Les orogènes collisionnels sont classiquement décrits comme le résultat de l'accrétion continentale de marges proximales. Cette accrétion conduit à la surrection des reliefs et à l'export important de produits d'érosion dans les bassins d'avant-pays qui les jalonnent. Dans ce schéma géodynamique sont alors uniquement considérés les domaines pré-orogéniques les moins déformés. Pourtant, un nombre croissant d'évidences géologiques de terrain indiquent la conservation voire la réutilisation de structures héritées de la phase extensive précédant la convergence et la collision au coeur des orogènes. À partir de l'étude géo-thermochronométrique de la bordure orientale du domaine hyper-étiré nord-pyrénéen (massif de l'Agly, Zone Nord Pyrénéenne) et de son avant-pays précoce (synclinal de Rennes-les-Bains, Bassin Aquitain), cette thèse a pour objectifs de décrire l'évolution d'une marge distale au cours des premiers stades de convergence, de quantifier les processus source-réceptacle associés et d'apporter des contraintes temporelles et paléogéographiques quant à la création des tout premiers reliefs pyrénéens issus de son inversion. Grâce à l'utilisation du multi-thermochronomètre (U-Th)/He sur zircon et apatite, deux épisodes de refroidissement sont mis en évidence dans le prisme nord-pyrénéen (Campano-Maastrichtien et Eocène), chacun d'eux synchrone d'une phase de subsidence dans le bassin d'avant-pays. J'ai ainsi pu proposer un modèle équilibré d'évolution d'une marge distale hyper-amincie par inversion de structures héritées, chevauchements de socle et sous-placage continental se matérialisant par une signature thermochronologique claire de refroidissement sans érosion au début de la convergence. L'absence d'enregistrement de refroidissement au Paléocène par l'arrêt prématuré de l'inversion précoce dans le prisme nord-pyrénéen indique l'absence significative d'érosion et la position bordière de ce prisme par rapport à un édifice déjà construit plus à l'est à cette époque. Pour caractériser cet édifice aujourd'hui disparu du fait de l'ouverture du Golfe du Lion, j'ai utilisé une approche détritique de double datation in situ (U-Th)/He - U/Pb sur zircon et mis en évidence une histoire de dénudation rapide pendant le Campano-Maastrichtien, caractéristique de la création d'une topographie précoce. Ce travail montre pour la première fois clairement la migration progressive de la déformation d'est en ouest par l'inversion de structures héritées au début de la convergence pyrénéenne, ce qui suggère l'existence d'un domaine ouvert à l'est à la fin de l'épisode extensif précédant la convergence. Cette étude met en avant le rôle de l'architecture des systèmes hyper-amincis dans la formation des orogènes collisionnels et confirme les liens étroits existant entre un orogène et ses bassins d'avant-pays. / Collisional orogens are classically described as the result of continental accretion of proximal margins. This accretion leads to the creation of relief and to the important export of erosion products in the directly adjacent foreland basins. In this geodynamic scheme, only the least deformed pre-orogenic domains are considered. However, a growing number of geological field evidences indicate the preservation or even the reuse of structures inherited from the rifting phase preceding convergence and collision within orogens. By conducting a geo-thermochronometric study of the easternmost, inverted hyperextended Aptian-Cenomanian rift system (Agly massif, North Pyrenean Zone) and the adjacent early retroforeland (Rennes-les-Bains syncline, Aquitaine Basin), this thesis aims to describe the evolution of a distal rifted margin during the first stages of convergence, to quantify the associated source-to-sink processes and to provide temporal and paleogeographic constraints regarding the creation of the very first Pyrenean reliefs resulting from inversion of the margin. Using the zircon and apatite (U-Th)/He multi-thermochronometers, I show that the Pyrenean retro-wedge records two clear phases of orogenic cooling, Late Campanian-Maastrichtian and Ypresian-Bartonian, which I relate to early inversion of the distal rifted margin and main collision, respectively. I have thus been able to propose a crustal-scale sequentially restored model for the tectonic and thermal transition from extension to peak orogenesis in the eastern Pyrenees, which suggests that both thrusting and underplating processes contributed to early inversion of the Aptian-Cenomanian rift system. The absence of Paleocene cooling record indicates little to no erosion of the Pyrenean retro-wedge, suggesting the existence of a more easterly source area supplying early retroforeland sediments at this time. To characterize this eastern edifice, which has since been destroyed by the Oligocene-Miocene opening of the Gulf of Lion, I used in situ (U-Th)/He - U/Pb double dating on detrital zircons and show rapid denudation rates during early convergence, characteristic of early topographic growth. This work shows for the first time clearly the progressive migration of deformation from east to west by inversion of inherited structures at the beginning of Pyrenean convergence. This suggests the existence of an open domain in the east at the end of the rifting phase preceding convergence. This study highlights the role of the architecture of hyper-thinned systems in the formation of collisional orogens and confirms the close links between an orogen and its foreland basins.

This report describes my degree project. For my degree project I made a demo for a game idea that I've developed, and implemented for use with Xbox 360. The idea was about converting the feeling and gameplay of old 2D side-scrolling platform games into 3D, viewed from a first-person perspective. The Xbox 360 version of the demo was also submitted for the game competition Swedish Game Awards.  In the report, I explain this idea more extensive, what software I used to implement it, and how I implemented it. Finally, at the end I clarify the results and discuss fulfilled tasks and future improvements. I'm very pleased with my progress so far and I will continue to work on this on my own until it feels like a finished product that can be distributed. / Den här rapporten beskriver mitt examensarbete. För mitt examensarbete så gjorde jag en demoversion av en spelidé som jag utvecklat, och som implementerades för användning på Xbox 360. Idén bestod av att överföra känslan och spelmekaniken från gamla tvådimensionella sidoskrollande plattformsspel till 3D, sett ur ett förstapersonsperspektiv. Demoversionen för Xbox 360 skickades också in som ett bidrag till speltävlingen Swedish Game Awards.  I rapporten så förklarar jag idén mer utförligt, vad för mjukvara jag använde för att implementera den, och hur jag implementerade den. I slutet av rapporten så klargör jag resultaten och diskuterar mål som har uppfyllts samt idéer för att vidareutveckla spelet. Jag är nöjd med det jag åstadkommit hitintills och jag kommer att fortsätta arbeta på spelet själv tills det känns som en färdig produkt som kan distribueras.

Cyclooctyne and cycloocten-5-yne undergo, at room temperature, a 1,3-dipolar cycloaddition with dialkyl acetylenedicarboxylates 1a,b to generate furan-derived short-lived intermediates 2, which can be trapped by two additional equivalents of 1a,b or alternatively by methanol, phenol, water or aldehydes to yield polycyclic products 3b–d, orthoesters 4a–c, ketones 5 or epoxides 6a,b, respectively. Treatment of bis(trimethylsilyl) acetylenedicarboxylate (1c) with cyclooctyne leads to the ketone 7 via retro-Brook rearrangement of the dipolar intermediate 2c. In all cases, the products are formed with perfect atom economy.

El sistema de señalización vial horizontal para carretera convencional es uno de los elementos del equipamiento viario que guarda mayor relación con la seguridad vial. Por ello, la investigación de nuevos materiales y sistemas de aplicación que contribuyan a la mejora de los parámetros físico-ópticos de las marcas viales es vital para el aumento del nivel de servicio de la carretera y, además, para colaborar en la disminución de la siniestralidad en carretera. Por tal motivo, en la presente tesis doctoral se han estudiado las características esenciales de las marcas viales: visibilidad diurna, visibilidad nocturna, resistencia al deslizamiento y durabilidad en busca de la óptima señalización vial horizontal en carretera convencional. Para ello se han desarrollado tres estudios de investigación en tres campos de prueba ejecutados in-situ en distintas carreteras convencionales. En cada uno de ellos se ha evaluado y se han extraído conclusiones que nos han permitido seguir avanzando en la misma línea de investigación a través de los siguientes estudios. En el primer estudio llevado a cabo, se analizaron 81 combinaciones de materiales, aplicadas en el campo de pruebas in-situ nº 1 localizado en la CV-9006 con tipología de travesía, variando el tipo de material base, el material de post-mezclado, sus dosificaciones y los sistemas de aplicación. Para ello se estudiaron los dos parámetros fundamentales: factor de luminancia β y la retrorreflexión RL en seco, para las probetas recién aplicadas, al mes y a los seis meses de antigüedad. Para el segundo estudio se utilizaron materiales y sistemas de aplicación nuevos consiguiendo 14 probetas en cada sentido de circulación, que forman un total de 28 probetas. Éstas fueron ejecutadas in-situ en la CV-8354 y se analizaron los parámetros esenciales de las marcas viales: factor de luminancia β, retrorreflexión RL en seco y coeficiente de rozamiento SRT. El tercer estudio se compuso de 18 combinaciones de materiales para cada sentido de circulación, con un total de 36 probetas, en el campo de pruebas nº 3 de la carretera CV-904. En este caso, los parámetros característicos analizados de las probetas fueron: factor de luminancia β, coordenadas cromáticas (x,y), coeficiente de luminancia en iluminación difusa Qd, retrorreflexión RL en seco, retrorreflexión RL en húmedo y coeficiente de rozamiento SRT para las 36 probetas recién aplicadas, al mes, a los 6 meses, a los 12 meses y a los 18 meses desde su fabricación. Finalmente, tras el análisis cuantitativo y cualitativo de todos los parámetros fotométricos que caracterizan las marcas viales, se ha conseguido establecer el sistema de señalización vial horizontal óptimo para carretera convencional y sus pautas de comportamiento a lo largo del tiempo.

Die Konversion konventioneller Kataloge ist - wie einst ihre Erstellung - eine Generationenaufgabe. Zu den Zielen der Abteilung Sammlungen zählt die vollständige Konversion des Autographenkataloges der Handschriftensammlung....

SCH-64874 (5) is a fungal metabolite that inhibits the epidermal growth factor receptor (EGFR), a high-profile oncology target, with an IC50 of 1.0µg/mL. It is of particular interest because it is unlikely to inhibit the protein’s intramolecular kinase domain (as typical chemical EGFR inhibitors do), and may act instead by obstructing the receptor’s ligand binding and/or dimerisation processes. / In this work, the epipolythiodiketopiperazine family of natural products is reviewed, leading to a discussion of the probable biosynthetic pathways by which these complex molecules are produced in nature. A laboratory synthesis based on this proposed biosynthesis was subsequently proposed and undertaken. / The oxidation of aromatic systems was investigated, which led to the synthesis, for the first time, of complex functionalised arene oxides such as 178. The regioselective epoxidation of 178 was accessed by derivatisation as the Diels-Alder adduct 180. Subsequent epoxidation and manipulation led to the amino alcohol 195b, possessing the exo-epoxide endo-alcohol stereochemistry shown. / This stereochemical assignment was based on detailed NMR analysis of the product, and also on AM1 semi-empirical molecular modelling and Ab initio molecular orbital calculations, which were used to evaluate the relative stabilities of the cyclisation products.

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Orientador: Hugo Luis Fragnito / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Fisica Gleb Wataghin / Made available in DSpace on 2018-08-08T21:00:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marconi_JorgeDiego_D.pdf: 6438397 bytes, checksum: df80d0a6babab0366b1839d4344573fa (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Esta tese apresenta um estudo teórico e experimental sobre Amplificadores Paramétricos a Fibra Óptica. Mostramos primeiramente a potencialidade do amplificador em termos de largura de banda plana, necessária para aplicações em sistemas WDM. Foram desenvolvidas equações do ripple para os diferentes tipos de espectro de alto ganho possíveis. Usando fibras de dispersão deslocada e fibras altamente não-lineares curtas, construímos amplificadores de dois bombeios com uma banda plana de amplificação de 52 nm e 84 nm, respectivamente. Em ambos os casos, a banda obtida foi comparável à obtida com outras tecnologias como Érbio ou Raman. Pesquisamos também o crosstalk entre canais em amplificadores paramétricos. Mostramos como as variações de ë 0 ao longo da fibra aumentam o crosstalk, pois se incrementam os processos de mistura de quatro ondas espúrios. Em amplificadores de dois bombeios, obtivemos os melhores resultados para aplicações WDM com fibras curtas (L ~ 0.8 km). Finalmente, a partir da análise da penalidade do fator de mérito Q do sinal, estudamos como os efeitos da modulação de fase do/s laser/s de bombeio, necessária para suprimir o espalhamento Brillouin estimulado, são prejudiciais para a performance destes amplificadores. Com base nesse resultado, procuramos eliminar o espalhamento Brillouin com um método alternativo que consiste na aplicação de distribuições de deformação mecânica ao longo da fibra. Obtivemos um aumento de 10.7 dB em 285 m de fibra altamente não-linear, o que é da ordem dos valores obtidos modulando a fase do/s bombeio/s. Aplicamos a técnica em dispositivos paramétricos obtendo um conversor de comprimento de onda com um sinal convertido de largura de banda estreito, sintonizável ao longo de 70 nm de comprimento de onda do sinal de entrada / Abstract: This thesis presents a theoretical and experimental study on fiber optics parametric amplifiers. For the double-pumped case, we show the performance of the amplifier in terms of spectral bandwidth and gain uniformity, both fundamental properties for WDM applications. By using short dispersion shifted fibers and highly non-linear fibers, we made parametric amplifiers with 52 and 84 nm of flat bandwidth, respectively. In both cases, the bandwidth is similar to the one obtained with optical amplifiers based on other technologies such as doped fibers, Raman gain or semiconductors. We also deduced equations of the gain ripple for all the possible types of high gain spectra. We also investigated the inter-channel crosstalk in parametric amplifiers. We showed that the variations of the zero dispersion wavelength along the fiber increase the crosstalk because those variations enhances the spurious four wave mixing tones. Finally, the degradation of the signal quality factor (Q) was studied for both, single and double-pumped parametric amplifiers. We showed that the phase modulation applied to the pump lasers to suppress the stimulated Brillouin backscattering can strongly degrade the performance of the amplifier. One alternative technique that we developed was based on applying different mechanical stress distributions along the fiber length. We experimentally demonstrated, using 285 m of highly non-linear fibers, that the backscattering threshold can be increased by 10.7 dB. This value is similar to that obtained using the phase modulation schema. The method was successfully applied to parametric devices. In particular we made a narrow linewidth wavelength converter with 70 nm of signal tuning band / Doutorado / Física / Doutor em Ciências

L’ingénierie des protéines fonctionnelles est un processus d’amélioration des propriétés physiques ou catalytiques d’enzyme au travers d’approches rationnelles et d'évolution dirigée, aussi bien que la combinaison des deux méthodes. Malgré le progrès de la modélisation moléculaire des protéines, les méthodes de prédiction restent aléatoires et un grand nombre de variantes restent à tester. De ce fait, le développement et l’utilisation d’un système de criblage d’activité de protéines à très haut débit, comme la microfluidique en gouttes, est indispensable. Cette thèse de doctorat présente trois projets d’évolution dirigée de protéines en trois approches différentes avec expression d’enzyme in vitro et in vivo. Les plateformes microfluidiques ont été développées et validées pour chaque projet. De plus, plusieurs banques de variants ont été criblées avec, dans certains cas, isolement de molécules 5-10 fois que le clone parental. / This work describes the development of high-throughput droplet microfluidic platforms fine-tuned for protein of interest and their employment in directed evolution experiments. When not available, fluorogenic assay for monitoring desired enzyme activity (-ies) in droplets was developed. Moreover, the in vivo expression allowed the successive integration of microfluidic modules on the same chip. After a couple of evolution rounds the initial retro-aldolase variant was significantly improved. In other project, to meet industrial requirements a high-throughput screening platform for protease evolution in detergent has been assembled and validated. Two evolution rounds showed the accumulation of a certain pool of beneficial mutations over the selection rounds. The research described in this work highlighted that in vitro expression systems are sensitive to the amount of supplied DNA and reaction conditions. This observation led to the development of a multistep completely in vitro microfluidic platform.

La D-fructose-1,6-bisphosphate aldolase (FBPA) catalyse la réaction réversible d'aldolisation dans la voie métabolique du glucose, c'est-à-dire l'interconversion du dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et du D-glyceraldéhyde 3-phosphate (G3P) en D-fructose 1,6-bisphosphate (FBP). Les aldolases sont regroupées en deux classes selon le mécanisme réactionnel : la classe I, dont fait partie l'enzyme humaine, catalyse la réaction en passant par la formation d'un intermédiaire covalent (base de Schiff), alors que les aldolases de classe II sont des métalloenzymes - un cation métallique divalent est requis pour son activité catalytique. L'aldolase de classe II, absente des mammifères, se retrouve notamment chez des agents pathogènes, par exemples Mycobacterium tuberculosis (tuberculose), Giardia lamblia (giardiase), Escherichia coli (infections diverses) et Helicobacter pylori (ulcère et cancer gastrique). Cette distribution en fait une cible potentielle dans la découverte de médicaments. La conception d'inhibiteurs spécifiques pour l'aldolase de classe II requiert une fine connaissance de sa catalyse enzymatique et de sa structure tridimensionnelle. Cette connaissance demeure incomplète, alors que l'ensemble des structures de complexes enzyme-inhibiteur ou enzyme-intermédiaire ne supporte pas une partie du mécanisme publié dans la littérature. Nous étudions le rôle catalytique de deux résidus situés chacun sur une boucle de surface mobile de l'aldolase de classe II de H. pylori et impliqués dans des étapes d'échange de proton. Les mutants simples H180Q et E142A ont été caractérisés cinétiquement et cristallisés pour la détermination de structure sur la base de la diffraction aux rayons X. Les structures cristallines des mutants complexés à des intermédiaires réactionnels ont été résolues. La déprotonation du groupe hydroxyle en C4 du FBP initie le clivage de la liaison en C3-C4 du cétohexose, première étape du mécanisme catalytique de rétro-aldolisation. Nos résultats identifient His180, sur la boucle beta6-alpha8, comme responsable de cet échange de proton. Ce résidu est un ligand de l'ion de zinc dans la structure native; le changement conformationnel observé suite à l'amarrage du phosphate en C1 de FBP libère His180 pour permettre le clivage. L'ion de zinc migre par la suite vers le site actif afin de faciliter la liaison du substrat et la stabilisation de l'intermédiaire énediolate. Nos résultats vont à l'encontre de l'hypothèse publiée précédemment sur le rôle catalytique de Asp82 dans cet échange de proton du groupe hydroxyle en C4, le rôle de ce dernier résidu se limitant plutôt au maintien de l'intégrité structurale du site actif. La libération du G3P nouvellement produit est suivie de la protonation stéréospécifique de l'intermédiaire énediolate générant le DHAP. La libération du DHAP complète ainsi le cycle catalytique. La protonation de l'intermédiaire énediolate est effectuée par l'intermédiaire du résidu Glu142, situé sur la boucle beta5-alpha7, ce qui concorde avec des études cinétiques publiées sur d'autres FBPA de classe II. Ces études ont attribué le même rôle à ce résidu conservé entre homologues. Nous avons par la suite établi un protocole de simulation de dynamique moléculaire pour évaluer le repliement de ladite boucle et ainsi comprendre le mode d'action du résidu Glu142. Des détails mécanistiques de l'étape de clivage s'ajoutent à nos connaissances actuelles; des questions subsistent quant à leur implication au reste de la catalyse. En attribuant un rôle crucial à la boucle beta6-alpha8 dans la catalyse et non limité à la liaison de substrats, cette boucle des aldolases de classe II peut devenir une cible dans le développement d'inhibiteurs. De plus, la migration de l'ion de zinc non dépendante de ligand suggère la possibilité de chélater et restreindre l'ion loin du site actif. / Fructose-1,6-bisphosphate aldolase catalyzes the reversible aldol reaction in glucose metabolism interconverting dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and D-glyceraldehyde 3-phosphate (G3P) into D-fructose 1,6-bisphosphate (FBP). Aldolases are furthermore classified based on their reaction mechanism: class I aldolase (e. g. human aldolase) forms a covalent Schiff base intermediate with substrate, whereas class II aldolase utilizes a divalent metal cation in catalysis. Class II aldolase is commonly found in pathogenic organisms such as Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis), Giardia lamblia (giardiasis), Escherichia coli (diverse infections) and Helicobacter pylori (ulcer and gastric cancer) but not in mammals. This distribution makes class II aldolase a potential target for drug discovery. Structure driven drug design depends on an explicit knowledge of the reaction mechanism of class II aldolase and its three-dimensional structure. Our current knowledge is lacking; existing aldolase crystal structures with reaction intermediates and with competitive inhibitors are not coherent with proposed mechanisms in literature. The present study focuses on the catalytic role of two residues, each located on a mobile loop of H. pylori class II aldolase and each implicated in a critical proton transfer step. Single mutants H180Q and E142A were characterized enzymatically and crystallized for X-ray structure determination. Crystal structures of reaction intermediates formed with substrate were determined. The catalytic mechanism requires proton abstraction at the FBP C4 hydroxyl group to initiate C3-C4 bond cleavage, first step of the retroaldol reaction. Our data supports His180 situated on the mobile loop beta6-alpha8, as the residue responsible for this proton transfer. Notably, His180 chelates the zinc ion in the native structure. The structural change induced due to C1 phosphate binding of FBP releases His180 to promote cleavage. Displacement of the catalytic zinc ion ensues, facilitating substrate binding and subsequent stabilization of the enediolate intermediate. Our results do not support the previous hypothesis of a catalytic role for Asp82 in C4 hydroxyl group proton abstraction; it rather plays an important role in maintaining structural integrity for active site binding. Displacement of the nascent aldehyde G3P and concomitant stereospecific protonation of the enediolate species generates the obligate triose phosphate, DHAP. Dissociation of DHAP from the active site completes the catalytic cycle. The residue responsible for initiating enediolate protonation was identified as residue Glu142, situated on mobile loop beta5-alpha7, and this is in agreement with previous kinetic studies of enediolate protonation in other class II aldolases, attributing the same role to this conserved residue. We devised a molecular dynamic simulation method to follow the catalytic loop folding event, further investigating details of the role of Glu142 in catalysis. We gained further knowledge of the cleavage event, although work remains to elucidate missing details of the catalysis and integrate our findings. By attributing a role in catalysis to loop beta6-alpha8 not limited to substrate binding, this loop of class II aldolases becomes a potential target in drug design. In addition, ligand independent zinc ion migration suggest it is possible to chelate the metal and restrain it far from the active site.