Esta tese apresenta um novo método para analisar dados de ressonância magnética funcional (FMRI) durante o estado de repouso denominado Análise de Componentes Esparsos Locais (LSCA). A LSCA é uma especialização da Análise de Componentes Esparsos (SCA) que leva em consideração a informação espacial dos dados para reconstruir a informação temporal de fontes bem localizadas, ou seja, fontes que representam a atividade de regiões corticais conectadas. Este estudo contém dados de simulação e dados reais. Os dados simulados foram preparados para avaliar a LSCA em diferentes cenários. Em um primeiro cenário, a LSCA é comparada com a Análise de Componentes Principais (PCA) em relação a capacidade de detectar fontes locais sob ruído branco e gaussiano. Em seguida, a LSCA é comparada com o algoritmo de Maximização da Expectativa (EM) no quesito detecção de fontes dinâmicas locais. Os dados reais foram coletados para fins comparativos e ilustrativos. Imagens de FMRI de onze voluntários sadios foram adquiridas utilizando um equipamento de ressonância magnética de 3T durante um protocolo de estado de repouso. As imagens foram pré-processadas e analisadas por dois métodos: a LSCA e a Análise de Componentes Independentes (ICA). Os componentes identificados pela LSCA foram comparados com componentes comumente reportados na literatura utilizando a ICA. Além da comparação direta com a ICA, a LSCA foi aplicada com o propósito único de caracterizar a dinâmica das redes de estado de repouso. Resultados simulados mostram que a LSCA é apropriada para identificar fontes esparsas locais. Em dados de FMRI no estado de repouso, a LSCA é capaz de identificar as mesmas fontes que são identificadas pela ICA, permitindo uma análise mais detalhada das relações entre regiões dentro de e entre componentes e sugerindo que muitos componentes identificados pela ICA em FMRI durante o estado de repouso representam um conjunto de componentes esparsos locais. Utilizando a LSCA, grande parte das fontes identificadas pela ICA podem ser decompostas em um conjunto de fontes esparsas locais que não são necessariamente independentes entre si. Além disso, as fontes identificadas pela LSCA aproximam muito melhor o sinal temporal observado nas regiões representadas por seus componentes do que as fontes identificadas pela ICA. Finalmente, uma análise mais elaborada utilizando a LSCA permite estimar também relações dinâmicas entre os componentes previamente identificados. Assim, a LSCA permite identificar relações clássicas bem como relações causais entre componentes do estado de repouso. As principais implicações desse resultado são que diferentes premissas permitem decomposições aproximadamente equivalentes, entretanto, critérios menos restritivos tais como esparsidade e localização permitem construir modelos mais compactos e biologicamente mais plausíveis. / This thesis presents Local Sparse Component Analysis (LSCA), a new method for analyzing resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) datasets. LSCA, a extension of Sparse Component Analysis (SCA), takes into account data spatial information to reconstruct temporal sources representing connected regions of significant activity. This study contains simulation data and real data. The simulated data were prepared to evaluate the LSCA in different scenarios. In the first scenario, the LSCA is compared with Principal Component Analysis (PCA) for detecting local sources under Gaussian white noise. Then, LSCA is compared with the expectation maximization algorithm (EM) for detecting the dynamics of local sources. Real data were collected for comparative and illustrative purposes. FMRI images from eleven healthy volunteers were acquired using a 3T MRI scanner during a resting state protocol. Images were preprocessed and analyzed using LSCA and Independent Components Analysis (ICA). LSCA components were compared with commonly reported ICA components. In addition, LSCA was applied for characterizing the dynamics of resting state networks. Simulated results have shown that LSCA is suitable for identifying local sparse sources.For real resting state FMRI data, LSCA is able to identify the same sources that are identified using ICA, allowing detailed functional connectivity analysis of the identified regions within and between components. This suggests that ICA resting state networks can be further decomposed into local sparse components that are not necessarily independent from each other. Moreover, LSCA sources better represent local FMRI signal oscillations than ISCA sources. Finally, brain connectivity analysis shows that LSCA can identify both instantaneous and causal relationships between resting state components. The main implication of this study is that independence and sparsity are equivalent assumptions in resting state FMRI. However, less restrictive criteria such as sparsity and source localization allow building much more compact and biologically plausible brain connectivity models.

INTRODUÇÃO: O processamento emocional pelo cérebro humano tem sido atualmente investigado através do uso de ressônancia magnética funcional (RMf). A RMf possibilita o estudo in vivo e não invasivo de mudanças na atividade cerebral regional em voluntários humanos saudáveis. O processamento emocional pode ser modulado através do uso de antidepressivos que influenciam sistemas neurais relacionados ao processamento emocional, através da modulação da ação de neurotransmissores como a serotonina e a noradrenalina. A clomipramina, um antidepressivo tricíclico, tem sido relacionada com efeitos de resposta clínica mesmo em voluntários saudáveis. Estudos utilizando a RMf permitem a investigação do efeito de antidepressivos nos sistemas neurais envolvidos no processamento emocional em indivíduos saudáveis que apresentam resposta ao uso destes medicamentos comparados a sujeitos que não apresentam resposta ao tratamento. MÉTODOS: Nesta tese, dezoito voluntários saudáveis foram investigados em relação a mudanças de atividade neural em resposta à indução emocional através da apresentação de fotografias do International Affective Pictures System (IAPS). Foram estudadas particularmente as emoções de raiva, felicidade e medo. Os voluntários foram submetidos ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina por quatro semanas. A amostra foi subdividida em respondedores (n=6) e não respondedores (n=12) ao tratamento com clomipramina. A atividade neural foi estimada com o uso da RMf, através da mensuração do efeito blood oxygenation level dependent (BOLD). As imagens foram processadas e analisadas usando o programa Statistical Parametric Mapping (SPM). Indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e na ausência de efeito da clomipramina, através de comparações planejadas utilizando t-teste pareado. Indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores sob o efeito da clomipramina através de t-teste não pareado. RESULTADOS: Nos voluntários não respondedores à clomipramina, a comparação entre os estados medicado versus não medicado evidenciou menor atividade neural na região da amídala quando sob efeito da clomipramina em resposta a estímulos de valência negativa. Demonstramos ainda, em paradigmas de valência positiva e negativa, diminuição da atividade neural no giro do cíngulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência da medicação. Quando foram comparados os indivíduos respondedores com os não respondedores sob efeito de clomipramina, um aumento consistente de atividade cerebral foi observado nos voluntários respondedores na região da ínsula. CONCLUSÕES: O uso prolongado de doses baixas de clomipramina apresentou ação em regiões cerebrais envolvidas com o processamento emocional. Quando indivíduos não respondedores foram comparados sob o efeito e sem o efeito da clomipramina, foi observada menor atividade amidalar durante o tratamento em resposta a estímulos de valência negativa, possivelmente devido à menor demanda neural na avaliação inicial do estímulo de valência negativa. Também foi observada menor ativação no giro do cingulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência do uso da clomipramina, possivelmente em associação a uma diminuição do mapeamento cortical de funções interoceptivas em resposta a estímulos emocionais positivos e negativos. Quando indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina, foi observada maior ativação insular nos indivíduos respondedores quando estavam sob efeito de clomipramina; estes resultados indicam que possivelmente os indivíduos que respondem ao tratamento antidepressivo são os que percebem mais as alterações de seu estado corporal durante o processamento emocional. / INTRODUCTION: The emotional processing by the human brain has now been investigated through the use of functional magnetic resonance imaging (fMRI). The fMRI technique allows the noninvasive study of in vivo changes in regional brain activity in healthy human volunteers. The emotional processing may be modulated through the use of antidepressants that influence neural systems linked to emotional processing, by modulating the action of neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine. Clomipramine, a tricyclic antidepressant, has been reported to elicit clinical response even in healthy volunteers. Studies using fMRI allow the investigation of the effect of antidepressants on neural systems involved in emotional processing in healthy subjects showing response to the use of antidepressant drugs compared to subjects who do not respond to treatment. METHODS: In this thesis, eighteen healthy volunteers were investigated in relation to changes in neural activity in response to emotional induction through the presentation of photos of the International Affective Picture System (IAPS). We studied especially the emotions of anger, happiness and fear. The volunteers were subjected to prolonged treatment with low doses of clomipramine for four weeks. The sample was divided into responders (n = 6) and non-responders (n = 12) to treatment with clomipramine. The neural activity was estimated by using fMRI, by measuring the blood oxygenation level dependent effect (BOLD). Images were processed and analyzed using the Statistical Parametric Mapping (SPM) program. Non-responders were compared under two conditions: when using clomipramine, and after drug washout, using paired t-tests. Individuals who responded to clomipramine treatment were compared with non-responders under the effect of the drug by independent t-test. RESULTS: In volunteers not responding to clomipramine, a comparison between the non-medicated versus medicated states showed less neural activity in the region of the amygdala when under effect of clomipramine in response to stimuli of negative valence. We also demonstrated, both in the paradigms of positive and negative valence, decreased neural activity in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the medicated state. When responders were compared with non-responders under the effect of clomipramine, a consistent increase in brain activity was observed in the former group in the insula. CONCLUSIONS: The prolonged use of low doses of clomipramine induced activity changes in brain regions involved in emotional processing. When non-responders were compared under the influence and without the effect of clomipramine, the amygdala displayed lower activity during treatment in response to stimuli of negative valence, possibly due to lower demand in the initial evaluation of stimuli of negative valence. There was less activation in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the use of clomipramine, possibly in association with a decrease in the cortical mapping of interoceptive changes in response to positive and negative emotional stimuli. When responders were compared with non-responders after prolonged treatment with low doses of clomipramine, insular activation was greater in responders when individuals were under the effect of clomipramine. These results indicate that individuals who respond to antidepressant treatment are those who perceive more changes in their bodily state during emotional processing.

A técnica de ressonância magnética funcional está evoluindo rapidamente de um interesse técnico para aplicações clínicas e em neurociência. Um grande número de questões, entretanto, ainda orbita o método de aquisição e análise de dados desta técnica. Este trabalho realizou a implementação de um protocolo de pesquisa por ressonância magnética funcional e a aplicação deste método para um estudo sobre mudanças de adaptação e dificuldade em memória de trabalho humana. Oito voluntários sadios foram submetidos a uma coleção de aquisições funcionais enquanto executavam uma tarefa de memória de trabalho n-back, promovida por estímulos visuais. Na aquisição de adaptação dos voluntários, foi observado mudanças na atividade neuronal do córtex visual primário devido a adaptação nos primeiros minutos de contato de cada indivíduo com a tarefa, possivelmente relacionando-se com o caráter visual do estímulo. Na segunda aquisição, a frequência de estímulos foi variada para modificar a dificuldade de realização da tarefa. Mudanças de atividade no lobo parietal superior, giro supramarginal e córtex pré-motor foram observadas, quando comparado as atividades de memória e controle, mas nenhuma mudança no córtex dorsolateral do giro pré-frontal, por vezes observado em experimentos de memória de trabalho, foi observada. Atividades no cerebelo foram identificadas apenas quando a condição de dificuldade foi extrema, tornando possível distinguir condições fáceis de difíceis de acordo com os resultados psciométricos. Adicionalmente às análises de mapa paramétrico, análises quantitativas identificaram uma relação entre a atividade no giro fusiforme e a demanda cognitiva proporcionada pelo aumento da dificuldade. Tais resultados demonstram a capacidade da técnica de ressonância magnética funcional para estudar construtos cognitivos como memória de trabalho, aprendizado e controle de dificuldade. / Functional magnetic resonance technique is rapidly evolving from a technical interest to clinical and neuroscience applications. A large number of questions, however, still orbits data acquisition and analysis. This work carried out all the implementation of a functional magnetic resonance imaging protocol and applied this method to a study on adaptive and difficulty changes in human working memory. Eight healthy volunteers underwent a sequence of functional acquisitions while performing an n-back working memory task, promoted by visual stimuli. In the adaptation experiment, changes in neuronal activity inside primary visual cortex were observed due to adaptation in the first minutes of contact of each individual with the task, possibly related to the visual feature of the stimulus. In the second acquisition, frequency of stimuli was varied to modify task difficulty. Activity changes in the superior parietal lobe, supramarginal gyrus and premotor cortex were observed when comparing memory and control, but no change in prefrontal gyrus dorsolateral cortex, as sometimes observed in working memory experiments, was observed. Activities inside cerebellum were identified only when difficulty condition was extreme, making it possible to distinguish easy-to-difficult conditions according to the psychometric results. In addition to the parametric map analysis, quantitative analyzes identified a relationship between activity in the fusiform gyrus and cognitive demand provided by the increased difficulty. These results demonstrate feasibility of functional magnetic resonance technique to study cognitive constructs such as working memory, learning and difficulty control.

A atenção visuoespacial pode ser considerada como a atividade neural que seleciona certas regiões do espaço em detrimento das demais. Existem dois tipos de orientação da atenção: atenção automática e atenção voluntária. Há evidências de que as áreas cerebrais associadas à estes dois tipos se sobrepõem, porém alguns autores observaram que há áreas distintas de ativação cerebral para atenção automática e voluntária. Estas diferenças resultaram em visões distintas a respeito de modelos cerebrais envolvendo a atenção visuoespacial. O objetivo de nosso trabalho foi identificar quais são as principais redes de ativação neuronal durante a mobilização da atenção automática e voluntária com Ressonância Magnética Funcional (RMf) relacionada à eventos, utilizando a tarefa de Posner modificada (1980). Participaram deste estudo vinte adultos jovens e saudáveis (17 mulheres). A tarefa foi programada no ambiente Eprime (Psylab, EUA) e os participantes treinaram antes de realizar o experimento de RMf. As condições foram pseudorandomizadas com otimização por algoritmos genéticos. Cada tentativa começava com um Ponto de Fixação na tela e dois anéis demarcados, um em cada lado. Após o aparecimento do Estímulo Precedente (E1), um Estímulo Alvo (E2) aparecia dentro de um dos anéis. Nestes experimentos foram consideradas as condições válida, neutra e inválida. Os dados foram adquiridos em 3 runs para cada Experimento. A aquisição das imagens foi realizada em um sistema de 3 tesla (Philips Achieva), acoplado à um sistema de detecção de movimentação ocular (eye tracker) compatível com ambiente de RM (Magconcept, USA). As imagens de RMf foram adquiridas com sequências BOLD, GRE-EPI com TR=2s, TE= 30s, voxels isotrópicos de 3mm. O tempo e a resposta ao estímulo foram registrados (Zurc&Zurc, São Paulo, Brasil). A análise das imagens de RMf foi realizada com o programa FSL 4.1 (Oxford University, Inglaterra) e incluiu a correção de movimento, filtro espacial, remoção de artefatos e transformação da imagem para o espaço comum. O mapas cerebrais representando o efeito de grupo (usando o modelo de regressão linear) foram produzidos com limiar de Z >2,3 e nível de significância de p<0,05 (corrigido para comparações múltiplas). O tempo de reação foi menor quando o E2 apareceu na condição válida em comparação com a condição inválida. Houve superposição dos mapas de ativação na condição de atenção automática e voluntária em extensa rede, envolvendo áreas: frontais (giros pré-centrais, frontais médios, frontais mediais e giro frontal inferior direito), parietais (bordas dos sulcos intraparietais, giros pós-centrais, angulares, supramarginais e pré-cuneo), temporais (giros temporais médios e no giro temporal superior esquerdo) e occipitais (giros fusiformes e no giro lingual direito. Observamos outras áreas: giros do cíngulo anteriores e posteriores, parahipocampais, ínsulas, colículos superiores e inferiores, e cerebelo). Concluímos que as redes frontoparietais foram detectadas tanto na mobilização da atenção visuoespacial automática quanto voluntária. No entanto, o giro frontal superior esteve presente apenas na mobilização da atenção voluntária. Estes resultados mostram que a distinção parece estar em áreas cerebrais envolvidas em subsistemas que incluem a orientação e reorientação da atenção automática e voluntária. / Visuospatial attention can be considered as the neural activity that selects certain regions of space at the expense of others. There are two types of orientation of attention: automatic attention and voluntary attention. There is evidence that the brain networks associated with these two types overlap, but some authors have observed that there are distinct areas of brain activation for automatic and voluntary attention. These differences resulted in different views about brains models involving visuospatial attention. The aim of our study was to identify brain networks associated with automatic and voluntary attention using Event-Related Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) and a new modification of the Posner task (1980). The study included twenty young healthy adults (17 women and 3 men). The task was programmed in Eprime environment (Psylab, USA) and all participants trained before performing the experiment in the MRI machine. The conditions were pseudorandomized with the optimization method of genetic algorithms. Each trial began with a fixation point on the screen and two demarcated rings, one on each side. After the onset of the Prime Stimulus (S1), a Target Stimulus (S2) appeared inside one of the rings. In these experiments the valid, neutral and invalid conditions were considered. Data were acquired in three runs for each experiment. Image acquisition of this project was performed on a 3 Tesla system (Philips Achieva), coupled to an MR compatibel eye tracker system (Magconcept, USA). All fMRI images were acquired using BOLD sequences, GRE-EPI with TR= 2s, TE= 30s, with 3mm isotropic voxels. Response time and choice during fMRI experiment were recorded (Zurc&Zurc, Brazil). Image analysis of fMRI was performed using FSL 4.1 software package (Oxford University, England) including: motion correction, spatial filter, removal of artifacts and image transformation for the common space. Brain maps representing group effect (using the linear regression model) where threshold using a Z > 2.3 at cluster level and p < 0.05 (corrected for multiple comparisons). Reaction times were shorter when the S2 appeared in the valid condition compared with the invalid condition. Automatic and voluntary attention brain activation maps overlaped in frontal areas: precentral, middle frontal, medial frontal gyrus and right inferior frontal gyri; parietal areas: edges of intraparietal sulcus, postcentral, angular, supramarginal gyrus and pre-cuneus; temporal areas: middle temporal gyrus and left superior temporal gyrus; and occipital areas: fusiform gyrus and right lingual gyrus. Other areas was observed in anterior and posterior cingulate, parahippocampal gyrus, insulas, superior and inferior colliculus, and cerebellum. Superior frontal gyrus showed increased response in the voluntary attention when compared with automatic attention. We conclude that the frontoparietal networks were detected in both the mobilization of automatic and voluntary visuospatial attention. However the superior frontal gyrus showed response only in the voluntary attention. The distinction between these two subsystems involved in orientation and reorientation of automatic and voluntary attention.

Orientador: Gabriela Castellano / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Física Gleb Wataghin / Made available in DSpace on 2018-08-21T20:54:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Landim_RicardoCesarGiorgetti_M.pdf: 17116375 bytes, checksum: 1ddc2a2b2cc8da480f9f40a006e4144a (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: As variações metabólicas que ocorrem no cérebro subjacentes á ativação neuronal ainda estão longe de ser bem compreendidas e, portanto, constituem objeto de estudo de grande interesse por parte da comunidade cientifica da área. Uma forma de estudar estas variações é por meio da técnica de espectroscopia funcional por ressonância magnética (functional Magnetic Resonance Spectroscopy - fMRS), na qual espectros de uma dada região cerebral são coletados de forma dinâmica, enquanto o indivíduo é sujeito a algum estimulo sensorial ou tarefa cognitiva. Em particular, o N-acetil-aspartato (NAA) _e o metabólito que gera o principal pico encontrado em espectros cerebrais de espectroscopia por ressonância magnética utilizando o núcleo do hidrogênio. Na verdade, este pico provém do próprio NAA (90%) e também de um derivado deste, o N-acetil-aspartil-glutamato (NAAG). Em experimentos de fMRS realizados por nosso grupo, foi encontrada variação de NAA e NAAG no córtex visual de indivíduos normais, quando estes são sujeitos á apresentação de um estimulo visual. Porem, as variações do sinal de MRS do NAA em experimentos de fMRS são um assunto controverso na literatura da área, pois há trabalhos que apontam para sua variação com o estímulo e outros que dizem que não há variações. Além disso, os trabalhos existentes na literatura mediram a variação conjunta de NAA e NAAG. Dessa forma, para elucidar o que acontece com estes metabólitos durante a ativação cerebral seria interessante medí-los separadamente. O objetivo principal deste trabalho foi, portanto, realizar experimentos de fMRS nos quais estes metabólitos pudessem ser medidos de forma independente, através da implementação da sequência de pulsos MEGA-PRESS, que separa as contribuições do NAA e NAAG já no momento da medida. Os experimentos foram realizados em sujeitos saudáveis durante estimulação visual. Foram realizados vários testes para se padronizar o pré -processamento e duas metodologias foram utilizadas. Diversas quantificações foram feitas e como resultado foram encontradas variações de NAA (diminuição) e NAAG (aumento) durante o estímulo. Os resultados concordam com os apresentados em dois dos três trabalhos similares encontrados na literatura, e também com os resultados anteriores de nosso grupo. A diminuição de NAA pode ser explicada através da hipótese de que ele funcione como uma bomba de _agua molecular, enquanto que a produção de NAAG concorda com o fato de que este metabólito _e um neuropeptídeo que é liberado nas sinapses e atua como modulador para a liberação de certos neurotransmissores, e também concorda com modelos para o metabolismo energético que apontam para este metabólito como relacionado á resposta hiperêmica vascular que origina o sinal BOLD / Abstract: Metabolic changes that occur in the brain underlying neuronal activation are still far form being understood and, therefore, are a subject matter of great interest for the scientific community of this research field. One way to study these variations is through the technique of functional Magnetic Resonance Spectroscopy (fMRS), in which spectra from a given brain region are collected dynamically, while the volunteer is subject to some sensory stimulus or cognitive task. In particular, N-acetyl-aspartate (NAA) is the metabolite that generates the main peak found the MR spectra of the brain using the hydrogen nucleus. Indeed, this peak originates from NAA itself (90 %) and also from a derivative thereof, N-acetylaspartyl-glutamate (NAAG). In fMRS experiments performed by our group, NAA and NAAG changes were found in the visual cortex of normal individuals when they are subject to a visual stimulus. However, the MRS signal variations of NAA in fMRS experiments are a controversial subject in the literature, since there are studies that point to its variation with the stimulus and others that show that there is no variation. In addition, the existing works measured the joint NAA and NAAG variation. Thus, to elucidate what happens to these metabolites during brain activation it would be interesting to measure them separately. The main objective of this study was, therefore, to perform fMRS experiments in which these metabolites could be measured independently by implementing the MEGA-PRESS pulse sequence, which separates the NAA and NAAG contributions at the time of measurement. The experiments were performed in healthy subjects during visual stimulation. Several tests were performed to standardize the preprocessing and two methods were used. Several quantifications were made and as result NAA and NAAG variations (decrease and increase, respectively) were found during the stimulus. The results agree with those presented in two out of three similar studies found in the literature, and also with the previous results from our group. The NAA decrease may be explained through the hypothesis that it works as a molecular water pump, whereas the NAAG production agrees with the fact that this metabolite is a neuropeptide that is released at the synapses and acts as a modulator for the release of certain neurotransmitters, and also agrees with models for energy metabolism that point to this metabolite as related to the vascular hyperemic response that originates the BOLD signal / Mestrado / Física / Mestre em Física

A esquizofrenia continua sendo um dos transtornos mais desafiadores para a clínica psiquiátrica, apesar dos estudos atuais que tentam elucidar sua fisiopatologia e buscar novas opções de tratamento. A n-acetilcisteína (NAC) é uma droga utilizada há mais de 30 anos na clínica médica no tratamento da intoxicação por acetaminofeno e como mucolítico na DPOC, entre outros. Evidências recentes apoiam o seu uso no tratamento de diversos transtornos neuropsiquiátricos, como depressão, transtorno afetivo bipolar, dependência química e esquizofrenia. A droga tem como provável mecanismo de ação um aumento na atividade antioxidante através do aumento nos níveis de glutationa (GSH) e modulação da neurotransmissão glutamatérgica. Nas duas últimas décadas, o estudo dos mecanismos neurobiológicos subjacentes aos transtornos psiquiátricos, bem como a investigação dos possíveis mecanismos e regiões cerebrais influenciados por substâncias psicofarmacológicas, recebeu importante contribuição das técnicas de neuroimagem funcional. Apesar disto, até o momento existem poucos estudos que avaliaram os mecanismos centrais relacionados às propriedades antipsicóticas da NAC em humanos. Este estudo tem o objetivo de investigar os efeitos da NAC em indivíduos portadores de esquizofrenia refratária em uso exclusivo de clozapina através de medidas de sintomas positivos e negativos e da avaliação da perfusão cerebral através de ressonância magnética nuclear utilizando a técnica de arterial spin labeling (ASL). Foram avaliados 20 sujeitos com esquizofrenia refratária em uso de clozapina em um estudo com distribuição aleatória, duplo-cego e controlado por placebo, utilizando a dose de 2000mg por dia de NAC. Do total da amostra, 14 tiveram as imagens perfusão sanguínea cerebral analisadas. O estudo teve a duração de oito semanas, com avaliações a cada quatro semanas e realização das RMN no início e ao final do período. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos placebo e NAC nas escalas BPRS e PANSS-N. O grupo que recebeuNAC apresentou mais efeitos colaterais, porém no geral a medicação foi bem tolerada. Também não se observou diferenças no FSC das diversas ROI analisadas. A NAC não produziu mudanças estatisticamente significativas nas escalas de sintomas e no FSC nesta amostra, apesar de outros estudos mostrarem diferenças significativas favorecendo a NAC. O presente estudo não mostrou melhora do FSC, mesmo após oito semanas, o que pode significar que a ASL pode não ser um método adequado para avaliar os efeitos cerebrais desta droga / Schizophrenia continues to be one of the most challenging psychiatric disorders in the clinical practice, despite recent studies that attempt to elucidate its pathophysiology and search for new treatment options. N-acetylcysteine (NAC) is a drug that has been used for more than 30 years in clinical medicine, in situations like acetaminophen intoxication and as mucolytic in COPD, among others. Recent studies support its therapeutic use in neuropsychiatric disorders such as depression, bipolar disorder, substance abuse and schizophrenia. The mechanism of action of NAC seems to occur in antioxidant activity, through the increase of glutathione levels (GSH) and in the modulation of glutamatergic neurotransmission. In the last two decades, the study of the neurobiological mechanisms underlying psychiatric disorders, as well as the investigation of the possible mechanisms and brain areas influenced by psychopharmacological substances received a significant contribution of functional neuroimaging techniques. Despite this, there are few studies that have evaluated the central mechanisms related to the antipsychotic properties of NAC in humans. This study aims to investigate the effects of NAC in subjects with refractory schizophrenia, exclusively on clozapine use, through measure of positive and negative symptoms and the evaluation of cerebral perfusion by magnetic resonance imaging, using the arterial spin labeling technique (ASL) . Twenty subjects with refractory schizophrenia were evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled study using a dose of 2000mg per day of NAC. From the total sample, 14 had cerebral perfusion images analyzed. The study had a duration of eight weeks, with evaluations at each four weeks and MRI sessions before the beginning of NAC and at the end of the period. The results did not show statistically significant differences between placebo and NAC groups onthe BPRS and PANSS-N scales. The NAC group presented more side effects, although the medication was well tolerated in general. There were also no differences in the cerebral blood flow (CBF) among the regions of interest analyzed. Although there was no difference regarding symptoms scales the CBF in this sample, other studies found differences favoring NAC. The present study did not show changes of the CBF, which might mean that ASL is not an adequate technic to evaluate neurochemical effects of this drug

Este estudo foi realizado para testar técnicas de ressonância magnética funcional (RMf) para investigar aspectos funcionais da pineal humana. Foram coletadas imagens funcionais e amostras de sangue total para a dosagem da melatonina plasmática antes, durante e após a apresentação de estímulo com luz azul quase monocromática em indivíduos saudáveis. Os participantes realizaram o exame de tomografia computadorizada do crânio sem o uso de contraste endovenoso (TC), para a avaliação qualitativa do grau de calcificação pineal. As conclusões foram: a) não houve ativação da pineal em resposta à aplicação da luz; b) não houve diferenças estatisticamente significativas entre as condições pré-estímulo, durante o estímulo ou pós-estímulo usando diferentes métodos de análise dos dados de RMf, porém, observou-se tendência de maior poder espectral na pineal durante a aplicação do estímulo luminoso do que nas condições pré e pós-estímulo; c) foi identificada a conectividade funcional da pineal, que poderá ser melhor avaliada em estudo futuro. / This study aimed to test the functional magnetic resonance imaging (fMRI) techniques in order to investigate the functional aspects of human pineal gland. Some functional images and total blood samples for dosing the plasmatic melatonin concentration were collected before, during and after the presentation of a monochromatic blue light stimulation in healthy individuals. All subjects were examined by a brain CT scan, with no the administration of endovenous contrast, for the qualitative assessment of the pineal calcification level. The conclusions were the following: a) there was no pineal activation in response to the application of light; b) there were no statistically significant differences between the pre-, during and poststimulation conditions with different analysis methods of fMRI data, however, there was a trend of greater spectral power in the pineal gland during the luminous stimulation application than under the other conditions; c) the functional connectivity of the pineal could be identified, which should be better assessed in a future study.

Este estudo foi realizado para testar técnicas de ressonância magnética funcional (RMf) para investigar aspectos funcionais da pineal humana. Foram coletadas imagens funcionais e amostras de sangue total para a dosagem da melatonina plasmática antes, durante e após a apresentação de estímulo com luz azul quase monocromática em indivíduos saudáveis. Os participantes realizaram o exame de tomografia computadorizada do crânio sem o uso de contraste endovenoso (TC), para a avaliação qualitativa do grau de calcificação pineal. As conclusões foram: a) não houve ativação da pineal em resposta à aplicação da luz; b) não houve diferenças estatisticamente significativas entre as condições pré-estímulo, durante o estímulo ou pós-estímulo usando diferentes métodos de análise dos dados de RMf, porém, observou-se tendência de maior poder espectral na pineal durante a aplicação do estímulo luminoso do que nas condições pré e pós-estímulo; c) foi identificada a conectividade funcional da pineal, que poderá ser melhor avaliada em estudo futuro. / This study aimed to test the functional magnetic resonance imaging (fMRI) techniques in order to investigate the functional aspects of human pineal gland. Some functional images and total blood samples for dosing the plasmatic melatonin concentration were collected before, during and after the presentation of a monochromatic blue light stimulation in healthy individuals. All subjects were examined by a brain CT scan, with no the administration of endovenous contrast, for the qualitative assessment of the pineal calcification level. The conclusions were the following: a) there was no pineal activation in response to the application of light; b) there were no statistically significant differences between the pre-, during and poststimulation conditions with different analysis methods of fMRI data, however, there was a trend of greater spectral power in the pineal gland during the luminous stimulation application than under the other conditions; c) the functional connectivity of the pineal could be identified, which should be better assessed in a future study.

Muitas das interações que temos com o ambiente envolvem situações dinâmicas. Raramente estas situações são realizadas de maneira isolada. Em ações interceptativas, por exemplo, o sistema nervoso precisa estimar quando um alvo irá atingir uma determinada posição e constantemente ajustar os movimentos para diferentes contextos. Apesar de estudos psicofísicos terem investigado possíveis variáveis ópticas e modulações do contexto envolvidas na integração visuomotora, pouca atenção foi direcionada para compreender os mecanismos cerebrais da integração de informação visual de movimento e ações motoras em cenários dinâmicos. O objetivo geral desta tese foi investigar estes mecanismos e entender como o contexto modula a atividade cerebral em ações interceptativas em adultos jovens saudáveis. No primeiro experimento, foram investigadas quais áreas estão associadas com a integração entre informação visual de movimento e ação motora sincronizatória. Foi utilizado desenho relacionado à eventos em ressonância magnética funcional avaliando a atividade cerebral em tarefa de timing coincidente. Foi identificada uma rede fronto-parietal bilateral dorsal e ativação bilateral do braço ascendente do sulco temporal inferior, região funcionalmente definida como hV5+, e giro angular. No segundo experimento, foi testada a influência causal da área hV5+ e córtex pré-motor dorsal no viés comportamental que tentativa prévia exerce sobre a tentativa atual usando estimulação magnética transcraniana. Os resultados deste experimento sugerem que o efeito da tentativa prévia depende fortemente de um mecanismo de memória de curto prazo implícito no córtex pré-motor dorsal e moderadamente da área hV5+. No terceiro experimento, o objetivo foi verificar o efeito da repetição e expectativa de repetição da velocidade do estímulo nas áreas associadas com ações interceptativas. Para isso, os participantes interceptaram pares de alvos móveis com velocidade igual ou diferente em experimento relacionado à eventos em ressonância magnética funcional. A expectativa sobre a repetição da velocidade do estímulo foi manipulada pela probabilidade de repetição da velocidade do alvo em diferentes blocos. Os resultados comportamentais indicaram que a velocidade do primeiro estímulo enviesou o erro temporal dos participantes para responder ao segundo estímulo e que a manipulação da expectativa dos participantes não resultou em diferença no erro temporal. Não houve modulação da amplitude do sinal BOLD pela repetição do estímulo ou pela manipulação da expectativa sobre a repetição de velocidade. No quarto experimento, foram investigados os mecanismos cerebrais que permitem que a expectativa influencie o comportamento em uma tarefa de timing coincidente. Para isso, a expectativa sobre a velocidade do alvo foi manipulada a cada tentativa por meio de dicas em um experimento relacionado à eventos em ressonância magnética funcional. Os resultados deste experimento mostraram que a expectativa sobre a velocidade do alvo aumenta o sinal BOLD para expectativa válida em hV5+ e córtex pré-motor dorsal. Em geral, os resultados desta tese mostram que a integração visuomotora em ações interceptativas está associada com atividade em uma rede fronto-parietal dorsal e da área hV5+. Destas áreas, foi verificado que o córtex pré-motor dorsal e área hV5+ tem papel de armazenar informação da tentativa prévia que enviesa o comportamento na tentativa atual. Por fim, foi mostrado que a expectativa sobre a velocidade do alvo modula o sinal BOLD em áreas iniciais do processamento sensorial e de planejamento motor. Estes resultados avançam o conhecimento sobre os mecanismos neurais associados à integração visuomotora em ações interceptativas e mostram como o contexto em que a tarefa é realizada modula essa integração / Many of our interactions with the environment happen in dynamic situations. These situations are rarely experienced in isolation. In interceptive actions, for example, the nervous system needs to estimate when a target will arrive at a certain position and constantly adjust movements for different contexts. Although psychophysical studies have investigated the putative optical variables and contextual modulations in visuomotor integration, less attention has been devoted to understand brain mechanisms underlying the integration of visual motion information and motor actions in dynamic scenarios. The main goal of the present thesis was to investigate the brain mechanisms involved in visuomotor integration of interceptive actions in healthy young adults. In the first experiment, it was investigated which brain areas are associated with integration of visual motion information and timed motor action in an event-related functional magnetic resonance imaging experiment. Results showed greater BOLD signal in a bilateral dorsal fronto-parietal network, as well as hV5+ and angular gyrus. In the second experiment, it was tested the causal influence of area hV5+ and dorsal premotor cortex on the behavioral bias that previous trial exerts on the current trial using transcranial magnetic stimulation. The results of this experiment provide causal evidence that the previous trial effect is mediated to a large extent by an implicit shortterm memory mechanism in the dorsal premotor cortex, and to a lesser extent by hV5 +, in a visuomotor integration task with moving objects. In the third experiment, the goal was to verify the effect of repetition and expectation about repetition of speed in brain areas associated with visuomotor integration in interceptive actions. To that end, participants intercepted pairs of moving targets with either same or different speed in an event-related functional magnetic resonance experiment. Expectation about speed repetition of target speed was manipulated through the probability of speed repetition in different blocks. Behavioral results indicate that speed from the first stimulus biased participants\' temporal error for the second stimulus. However, manipulation of participants\' expectation did not affect temporal error. In addition, BOLD signal amplitude was modulated by neither stimulus speed repetition nor expectation. In the forth experiment, brain mechanisms that allow expectation to influence behavior in a coincident timing task were investigated. Participant\'s expectation about target speed was manipulated on a trial-by-trial basis by means of cues in an event-related functional magnetic resonance experiment. The results of this experiment showed that expectation about target speed increases BOLD signal for valid expectations in hV5+ and dorsal premotor cortex. Overall, the results in this thesis show that visuomotor integration in interceptive actions is associated with activity in a dorsal fronto-parietal network and hV5+. In addition, it was verified that dorsal premotor cortex and hV5+ have a role in storing information from previous trial that bias behavior on the current trial. Lastly, it was shown that expectation about upcoming target speed modulates BOLD signal in early stage visual motion processing as well as motor planning areas. These results advance knowledge about the brain mechanisms associated with visuomotor integration in interceptive actions and show how context modulates this integration process

INTRODUÇÃO: A síndrome de Burnout é uma das consequências mais marcantes do estresse profissional, resultante da exposição prolongada a fatores interpessoais e emocionais, caracterizada por exaustão emocional, avaliação negativa de si mesmo, depressão e insensibilidade com relação a fatores ocupacionais e pessoais. Profissionais da área da saúde estão expostos a cenários clínicos com altos níveis de estresse e sujeitos ao desenvolvimento de Burnout durante suas carreiras. É uma entidade complexa e produz uma variedade de comportamentos que podem afetar diretamente o atendimento ao paciente. O estresse é uma resposta global do organismo que envolve as esferas física, emocional, mental e hormonal. OBJETIVO: Avaliar a prevalência de Síndrome de Burnout e sintomas de estresse nos médicos residentes de primeiro ano do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e a correlação entre esta e a função cerebral de atenção por meio da execução de tarefa Stroop Color Word Test durante a realização de ressonância magnética funcional (RMf). MATERIAIS E MÉTODOS: Foram estudados 32 médicos residentes de pediatria, 25 do sexo feminino com média de idade de 24,8 ± 1,3 anos, todos com carga horária de trabalho semanal similar. Foram utilizados os questionários padronizados Maslach Burnout Inventory - MBI sendo considerado Burnout pontuação maior que 19 na subescala de exaustão emocional e maior que 6 na escala de despersonalização. Para a avaliação de estresse foi utilizado o inventário de sintomas de estresse de Lipp - ISSL, sendo considerado diagnóstico de estresse pontuações elevadas calculadas conforme o manual do ISSL. RESULTADOS: A síndrome de Burnout foi identificada em 50% da população estudada e estresse em 56,25%. Essa associação apresentou significância estatística (p=0,02). Ao analisar os mapas de RMf encontramos maior ativação do córtex pré-frontal dorso lateral a direita nos residentes que apresentaram Burnout, área envolvida nos mecanismos de atenção. CONCLUSÕES: A prevalência da Síndrome de Burnout e estresse em residentes de pediatria é elevada, correspondendo a 50% e 56% respectivamente, e está associada a maior ativação do córtex pré-frontal dorsolateral direito, área envolvida com mecanismos de atenção e cognição. Existe correlação entre as duas entidades clínicas com significância estatística e a prática de esportes está associada a menores taxas de Burnout / Burnout syndrome is one of the most important consequences of occupational stress. It is a result from prolonged exposure to emotional and interpersonal factors and characterized by emotional exhaustion, negative evaluation of oneself, depression and insensitivity. Health care professionals are exposed to clinical settings with high levels of stress and can develop burnout during their careers. It is a complex entity and produces a variety of behaviors that can affect directly patient care. Stress is a global response that involves physical, emotional, mental and hormonal aspects. In the present study we used Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) to investigate a sample of pediatric residents from University of Sao Paulo with different levels of burnout syndrome in Burnout Maslach Inventory - MBI and stress during the execution of a low demand attention paradigm (Stroop color word test). Scores greater than 19 on the subscale of emotional exhaustion and greater than 6 on the scale of depersonalization in MBI was considered as Burnout. For the assessment of stress was used inventory of stress symptoms Lipp - ISSL, considered diagnostic of stress high scores calculated as the ISSL manual. We studied 32 residents, 25 females with a mean age of 24.8 ± 1.3 years, all with similar weekly workload. Burnout syndrome was identified in 50% of the study population and stress in 56.25%. This association was statistically significant (p = 0.02). By analyzing fMRI maps, an activation of the right dorsolateral prefrontal cortex was showed in residents with Burnout, an area involved in attention tasks