vias aéreas tanto nos pacientes quanto no grupo controle. Nos pacientes com FPI, foi evidenciado colapso alveolar durante a ventilação em ar ambiente, colapso esse quase totalmente revertido (88%) após uma manobra de inspiração máxima até a CPT, o que demonstra seu potencial de reversibilidade / The pathogenesis of idiophatic pulmonary fibrosis (IPF), the most common form of idiopathic interstitial pneumonias, is not completely understood. It is related to a type I pneumocyte injury with loss of basement membrane integrity and failure of normal re-epithelialization and re-endothelialization leading to fibroblast proliferation and extra cellular matrix deposition. However, the etiology of this fibroproliferative response is unknown. In ARDS and ventilator-induced lung injury, it has been postulated that the pulmonary injury is caused by the cyclic opening and closing of collapsed airways. Our aim is to measure the collapsed areas of the lung (alveolar and small airways collapse) using a multislice computed tomography (CT) in a group of patients with IPF. They were submitted to a CT scan of the thorax in 5 different situations: at total lung capacity (TLC), functional residual capacity (FRC) and residual volume (RV) at 21% O2 as well as at FRC and RV after breathing 100% O2 for 10 minutes. We assumed that the gain in collapsed areas after 100% O2 corresponds to trapped areas with airways closure and absorption atelectasis. We employed the Osiris Software program to the quantitative analysis of CT attenuation of lung tissue and a program written in LabVIEW to measure the mass of nonaerated lung tissue (- 100 to +100 HU). Eighteen IPF patients and twelve controls without respiratory disease were studied. The control group was older than IPF group (70 x 63 years, respectively) and the smoking history was not different between both groups. The mean lung attenuation was higher in IPF patients at TLC, 21% FRC and 21% RV. When we analyzed the mass of nonaerated lung tissue, the IPF group showed significantly higher values in all respiratory maneuvers (TLC, FRC and RV) at 21% O2 and 100% O2. Both groups presented an increase in collapsed areas when exposed to 100% at RV and FRC and this increment was of similar magnitude. However, only IPF patients had an increase in the mass of nonaerated lung tissue when the lung volume was reduced from TLC to FRC and from FRC to RV during air breathing. We concluded that patients and controls had airways collapse after 100% O2 breathing. In contrast, only IPF patients demonstrated alveolar collapse during air breathing which was almost completed reversible after TLC maneuver

INTRODUCÃO: A cirurgia de Fontan ou conexão cavo-pulmonar total é o último procedimento de uma estratégia estadiada, empregada no tratamento de cardiopatias congênitas complexas com ventrículo único anatômico ou funcional (também chamada de cardiopatia congênita com coração univentricular). Pacientes com um único ventrículo, situação incompatível com a vida, passaram a sobreviver até a idade adulta após a realização dessa cirurgia. A conexão direta da cavas com as artérias pulmonares, exclui do sistema circulatório o ventrículo subpulmonar, criando nesses indivíduos uma circulação do tipo univentricular. A falta do ventrículo subpulmonar e a subsequente ausência de fluxo sanguíneo pulsátil no pulmão, reduz o volume de enchimento do ventrículo único e consequentemente, o débito cardíaco. Mecanismos adaptativos do sistema periférico são desencadeados para garantir uma adequada redistribuição do fluxo sanguíneo para órgãos vitais, porém não são suficientes para garantir uma capacidade funcional adequada nesses indivíduos. Acreditamos que, uma análise detalhada dessas alterações e seus respectivos mecanismos adaptativos, possam contribuir na avaliação e entendimento dessa complexa fisiologia. A interferência nos componentes relacionados a baixa capacidade física, poderiam em teoria, modificar a história natural da doença nesses indivíduos, submetidos a cirurgia de Fontan. OBJETIVOS: 1. Comparar variáveis do sistema cardiovascular, pulmonar e músculo esquelético de pacientes com idade entre 12 e 30 anos, submetidos a cirurgia de Fontan com 5 anos ou mais de evolução pós-operatória com indivíduos saudáveis. 2. Correlacionar variáveis do sistema cardiovascular, pulmonar e músculo esquelético com a capacidade funcional no grupo de pacientes com cirurgia de Fontan. 3. Identificar as variáveis preditoras de baixa capacidade funcional nesta população. MÉTODOS: Estudo transversal, tipo caso-controle. Foram incluídos 30 pacientes no Grupo Fontan (GF) e 27 indivíduos saudáveis, que compuseram o grupo controle (GC). Os indivíduos foram submetidos à ressonância magnética cardiovascular, ecodopplercardiografia, teste de esforço cardiopulmonar, prova de função pulmonar completa, microneurografia direta no nervo fibular, pletismografia de oclusão venosa, dosagem plasmática de catecolaminas e peptídeo natriurético cerebral, teste de caminhada de seis minutos, espectroscopia de fósforo por ressonância magnética do quadríceps femoral, imagem musculoesquelética por ressonância magnética da musculatura da coxa e avaliação da qualidade de vida pelo questionário SF-36 (Short-Form Health Survey). Foram realizadas análises comparativas entre os grupos nos diferentes sistemas e posteriormente, testes para identificar os preditores de baixa capacidade funcional no GF. RESULTADOS: O consumo máximo de oxigênio (VO2 pico) no GF foi menor comparada ao GC, em valores absolutos, relativo ao peso corpóreo e em porcentagem do predito para sexo e idade. [1,65 (±0,54) vs 2,81 (±0,77) L/min p < 0,001]; [29,3 (±6,0) vs 41,5 (±9,2) mL/kg/min p < 0,001] e [70 (±14) vs 100% do predito (±20) p < 0,001] respectivamente. Os volumes e capacidades pulmonares foram significativamente menores no GF comparados ao GC, e demonstraram correlação positiva com o VO2 absoluto [capacidade vital forçada (CVF) r=0,836 p < 0,001; capacidade pulmonar total (CPT) r=0,730 p < 0,001 e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) r=0,539 p=0,002], mas foram preditores de baixa capacidade funcional, a CVF (Constante= -0,306; B=0,393; IC=0,272-0,513 e p<0,001) e a DLCO (Constante= - 0,306; B=0,042; IC= 0,018-0,067; e p=0,002). O diâmetro da artéria pulmonar esquerda, também foi identificado como preditor de baixo VO2 (Constante=0,274; B=0,111; IC=0,061-0,161 e p < 0,001). E pela análise de periférica, a área seccional transversa da musculatura da coxa foi significativamente menor no GF, demonstrando ser mais um preditor de baixa capacidade funcional nesta população (Constante: 0,380; B=0,024; IC=0,018-0,030; p < 0,001). A atividade nervosa simpática muscular foi maior no GF [30 (±4) vs 22 (±3) disparos/min p < 0,001] e o fluxo sanguíneo muscular menor [1,59 (±0,3) vs 2,17 (±0,5) mL/min/100mL p < 0,001] comparados ao GC, porém estas variáveis não foram preditoras de baixa capacidade funcional. Em relação ao metabolismo oxidativo muscular, o GF apresentou menor amplitude de pico da fosfocreatina comparado ao GC [0,43 (0,41-0,45) vs 0,45 (0,42-0,50) p=0,023]. Porém essas alterações não se correlacionaram com o VO2 pico. CONCLUSÕES: Concluímos que a função pulmonar, o controle neurovascular e a capacidade funcional de pacientes com ventrículo único funcional, clinicamente estáveis, encontram-se comprometidas quando comparadas com indivíduos saudáveis. O menor diâmetro da artéria pulmonar esquerda, a capacidade vital forçada diminuída, a capacidade de difusão do monóxido de carbono comprometida e a área seccional transversa da musculatura da coxa reduzida foram os preditores de baixa capacidade funcional na população estudada / BACKGROUND: The Fontan operation or total cavo-pulmonary connection is the last procedure of a staged strategy, performed to treat complex congenital heart diseases in patients with a functional or anatomic single ventricle, also known as a univentricular heart. After the inception of the Fontan procedure, patients are surviving to adulthood due this remarkable technique. This operation, creates a direct connection of the superior and inferior vena cava with the pulmonary arteries, excluding the subpulmonary ventricle of the circulatory system an univentricular circulation. The lack of a subpulmonary ventricle and subsequent absence of pulsatile blood flow in the lungs, reduce the filling volume of the single ventricle and consequently the cardiac output. Although some adaptive mechanisms at the peripheral system are triggered to ensure an adequade blood flow to vital organs, they are not enough for an adequate functional capacity in these patients. A detailed analysis and evaluation of these changes and their respective mechanisms may contribute to understand this complex physiology. Hopefully, it might be possible to modify and improve the long term outcomes of these individuals. The aims of the study were: 1. To compare the variables of the cardiovascular, pulmonary and musculoskeletal systems in clinically stable Fontan patients with a control group. 2. To correlate the variables of the cardiovascular, pulmonary and skeletal muscle with the functional capacity in Fontan patients. 3. To identify predictors of low functional capacity in this population. METHODS: A prospective cross-sectional study of 30 FP of (20 +/- 6 years) and 10 (8-15) years of follow-up and 27 healthy controls (HC) (22 +/- 5years) was performed. They underwent cardiovascular magnetic resonance, echocardiography, cardiopulmonary exercise test, complete lung function, catecholamine and B-type natriuretic peptide (BNP) plasmatic levels, microneurography, venous occlusion plethismography, six-minute walk test, phosphorus magnetic resonance spectroscopy (31P MRS) and magnetic resonance imaging (MRI) of skeletal muscle and quality of life (QoL) using the Short Form Health Survey (SF36). Comparative analyzes of the different systems of two groups were done as well as tests to identify the predictors of low functional capacity in Fontan groups (FG). RESULTS: The maximal oxygen consumption (VO2) in the FG was lower compared to control group (CG), in absolute values, relative to body weight and percentage predicted for gender and age [1,65 (±0,54) vs 2,81 (±0,77) L/min p < 0,001]; [29,3 (±6,0) vs 41,5 (±9,2) mL/kg/min p < 0,001] e [70 (±14) vs 100% of the predicted value (±20) p < 0,001] respectively. Pulmonary volumes and capacities were also significantly lower in FG compared to CG, and demonstrated a positive correlation with absolute peak VO2 [Forced vital capacity (FVC) r=0,836 p < 0,001; total lung capacity (TLC) r=0,730 p < 0,001 and carbon monoxide diffusion capacity (DLCO) r=0,539 p=0,002]. But, the FVC and DLCO were predictors of reduced VO2 (Constant= -0,306; B=0,393; CI=0,272-0,513 e p < 0,001) and (Constant= -0,306; B=0,042; CI=0,018-0,067; e p=0,002) respectively. The diameter of the left pulmonary artery was also other of the predictors of low functional capacity (Constant=0,274; B=0,111; CI=0,061-0,161 e p < 0,001). Analyzing the volume of the thigh muscles, a significant difference between the groups was found, and the transversal sectional area of this muscle was a predictor of low functional capacity (Constant: 0,380; B=0,024; CI=0,018-0,030; p < 0,001). Muscle sympathetic nerve activity was higher in FG [30 (±4) vs 22 (±3) burst/min p < 0,001] and forearm blood flow was lower [1,59 (±0,3) vs 2,17 (±0,5) mL/min/100mL p < 0,001] compared with CG, however, these variables were not predictive of low functional capacity. Muscle oxidative metabolism showed difference in the intracellular pH value and the peak amplitude of phosphocreatine between the groups. The peak amplitude of phosphocreatine was lower in FG compared CG [0,43 (0,41-0,45) vs 0,45 (0,42-0,50) p=0,023] however, there were no correlation with the functional capacity. CONCLUSIONS: Pulmonary function, neurovascular control and functional capacity of clinically stable Fontan patients were impaired when compared to healthy subjects. Lower diameter of the left pulmonary artery, decreased forced vital capacity, impaired carbon monoxide diffusion capacity, and reduced transverse sectional area of the thigh musculature were the predictors of low functional capacity in the study population

O termo limitação ao fluxo expiratório (LFE) refere-se a uma condição na qual o fluxo expiratório máximo obtido durante um ciclo da respiração espontânea é menor que o previsto e permanece constante apesar do aumento do gradiente pressórico. A LFE pode estar presente durante o envelhecimento pulmonar fisiológico, e em afecções pulmonares obstrutivas, como na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A aferição direta para determinar a LFE requer a mensuração do volume pela relação entre o fluxo e a pressão transpulmonar, porém é um método invasivo. Os testes usualmente empregados estão baseados na comparação da curva fluxo-volume expiratório máximo e corrente, porém estas técnicas requerem alto grau de colaboração do indivíduo e podem gerar alteração do tônus muscular brônquico. Estudos sugerem que a Técnica de Pressão Expiratória Negativa (NEP) pode ser aplicada para detecção da LFE, sendo um método simples, não invasivo e que não requer esforço dos voluntários. Contudo, índices quantitativos para a avaliação deste fenômeno ainda não foram definidos, assim como também não foram estudadas a LFE no processo de envelhecimento e nos diversos estágios de obstrução das vias aéreas na DPOC. Neste contexto, os objetivos deste estudo foram: (1) avaliar o comportamento da LFE durante o processo de envelhecimento e (2) estudar a LFE presente nos portadores de DPOC. Trata-se de um estudo transversal controlado com avaliação de casos prevalentes, tendo como unidade de avaliação o indivíduo. Os exames realizados incluíram medidas de espirometria e NEP. Foram selecionados indivíduos saudáveis para o grupo envelhecimento separados em três grupos: grupo jovem (GJ), n=17; grupo meia idade (GMI), n=17 e grupo idoso (GI), n=17. No grupo DPOC foram selecionados indivíduos tabagistas e com doença obstrutiva, sendo classificados de acordo com o nível de obstrução sugerido pela espirometria. Essa classificação resultou em cinco categorias: indivíduos normais ao exame espirométrico (NE, n= 18); com distúrbio ventilatório obstrutivo leve (DVOL, n=15); distúrbio ventilatório obstrutivo moderado (DVOM, n= 18); distúrbio ventilatório obstrutivo acentuado (DVOA, n= 18) e distúrbio ventilatório obstrutivo muito acentuado (DVOMA, n= 18). Todos os indivíduos realizaram os exames de NEP e posteriormente foram submetidos à espirometria. No estudo sobre envelhecimento o parâmetro LFE% foi o que melhor caracterizou a LFE, apresentando uma correlação moderada com a idade. Os parâmetros &#8710;EF0-50% e &#8710;EF25-75% apresentaram uma correlação razoável com o progredir da idade, possivelmente devido a LFE no idoso apresentar componentes relacionadas às vias aéreas superiores. No grupo DPOC a NEP caracterizou adequadamente a LFE, sendo o melhor parâmetro a LFE%. Alterações significativas também foram encontradas com os parâmetros &#8710;EF0-50% e &#8710;EF25-75%. Avaliando-se a influência da idade neste grupo, pode-se observar que a idade é um fator de contribui para a LFE, no entanto, o efeito preponderante foi a gravidade da doença. Pode-se concluir que: (1) a NEP é útil no estudo da LFE em idosos saudáveis; (2) nestes indivíduos a LFE ocorre principalmente nas vias aéreas extratorácicas; (3) que a NEP é útil na avaliação de pacientes com DPOC, e: (4) que os efeitos da DPOC se sobrepõe ao efeito do envelhecimento. / The term expiratory flow limitatition (EFL) refers to a condition in which the peak flow obtained during a spontaneous breathing cycle is less than expected and remains constant despite the increased pressure gradient. The EFL may be present during the physiological aging lung and obstructive lung diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Direct assessment of EFL requires determination of iso-volume relationships between flow and trans-pulmonary pressure, however, this is an invasive method. The conventional method to detect EFL is based on comparison of tidal with maximal flow-volume curves, but this test requires a high degree of pacients cooperation and the maneuvers of forced expiration and inspiration can change the bronchial tone. Previous studies suggest that the Negative Expiratory Pressure technique (NEP) can be applied to detect EFL, and that it is a simple and noninvasive technique, which requires no effort of volunteers. However, quantitative indices for evaluating this phenomenon has not been defined, as well as the EFL have not been studied in aging and in various stages of COPD airway obstruction. In this context, the aims of this study were (1) evaluate the EFL during the aging process and (2) study the EFL present in COPD. This is a cross-controlled study evaluation of prevalent cases, with the evaluation unit the individual. The examinations included measurement of NEP and spirometry. We selected healthy individuals divided in three groups: young group (GJ, n = 17); middle aged group (GMI, n = 17) and elderly group (GI, n = 17). In the COPD group we selected smoking subjects and people with obstructive disordered, classified in five categories according to the level of obstruction suggested by spirometry: normal spirometric exam (n = 18); mild obstruction (n = 15); moderate obstruction (n=18), severe obstruction (n = 18) and very severe obstruction (n=18). In the aging group, LFE% parameter was the more adequate to characterize the EFL present during the aging process, showing a moderate correlation. The parameters &#8710;EF0-50% and &#8710;EF25-75% showed a reasonable correlation with the progression of age, possibly because the EFL in the elderly have components of the upper airways. In the COPD group, the more adequate parameter to characterize the EFL was the LFE%. Significant changes were also found with the parameters &#8710;EF0-50% and &#8710;EF25-75%. Evaluating the influence of age in this group, it can be seen that age contributes for the LFE. However, the effect of the disease was higher than that associated with ageing. It can be concluded that: (1) NEP is a useful tecnique in the study of LFE in healthy elderly people, (2) In these individuals the LFE occurs mainly in the extrathoracic airways, (3) NEP tecnique is useful in evaluating patients with COPD, and: (4) the effects of COPD diseases overlaps the effect of aging.

A patogênese da fibrose pulmonar idiopática (FPI), forma mais comum de pneumonia intersticial idiopática, não é bem conhecida. Os estudos histopatológicos evidenciam uma extensa lesão do epitélio alveolar com destruição intensa dos pneumócitos tipo e exposição e perda de integridade da membrana basal subjacente, impedindo a reepitelização e rendotelização alveolar, com conseqüente proliferação de fibroblastos e deposição de matriz extracelular. O fator etiológico responsável por essa resposta fibrosante ainda não é conhecido. Em doenças como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica, o papel da abertura e fechamento cíclicos das pequenas vias aéreas já está bem estabelecido. Esse estudo tem como objetivo avaliar a presença de colapso alveolar e de pequenas vias aéreas em pacientes com FPI através de tomografia computadorizada (TC) de tórax multislice. As tomografias foram realizadas em 3 diferentes momentos do ciclo respiratório - na capacidade pulmonar total (CPT), na capacidade residual funcional (CRF) e no volume residual (VR) - inicialmente em ar ambiente (O2 a 21%) e as duas últimas etapas, CRF e VR, foram repetidas após 10 minutos de ventilação com O2 a 100%. Admitimos que o surgimento de colapso alveolar após a manobra com O2 a 100% se deve ao fechamento das pequenas vias aéreas seguido de atelectasia de absorção. Foi utilizado o programa Osiris para análise quantitativa das densidades pulmonares e um programa em linguagem LabVIEW 6.0 para quantificação da massa de pulmão não aerado (colapsado) cuja densidade situa-se entre -100 e + 100 UH. A casuística foi composta por 18 pacientes com diagnóstico histológico e/ou clínico de FPI e 12 controles sem doença respiratória conhecida. Os indivíduos do grupo controle foram mais idosos (63 x 70 anos), não havendo diferença quanto à história de tabagismo. A atenuação média do parênquima pulmonar foi maior no grupo fibrose na CPT, CRF 21% e VR 21%. Quando analisamos a massa de pulmão não aerado, o grupo fibrose apresentou valores significativamente maiores do que o grupo controle em todos os volumes respiratórios avaliados em ar ambiente e após O2 a 100%. A avaliação da massa de pulmão não aerado no VR e na CRF após ventilação com O2 a 100%, em comparação com os mesmos volumes pulmonares em ar ambiente, mostrou aumento do colapso tanto em pacientes quanto em controles, não havendo diferença entre os grupos quando se comparou o aumento absoluto da massa de pulmão não aerado após essa manobra. Entretanto, no grupo de pacientes com FPI, houve aumento significativo da massa de pulmão não aerado à medida que se reduziram os volumes pulmonares em ar ambiente, alteração essa não encontrada no grupo controle. Podemos concluir que a ventilação com O2 a 100% causou colapso de vias aéreas tanto nos pacientes quanto no grupo controle. Nos pacientes com FPI, foi evidenciado colapso alveolar durante a ventilação em ar ambiente, colapso esse quase totalmente revertido (88%) após uma manobra de inspiração máxima até a CPT, o que demonstra seu potencial de reversibilidade / The pathogenesis of idiophatic pulmonary fibrosis (IPF), the most common form of idiopathic interstitial pneumonias, is not completely understood. It is related to a type I pneumocyte injury with loss of basement membrane integrity and failure of normal re-epithelialization and re-endothelialization leading to fibroblast proliferation and extra cellular matrix deposition. However, the etiology of this fibroproliferative response is unknown. In ARDS and ventilator-induced lung injury, it has been postulated that the pulmonary injury is caused by the cyclic opening and closing of collapsed airways. Our aim is to measure the collapsed areas of the lung (alveolar and small airways collapse) using a multislice computed tomography (CT) in a group of patients with IPF. They were submitted to a CT scan of the thorax in 5 different situations: at total lung capacity (TLC), functional residual capacity (FRC) and residual volume (RV) at 21% O2 as well as at FRC and RV after breathing 100% O2 for 10 minutes. We assumed that the gain in collapsed areas after 100% O2 corresponds to trapped areas with airways closure and absorption atelectasis. We employed the Osiris Software program to the quantitative analysis of CT attenuation of lung tissue and a program written in LabVIEW to measure the mass of nonaerated lung tissue (- 100 to +100 HU). Eighteen IPF patients and twelve controls without respiratory disease were studied. The control group was older than IPF group (70 x 63 years, respectively) and the smoking history was not different between both groups. The mean lung attenuation was higher in IPF patients at TLC, 21% FRC and 21% RV. When we analyzed the mass of nonaerated lung tissue, the IPF group showed significantly higher values in all respiratory maneuvers (TLC, FRC and RV) at 21% O2 and 100% O2. Both groups presented an increase in collapsed areas when exposed to 100% at RV and FRC and this increment was of similar magnitude. However, only IPF patients had an increase in the mass of nonaerated lung tissue when the lung volume was reduced from TLC to FRC and from FRC to RV during air breathing. We concluded that patients and controls had airways collapse after 100% O2 breathing. In contrast, only IPF patients demonstrated alveolar collapse during air breathing which was almost completed reversible after TLC maneuver

Ο φαρμακευτικός κλάδος μπορεί να επωφεληθεί, με την βοήθεια της σημερινής τεχνολογίας των ηλεκτρονικών υπολογιστών και συγκεκριμένα των βάσεων δεδομένων. Σκοπός της διπλωματικής εργασίας είναι η κάλυψη των αναγκών της Ελληνικής συνταγογραφίας των φαρμάκων. Συγκεκριμένα οι φαρμακευτικές βάσεις δεδομένων, που ήδη υπάρχουν, δεν χρησιμοποιούν την τεχνολογία αναζήτησης των αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων. Για το σκοπό αυτό σχεδιάστηκε και υλοποιήθηκε ένα μοντέλο βάσεων δεδομένων, που υποστηρίζει πλήρως τις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων, σύμφωνα με τις οδηγίες του εθνικού συνταγολογίου φαρμάκων (Ε.Ο.Φ). Έπειτα έγινε η εισαγωγή των φαρμάκων και δοκιμάστηκε η ακεραιότητα του συστήματος για την επιτυχή λειτουργία των αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων, καθώς μια εσφαλμένη αλληλεπίδραση μπορεί να αποβεί μοιραία για κάποιους ασθενείς. Τέλος αυτή η διπλωματική εργασία μπορεί να χρησιμοποιηθεί από φαρμακοποιούς και ιατρούς για την ασφαλέστερη και αποτελεσματικότερη συνταγογράφηση. / The pharmaceutical branch can profit, with the help of current technology of computers and concretely with the use of data bases. The purpose of this diplomatic work is to cover the needs of the Greek prescription on medicines. Particularly the pharmaceutical data bases, that already exist, do not use the search technology of interactions in medicines. For this aim it was drawn and implemented a model of data bases, that completely supports the interactions of medicines, according to the directives of national organization for medicines (N.O.M). The next step was the insertion of medicines and test the integrity of system for the successful operation of interactions between medicines, while a mistaken in interaction it can be turns out fatal for certain patients. Finally this diplomatic work can be used from pharmacists and doctors for secure and more effective prescription.

O termo limitação ao fluxo expiratório (LFE) refere-se a uma condição na qual o fluxo expiratório máximo obtido durante um ciclo da respiração espontânea é menor que o previsto e permanece constante apesar do aumento do gradiente pressórico. A LFE pode estar presente durante o envelhecimento pulmonar fisiológico, e em afecções pulmonares obstrutivas, como na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A aferição direta para determinar a LFE requer a mensuração do volume pela relação entre o fluxo e a pressão transpulmonar, porém é um método invasivo. Os testes usualmente empregados estão baseados na comparação da curva fluxo-volume expiratório máximo e corrente, porém estas técnicas requerem alto grau de colaboração do indivíduo e podem gerar alteração do tônus muscular brônquico. Estudos sugerem que a Técnica de Pressão Expiratória Negativa (NEP) pode ser aplicada para detecção da LFE, sendo um método simples, não invasivo e que não requer esforço dos voluntários. Contudo, índices quantitativos para a avaliação deste fenômeno ainda não foram definidos, assim como também não foram estudadas a LFE no processo de envelhecimento e nos diversos estágios de obstrução das vias aéreas na DPOC. Neste contexto, os objetivos deste estudo foram: (1) avaliar o comportamento da LFE durante o processo de envelhecimento e (2) estudar a LFE presente nos portadores de DPOC. Trata-se de um estudo transversal controlado com avaliação de casos prevalentes, tendo como unidade de avaliação o indivíduo. Os exames realizados incluíram medidas de espirometria e NEP. Foram selecionados indivíduos saudáveis para o grupo envelhecimento separados em três grupos: grupo jovem (GJ), n=17; grupo meia idade (GMI), n=17 e grupo idoso (GI), n=17. No grupo DPOC foram selecionados indivíduos tabagistas e com doença obstrutiva, sendo classificados de acordo com o nível de obstrução sugerido pela espirometria. Essa classificação resultou em cinco categorias: indivíduos normais ao exame espirométrico (NE, n= 18); com distúrbio ventilatório obstrutivo leve (DVOL, n=15); distúrbio ventilatório obstrutivo moderado (DVOM, n= 18); distúrbio ventilatório obstrutivo acentuado (DVOA, n= 18) e distúrbio ventilatório obstrutivo muito acentuado (DVOMA, n= 18). Todos os indivíduos realizaram os exames de NEP e posteriormente foram submetidos à espirometria. No estudo sobre envelhecimento o parâmetro LFE% foi o que melhor caracterizou a LFE, apresentando uma correlação moderada com a idade. Os parâmetros &#8710;EF0-50% e &#8710;EF25-75% apresentaram uma correlação razoável com o progredir da idade, possivelmente devido a LFE no idoso apresentar componentes relacionadas às vias aéreas superiores. No grupo DPOC a NEP caracterizou adequadamente a LFE, sendo o melhor parâmetro a LFE%. Alterações significativas também foram encontradas com os parâmetros &#8710;EF0-50% e &#8710;EF25-75%. Avaliando-se a influência da idade neste grupo, pode-se observar que a idade é um fator de contribui para a LFE, no entanto, o efeito preponderante foi a gravidade da doença. Pode-se concluir que: (1) a NEP é útil no estudo da LFE em idosos saudáveis; (2) nestes indivíduos a LFE ocorre principalmente nas vias aéreas extratorácicas; (3) que a NEP é útil na avaliação de pacientes com DPOC, e: (4) que os efeitos da DPOC se sobrepõe ao efeito do envelhecimento. / The term expiratory flow limitatition (EFL) refers to a condition in which the peak flow obtained during a spontaneous breathing cycle is less than expected and remains constant despite the increased pressure gradient. The EFL may be present during the physiological aging lung and obstructive lung diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Direct assessment of EFL requires determination of iso-volume relationships between flow and trans-pulmonary pressure, however, this is an invasive method. The conventional method to detect EFL is based on comparison of tidal with maximal flow-volume curves, but this test requires a high degree of pacients cooperation and the maneuvers of forced expiration and inspiration can change the bronchial tone. Previous studies suggest that the Negative Expiratory Pressure technique (NEP) can be applied to detect EFL, and that it is a simple and noninvasive technique, which requires no effort of volunteers. However, quantitative indices for evaluating this phenomenon has not been defined, as well as the EFL have not been studied in aging and in various stages of COPD airway obstruction. In this context, the aims of this study were (1) evaluate the EFL during the aging process and (2) study the EFL present in COPD. This is a cross-controlled study evaluation of prevalent cases, with the evaluation unit the individual. The examinations included measurement of NEP and spirometry. We selected healthy individuals divided in three groups: young group (GJ, n = 17); middle aged group (GMI, n = 17) and elderly group (GI, n = 17). In the COPD group we selected smoking subjects and people with obstructive disordered, classified in five categories according to the level of obstruction suggested by spirometry: normal spirometric exam (n = 18); mild obstruction (n = 15); moderate obstruction (n=18), severe obstruction (n = 18) and very severe obstruction (n=18). In the aging group, LFE% parameter was the more adequate to characterize the EFL present during the aging process, showing a moderate correlation. The parameters &#8710;EF0-50% and &#8710;EF25-75% showed a reasonable correlation with the progression of age, possibly because the EFL in the elderly have components of the upper airways. In the COPD group, the more adequate parameter to characterize the EFL was the LFE%. Significant changes were also found with the parameters &#8710;EF0-50% and &#8710;EF25-75%. Evaluating the influence of age in this group, it can be seen that age contributes for the LFE. However, the effect of the disease was higher than that associated with ageing. It can be concluded that: (1) NEP is a useful tecnique in the study of LFE in healthy elderly people, (2) In these individuals the LFE occurs mainly in the extrathoracic airways, (3) NEP tecnique is useful in evaluating patients with COPD, and: (4) the effects of COPD diseases overlaps the effect of aging.

La simulation interactive du corps humain est un problème crucial en informatique médicale. Les approches sont multiples pour arriver à cet objectif. Diminuer le temps de calcul est le leitmotiv d'un grand nombre de travaux ces dernières années. Pour les recherches qui utilisent des modèles physiques inspirés de la Mécanique des Milieux Continus pour la simulation des objets déformables, ce sont principalement les forces internes et leurs dérivées qui font l'objet d'études pour l'amélioration des performances au niveau du temps de calcul. Nous avons choisi de développer la Méthode des Masses-Tenseurs, modèle physique souvent utilisé pour son bon compromis temps de calcul — précision. Notre première contribution est l'utilisation du calcul formel pour la génération des équations des forces internes et de leurs dérivées. Notre deuxième contribution est la parallélisation de ce modèle physique en calculant les équations générées sur le GPU. Notre troisième contribution est l'extension de ce modèle physique à d'autres types d'éléments : triangle, quadrangle, hexaèdre, prisme et pyramide. Tenir compte des déformations pour utiliser la loi de comportement la plus efficace en temps de calcul lorsque c'est possible, est une stratégie que nous avons mis en place. Dans la même idée, nous prenons en compte la géométrie du modèle à simuler pour utiliser des éléments plus complexes mais en nombre réduit. Pour utiliser ces stratégies, nous avons développé et utilisé des modèles mixtes en loi de comportement et en type d'éléments. Nos travaux se placent dans le contexte du projet ETOILE pour le développement d'un modèle biomécanique du système respiratoire / Interactive simulation of the human body is a crucial issue in medical computer sciences. There are many approaches to reach this goal. Reducing the computation time is the leitmotiv of a large number of efforts in recent years. For researches which use physical models derived from continuum mechanics for the simulation of deformable objects, it is primarily the internal forces and their derivatives which are the subject of study for improving computation time. We chose to develop the Tensor Mass Method, a physical model often used for its good computation time vs accuracy trade-off. Our first contribution is the use of computer algebra to generate the internal forces and their derivatives. Our second contribution is the parallelization of this physical model by computing the generated equations on the GPU. Our third contribution is an extension of this physical model to other elements : triangle, quandrangle , hexahedron, prism and pyramid. Considering deformations to use the most effective constitutive law in terms of computation time whenever possible is a good strategy that we started developing. In the same idea, we take the geometry of the simulated model into account to introduce more complex elements, albeit in reduced numbers. To use these strategies, we have developed mixed models in constitutive laws and elements. Our research was performed in the framework of the ETOILE project, to develop a biomechanical model of the respiratory system

INTRODUCÃO: A cirurgia de Fontan ou conexão cavo-pulmonar total é o último procedimento de uma estratégia estadiada, empregada no tratamento de cardiopatias congênitas complexas com ventrículo único anatômico ou funcional (também chamada de cardiopatia congênita com coração univentricular). Pacientes com um único ventrículo, situação incompatível com a vida, passaram a sobreviver até a idade adulta após a realização dessa cirurgia. A conexão direta da cavas com as artérias pulmonares, exclui do sistema circulatório o ventrículo subpulmonar, criando nesses indivíduos uma circulação do tipo univentricular. A falta do ventrículo subpulmonar e a subsequente ausência de fluxo sanguíneo pulsátil no pulmão, reduz o volume de enchimento do ventrículo único e consequentemente, o débito cardíaco. Mecanismos adaptativos do sistema periférico são desencadeados para garantir uma adequada redistribuição do fluxo sanguíneo para órgãos vitais, porém não são suficientes para garantir uma capacidade funcional adequada nesses indivíduos. Acreditamos que, uma análise detalhada dessas alterações e seus respectivos mecanismos adaptativos, possam contribuir na avaliação e entendimento dessa complexa fisiologia. A interferência nos componentes relacionados a baixa capacidade física, poderiam em teoria, modificar a história natural da doença nesses indivíduos, submetidos a cirurgia de Fontan. OBJETIVOS: 1. Comparar variáveis do sistema cardiovascular, pulmonar e músculo esquelético de pacientes com idade entre 12 e 30 anos, submetidos a cirurgia de Fontan com 5 anos ou mais de evolução pós-operatória com indivíduos saudáveis. 2. Correlacionar variáveis do sistema cardiovascular, pulmonar e músculo esquelético com a capacidade funcional no grupo de pacientes com cirurgia de Fontan. 3. Identificar as variáveis preditoras de baixa capacidade funcional nesta população. MÉTODOS: Estudo transversal, tipo caso-controle. Foram incluídos 30 pacientes no Grupo Fontan (GF) e 27 indivíduos saudáveis, que compuseram o grupo controle (GC). Os indivíduos foram submetidos à ressonância magnética cardiovascular, ecodopplercardiografia, teste de esforço cardiopulmonar, prova de função pulmonar completa, microneurografia direta no nervo fibular, pletismografia de oclusão venosa, dosagem plasmática de catecolaminas e peptídeo natriurético cerebral, teste de caminhada de seis minutos, espectroscopia de fósforo por ressonância magnética do quadríceps femoral, imagem musculoesquelética por ressonância magnética da musculatura da coxa e avaliação da qualidade de vida pelo questionário SF-36 (Short-Form Health Survey). Foram realizadas análises comparativas entre os grupos nos diferentes sistemas e posteriormente, testes para identificar os preditores de baixa capacidade funcional no GF. RESULTADOS: O consumo máximo de oxigênio (VO2 pico) no GF foi menor comparada ao GC, em valores absolutos, relativo ao peso corpóreo e em porcentagem do predito para sexo e idade. [1,65 (±0,54) vs 2,81 (±0,77) L/min p < 0,001]; [29,3 (±6,0) vs 41,5 (±9,2) mL/kg/min p < 0,001] e [70 (±14) vs 100% do predito (±20) p < 0,001] respectivamente. Os volumes e capacidades pulmonares foram significativamente menores no GF comparados ao GC, e demonstraram correlação positiva com o VO2 absoluto [capacidade vital forçada (CVF) r=0,836 p < 0,001; capacidade pulmonar total (CPT) r=0,730 p < 0,001 e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) r=0,539 p=0,002], mas foram preditores de baixa capacidade funcional, a CVF (Constante= -0,306; B=0,393; IC=0,272-0,513 e p<0,001) e a DLCO (Constante= - 0,306; B=0,042; IC= 0,018-0,067; e p=0,002). O diâmetro da artéria pulmonar esquerda, também foi identificado como preditor de baixo VO2 (Constante=0,274; B=0,111; IC=0,061-0,161 e p < 0,001). E pela análise de periférica, a área seccional transversa da musculatura da coxa foi significativamente menor no GF, demonstrando ser mais um preditor de baixa capacidade funcional nesta população (Constante: 0,380; B=0,024; IC=0,018-0,030; p < 0,001). A atividade nervosa simpática muscular foi maior no GF [30 (±4) vs 22 (±3) disparos/min p < 0,001] e o fluxo sanguíneo muscular menor [1,59 (±0,3) vs 2,17 (±0,5) mL/min/100mL p < 0,001] comparados ao GC, porém estas variáveis não foram preditoras de baixa capacidade funcional. Em relação ao metabolismo oxidativo muscular, o GF apresentou menor amplitude de pico da fosfocreatina comparado ao GC [0,43 (0,41-0,45) vs 0,45 (0,42-0,50) p=0,023]. Porém essas alterações não se correlacionaram com o VO2 pico. CONCLUSÕES: Concluímos que a função pulmonar, o controle neurovascular e a capacidade funcional de pacientes com ventrículo único funcional, clinicamente estáveis, encontram-se comprometidas quando comparadas com indivíduos saudáveis. O menor diâmetro da artéria pulmonar esquerda, a capacidade vital forçada diminuída, a capacidade de difusão do monóxido de carbono comprometida e a área seccional transversa da musculatura da coxa reduzida foram os preditores de baixa capacidade funcional na população estudada / BACKGROUND: The Fontan operation or total cavo-pulmonary connection is the last procedure of a staged strategy, performed to treat complex congenital heart diseases in patients with a functional or anatomic single ventricle, also known as a univentricular heart. After the inception of the Fontan procedure, patients are surviving to adulthood due this remarkable technique. This operation, creates a direct connection of the superior and inferior vena cava with the pulmonary arteries, excluding the subpulmonary ventricle of the circulatory system an univentricular circulation. The lack of a subpulmonary ventricle and subsequent absence of pulsatile blood flow in the lungs, reduce the filling volume of the single ventricle and consequently the cardiac output. Although some adaptive mechanisms at the peripheral system are triggered to ensure an adequade blood flow to vital organs, they are not enough for an adequate functional capacity in these patients. A detailed analysis and evaluation of these changes and their respective mechanisms may contribute to understand this complex physiology. Hopefully, it might be possible to modify and improve the long term outcomes of these individuals. The aims of the study were: 1. To compare the variables of the cardiovascular, pulmonary and musculoskeletal systems in clinically stable Fontan patients with a control group. 2. To correlate the variables of the cardiovascular, pulmonary and skeletal muscle with the functional capacity in Fontan patients. 3. To identify predictors of low functional capacity in this population. METHODS: A prospective cross-sectional study of 30 FP of (20 +/- 6 years) and 10 (8-15) years of follow-up and 27 healthy controls (HC) (22 +/- 5years) was performed. They underwent cardiovascular magnetic resonance, echocardiography, cardiopulmonary exercise test, complete lung function, catecholamine and B-type natriuretic peptide (BNP) plasmatic levels, microneurography, venous occlusion plethismography, six-minute walk test, phosphorus magnetic resonance spectroscopy (31P MRS) and magnetic resonance imaging (MRI) of skeletal muscle and quality of life (QoL) using the Short Form Health Survey (SF36). Comparative analyzes of the different systems of two groups were done as well as tests to identify the predictors of low functional capacity in Fontan groups (FG). RESULTS: The maximal oxygen consumption (VO2) in the FG was lower compared to control group (CG), in absolute values, relative to body weight and percentage predicted for gender and age [1,65 (±0,54) vs 2,81 (±0,77) L/min p < 0,001]; [29,3 (±6,0) vs 41,5 (±9,2) mL/kg/min p < 0,001] e [70 (±14) vs 100% of the predicted value (±20) p < 0,001] respectively. Pulmonary volumes and capacities were also significantly lower in FG compared to CG, and demonstrated a positive correlation with absolute peak VO2 [Forced vital capacity (FVC) r=0,836 p < 0,001; total lung capacity (TLC) r=0,730 p < 0,001 and carbon monoxide diffusion capacity (DLCO) r=0,539 p=0,002]. But, the FVC and DLCO were predictors of reduced VO2 (Constant= -0,306; B=0,393; CI=0,272-0,513 e p < 0,001) and (Constant= -0,306; B=0,042; CI=0,018-0,067; e p=0,002) respectively. The diameter of the left pulmonary artery was also other of the predictors of low functional capacity (Constant=0,274; B=0,111; CI=0,061-0,161 e p < 0,001). Analyzing the volume of the thigh muscles, a significant difference between the groups was found, and the transversal sectional area of this muscle was a predictor of low functional capacity (Constant: 0,380; B=0,024; CI=0,018-0,030; p < 0,001). Muscle sympathetic nerve activity was higher in FG [30 (±4) vs 22 (±3) burst/min p < 0,001] and forearm blood flow was lower [1,59 (±0,3) vs 2,17 (±0,5) mL/min/100mL p < 0,001] compared with CG, however, these variables were not predictive of low functional capacity. Muscle oxidative metabolism showed difference in the intracellular pH value and the peak amplitude of phosphocreatine between the groups. The peak amplitude of phosphocreatine was lower in FG compared CG [0,43 (0,41-0,45) vs 0,45 (0,42-0,50) p=0,023] however, there were no correlation with the functional capacity. CONCLUSIONS: Pulmonary function, neurovascular control and functional capacity of clinically stable Fontan patients were impaired when compared to healthy subjects. Lower diameter of the left pulmonary artery, decreased forced vital capacity, impaired carbon monoxide diffusion capacity, and reduced transverse sectional area of the thigh musculature were the predictors of low functional capacity in the study population

The original work presented in this thesis investigates some of the mechanisms that may be responsible for the aetiology of altitude-related cough. Particular attention is paid to its relationship to the long recognised, but poorly understood, changes in lung volumes that occur on ascent to altitude. The literature relevant to this thesis is reviewed in Chapter 1.<p><p>Widespread reports have long existed of a debilitating cough affecting visitors to high altitude that can incapacitate the sufferer and, on occasions, be severe enough to cause rib fractures (22, 34, 35). The prevalence of cough at altitude has been estimated to be between 22 and 42% at between 4200 and 4900 m in the Everest region of Nepal (10, 29). Traditionally the cough was attributed to the inspiration of the cold, dry air characteristic of the high altitude environment (37) but no attempts were made to confirm this aetiology. In the first formal study of cough at high altitude, nocturnal cough frequency was found to increase with increasing altitude during a trek to Everest Base Camp (5300 m) and massively so in 3 climbers on whom recordings were made up to 7000 m on Everest (8). After 9 days at 5300 m the citric acid cough threshold, a measure of the sensitivity of the cough reflex arc, was significantly reduced compared with both sea level and arrival at 5300 m.<p><p>During Operation Everest II, a simulated climb of Mount Everest in a hypobaric chamber, the majority of the subjects were troubled above 7000 m by pain and dryness in the throat and an irritating cough despite the chamber being maintained at a relative humidity of between 72 and 82% and a temperature of 23ºC (18). This argued against the widely held view that altitude-related cough was due to the inspiration of cold, dry air. <p><p>In the next major hypobaric chamber study, Operation Everest III, nocturnal cough frequency and citric acid cough threshold were measured on the 8 subjects in the study. The chamber temperature was maintained between 18 and 24ºC and relative humidity between 30 and 60% (24). This work is presented in Chapter 2 and, demonstrated an increase in nocturnal cough frequency with increasing altitude which immediately returned to control values on descent to sea level. Citric acid cough threshold was reduced at 8000 m compared to both sea level and 5000 m values. Changes in citric acid cough threshold at lower altitudes may not have been detected because of the constraints on subject numbers in the chamber. The study still however demonstrated an increase in clinical cough and a reduction in the citric acid cough threshold at extreme altitude, despite controlled environmental conditions, and thus refuted the long held belief that altitude-related cough is solely due to the inspiration of cold, dry air. <p><p>If altitude-related cough is not simply due to the inspiration of cold, dry air, other possible aetiologies are:<p>•\ / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Given that Streptococcus pneumoniae can cause life-threatening pulmonary and systemic infection, an apparent paradox is that the bacterium resides, usually harmlessly, in the nasopharynx of many people. Humoral immunity is thought to be the primary defense against serious pneumococcal infection, and we hypothesized that nasopharyngeal colonization of mice results in the generation of an antibody response that provides long-term protection against lung infection. We found that survival of of C57L/6 mice after intranasal inoculation with wild-type serotype 4 strain TIGR4 pneumococci required B cells but not T cells, suggesting that nasopharyngeal colonization elicited a protective humoral immune response. In fact, intranasal inoculation resulted in detectable pneumococcal-specific antibody responses, and protected mice against a subsequent high-dose S. pneumoniae pulmonary challenge. B cells were required for this response, and transfer of immune sera from i.n. colonized mice, or monoclonal antibodies against phosphorylcholine, a common surface antigen of S. pneumoniae, was sufficient to confer protection. IgA, which is thought to participate in mucosal immunity, contributed to but was not absolutely required for protection from pulmonary challenge. Protection induced by i.n. colonization lasted at least ten weeks. Although it was partially dependent on T cells, depletion of CD4+ T cells at the time of challenge did not alter protection, suggesting that T cells did not provide essential help in activation of conventional memory cells. Peritoneal B1b cells and radiation-resistant, long-lived antibody secreting cells have previously been shown to secrete anti-pneumococcal antibodies and mediate protection against systemic infection following immunization with killed bacteria or capsular polysaccharide [1, 2]. We found that peritoneal cells were not sufficient for colonization-induced protection, but sub-lethally irradiated mice largely survived pulmonary challenge. Thus, our results are consistent with the hypothesis that nasopharyngeal colonization, a common occurrence in humans, is capable of eliciting extended protection against invasive pneumococcal disease by generating long-lived antibody-secreting cells.