Contexte : Peu d'études ont examiné l'effet des longues heures de travail sur la rigidité artérielle, un marqueur asymptomatique reconnu du risque cardiovasculaire. Aucune étude prospective n'a examiné si l'exposition répétée à de longues heures de travail, accumulées durant la vie professionnelle, est associée à une augmentation de la rigidité artérielle à un âge plus avancé. Objectifs : Examiner l'association entre des longues heures de travail, mesurées en deux reprises durant la vie professionnelle, et la rigidité artérielle mesurée à la fin d'un suivi de 24 ans, auprès de travailleurs cols blancs de la région de Québec. Méthodes : La cohorte prospective était composée de 9188 travailleurs cols blancs de 19 organismes publics et semi-publics de la région de Québec. Cette cohorte prospective a été suivie à trois périodes différentes: Au départ (1991-1993) (T1), après 8 ans (1999-2001) (T2), et un troisième suivi après 24 ans (2015- 2018) (T3). Les longues heures de travail (≥41 heures/semaine) ont été mesurées à T1 et à T2. L'exposition répétée était définie comme le fait de travailler de longues heures aux deux temps de mesure. La rigidité artérielle a été mesurée en 2015-2018 (T3) auprès d'un échantillon aléatoire. L'échantillon final incluait 1,855 participants. Résultats : Chez les travailleurs toujours en emploi à T3, l'exposition répétée à de longues heures de travail était associée à une rigidité artérielle plus élevée (+1.43 m/s, 95% IC : 0.73- 2.15), après ajustement pour les facteurs sociodémographiques, les facteurs liés aux habitudes de vie, les facteurs de risque cardiovasculaires et les stresseurs psychosociaux du travail. Conclusion: L'étude suggère que les participants toujours actifs ayant travaillé de longues heures de façon répétée au cours de leur vie ont une rigidité artérielle plus élevée. Des mesures de prévention primaire visant la réduction des heures de travail pourraient être considérées pour réduire le risque cardiovasculaire en amont du développement des maladies. / Background: Few studies have examined the effect of long working hours on arterial stiffness, a known predictor of cardiovascular diseases. To our knowledge, no prospective studies have examined whether repeated exposure to long working hours is associated with increased arterial stiffness in older age. Objectives: To examine the association between long working hours, assessed repeatedly over the working life, and arterial stiffness, assessed at the end of a 24-year follow-up among white-collar workers. Methods: The prospective cohort was composed of 9188 white-collar workers from 19 organizations in the Quebec City region. This prospective cohort was followed at three different periods: At baseline (1991-1993) (T1), after 8 years (1999-2001) (T2) and after 24 years (2015- 2018) (T3). Long work hours (≥41 hours/week) were measured at T1 and at T2. Repeated exposure was defined as working long hours at both times. Arterial stiffness was measured in 2015-2018 (T3) in a random sample of participants. The final study sample was composed of 1,855 participants. Results: Among still-working workers at T3, repeated exposure to long working hours at T1 and T2 was associated with higher arterial stiffness (+1.43 m/s, 95% CI: 0.73- 2.15), after adjustment for sociodemographics, lifestyle-related risk factors, cardiovascular risk factors and psychosocial stressors at work. No association between prior exposure to long working hours and arterial stiffness was observed among those who were retired at the time of outcome assessment (T3). Conclusion: The study suggests that workers of older age that were exposed to long working hours repeatedly during their professional lives could have higher arterial stiffness. Primary prevention measures aimed at reducing working hours could be considered to reduce cardiovascular risk before the development of cardiovascular diseases.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018-2019 / Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité en insuffisance rénale chronique (IRC). De nombreuses études ont démontré des associations entre la rigidité aortique, un facteur de risque cardiovasculaire non traditionnel, et un risque élevé de mortalité en IRC. Traditionnellement, la rigidité aortique a toujours été considérée comme une maladie vasculaire d’origine non inflammatoire. Cependant, récemment, dans un modèle animal en IRC avec des calcifications vasculaires, nous avons observé une augmentation de l’expression de l’interleukine-1β (IL-1β), de l’interleukine-6 (IL-6) et du facteur de nécrose tumoral (TNF) dans les calcifications vasculaires de l’aorte. Or, nous proposons que l’inflammation joue un rôle clé dans la physiopathologie de la rigidité aortique en IRC. Les objectifs de ce mémoire sont 1) d’examiner l’impact de l’IL-1β, de l’IL-6 et du TNF sur la rigidité aortique chez des patients en IRC en dialyse, 2) d’évaluer l’effet de l’activation du système immunitaire sur l’évolution de la rigidité aortique après une greffe rénale (KTx) et 3) d’examiner l’impact de l’angiopoïétine-like-2 (ANGPTL2), un nouveau marqueur biologique de vieillissement vasculaire, sur la rigidité aortique après une greffe rénale. D’après nos travaux, l’activation du système immunitaire semble jouer un rôle clé dans la physiologie de la rigidité aortique. Plus spécifiquement, l’IL-6, une cytokine proinflammatoire, est associée à la rigidité aortique chez des patients en dialyse. Par ailleurs, des taux élevés d’IL-6 trois mois après la greffe rénale prédisent une évolution défavorable de la rigidité aortique, suggérant que l’IL-6 est possiblement impliqué dans le remodelage vasculaire des patients greffés. Finalement, l’ANGPTL2 est associé à la rigidité aortique et à la mortalité chez des patients greffés, suggérant que l’ANGPTL2 est impliqué dans le développement des maladies cardiovasculaires en IRC. Ces travaux suggèrent que l’inflammation est potentiellement une cible thérapeutique pour réduire la rigidité aortique menant à la mortalité cardiovasculaire en IRC. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of mortality in patients with chronic kidney disease (CKD). Studies have shown an association between aortic stiffness, a nontraditional risk factor, and high mortality rate in CKD patients. Aortic stiffness has always been considered as a non-inflammatory vascular disease. However, recently, using a CKD animal model with pure medial vascular calcification, we have shown an increase expression of interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and tumour necrosis factor (TNF) in calcified aortic wall. Therefore, we hypothesized that inflammation might be involved in the physiopathology of aortic stiffness in CKD patients. The aims of this master are 1) to study the impact of IL-1β, IL-6 and TNF on aortic stiffness in CKD patients undergoing dialysis, 2) to examine the effect of the activation of the immune system on the evolution of aortic stiffness after a kidney transplantation (KTx) and 3) to evaluate the impact of angiopoietin-like-2 (ANGPTL2), a novel inflammatory biomarker of vascular aging, on aortic stiffness after KTx. According to our results, the activation of the immune system seems to play a key role in the physiopathology of aortic stiffness. Indeed, IL-6, a pro-inflammatory cytokine, is associated with aortic stiffness in CKD patients undergoing dialysis. Also, increase levels of IL-6 three months after KTx is associated with an unfavourable evolution of aortic stiffness after KTx, suggesting that IL-6 is involved in arterial walls remodeling in kidney transplant recipients. In addition, ANGPTL2 is associated with aortic stiffness and mortality in kidney transplant recipients, suggesting that ANGPTL2 may play a biological role in CKD-related-CVD. Our results suggest that inflammation may represent a novel therapeutic target of CKD-related-CVD.

Introduction : Les maladies cardiovasculaires constituent la principale cause de décès chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC). Des facteurs de risque non traditionnels tel que la rigidité artérielle pourraient être en partie responsables de la surmortalité cardiovasculaire dans cette population. Il est reconnu que l’activité physique est associée à une rigidité artérielle plus faible chez les sujets sains. Or, l’impact de l’exercice sur la biomécanique des gros troncs artériels en MRC est peu étudié. L’objectif de ce projet est d’évaluer l’effet d’un programme d’entraînement sur la rigidité artérielle chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC). Méthodes : Treize sujets sédentaires en IRC aux stades 3 et 4 ont été randomisés à un groupe témoin et un groupe avec entraînement de 12 semaines à domicile. Les mesures hémodynamiques ainsi que l’évaluation de l’index d’augmentation (AIx) aortique, de la vélocité de l’onde de pouls (VOP) carotido-radiale (c-r) et carotido-fémorale (c-f) ont été réalisées à 0 et 12 semaines. La pression artérielle pulsée centrale a été obtenue à l’aide de la tonométrie d’aplanation. Résultats : Les deux groupes ont des caractéristiques initiales à l’état basal similaires. Aucune différence significative n’a été décelée dans chacun des groupes suite au suivi de 12 semaines au niveau de la VOPc-r, VOPc-f, AIx aortique et pression pulsée. Conclusion : Le programme d’activité physique à domicile tel qu’administré dans notre étude n’a pas permis de modifier les différents paramètres de la rigidité artérielle et hémodynamiques chez des patients aux stades 3 et 4 de l’IRC. Cette étude pilote a permis d’explorer la faisabilité d’une étude plus importante évaluant le rôle de l’activité physique sur la santé vasculaire des patients en MRC. / Introduction: Cardiovascular diseases are the first cause of mortality in patients with chronic kidney disease (CKD). Non-traditional risk factors like arterial stiffness could be in part responsible for increased mortality in this population. It is known that physical activity is associated with less arterial stiffness in a healthy population. Nonetheless, the effects of physical activity on the biomechanical properties of big arterial vessels in a CKD population are unknown. The objective of this study is to evaluate the effects of a cardiovascular and muscular training program on arterial stiffness in a CKD population. Methods: Thirteen patients in CKD stage 3 and 4 were recruited and randomised in a control group and a group participating to 12 weeks of a home-based training. Measure of hemodynamic properties, aortic augmentation index (Aix), pulse wave velocity (PWV) carotid-femoral (c-f) and carotid-radial (c-r) were realised at baseline and at 12 weeks. Pulse pressure was obtained by applanation tonometry. Results : Baseline characteristics in both groups are similar. No significant differences were present neither in control group nor in training group regarding hemodynamic, VOPc-r, VOPc-f, aortic Aix and pulse pressure measures. Conclusion: Our study of a home-based training program on hemodynamic measures and arterial stiffness markers failed to demonstrate any change in CKD patients. This pilot study demonstrates the feasibility of a study evaluating the effects of physical activity on vascular health in patients with CKD.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le rôle de la composante vasculaire est de plus en plus évoqué dans la pathogénie des atteintes mnésiques et des démences (vasculaire ou Alzheimer). Dans ce contexte, nous avons étudié les aspects épidémiologiques, physiopathologiques, génétiques et thérapeutiques de la relation entre les troubles cognitifs et l'hypertension artérielle ou les marqueurs du vieillissement artériel chez des sujets âgés de 60 à 85 ans hypertendus présentant une plainte mnésique subjective (ADELAHYDE) et chez des sujets institutionnalisés âgés de plus de 80 ans suivis sur un an (PARTAGE), ainsi que dans une population âgée de plus de 60 ans, en bon état général, sans démence et ayant bénéficié d'un bilan systématique de santé (Bilan Senior). Nos résultats portant sur ces 3 populations indiquent clairement que chez le sujet âgé, l'évaluation des marqueurs du vieillissement artériel permet de définir les sujets à plus haut risque de déclin cognitif, alors que la valeur prédictive de la pression artérielle (PA) sur le déclin cognitif ne semble pas être significative. Nous avons également montré que chez les personnes âgées hypertendues traitées de l'étude ADELAHYDE, l'utilisation d'antagonistes calciques était associée à de meilleures performances cognitives, indépendamment du niveau de la PA et de l'état vasculaire. Ceci suggère un effet protecteur spécifique de cette classe pharmacologique sur le déclin cognitif. Par ailleurs, nous n'avons pas pu identifier de facteur génétique associé aux fonctions cognitives. / The role of the vascular alterations in the pathogenesis of cognitive impairment and dementia (vascular or Alzheimer) is increasingly recognized. In this context, we studied the epidemiological, physiological, genetic and therapeutic aspects of the relationship between high blood pressure, markers of arterial aging and cognitive impairment in elderly (aged 60-85 years) hypertensive patients with subjective memory complaints (ADELAHYDE study) and in institutionalized elderly subjects (aged >= 80 years) during one year follow-up (PARTAGE study), as well as in an elderly population (aged >= 60 years) with good general health and without dementia (Senior examination study). Our results on these three populations show that markers of arterial aging identified subjects at higher risk for cognitive decline, while blood pressure alone did not appear to have a significant predictive value. We also showed that in elderly hypertensive patients (ADELAHYDE study), treatment with calcium-channel blockers was associated with better cognitive performance, independently of blood pressure level and macrovascular or microvascular alteratios. This suggests a specific neuroprotective effect of channel blockers class in the elderly population. Lastly, we could not identify genetic factors associated with cognitive function.

L'aorte conduit le sang oxygéné aux organes et amortit l'onde pulsatile cardiaque. Au cours du vieillissement, elle est exposée à des altérations hémodynamiques et à une rigidité augmentée, elle-même associée à la mortalité.L'objectif de ma thèse est de proposer, à partir de l'IRM et des simulations, des indices non-invasifs de l'hémodynamique aortique locale, qui soient simples, rapides et complémentaires aux indices IRM de géométrie et de fonction aortiques établis.Un premier volet est consacré au développement et la personnalisation d'un modèle 1D de l'aorte descendante, validé qualitativement et quantitativement avec des données IRM sur 7 sujets, afin d'extraire des paramètres de pression, vitesse et surface.Un second volet, dédié aux données IRM, est centré sur :la comparaison de 7 méthodes d'évaluation de la pulsatilité aortique et leur validation avec la référence sur 70 sujets sainsla quantification du flux réverse aortique et l'étude de sa variation avec l'âge, ainsi que l'identification de ses déterminants sur 96 sujets sainsl'estimation automatique d'indices hémodynamiques de la sténose valvulaire aortique (SVA) et leur comparaison à l'échocardiographie Doppler sur 53 patients avec une SVA et 21 contrôles.Ainsi, le modèle aortique pourrait aider à identifier les déterminants des altérations aortiques et à consolider les observations in vivo. Par ailleurs, les outils mis au point pour l'analyse reproductible des données d'IRM fournissent des indices caractéristiques du vieillissement, qui pourraient être étudiés vis-à-vis des organes cibles (coeur, cerveau, rein, etc.) dans les pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, drépanocytose). / The aorta conducts oxygenated blood to organs and also cushions the cardiac pulse wave. Such artery is exposed to age-related hemodynamic alterations and increased stiffness, which is associated with mortality. The objective of my PhD thesis is to propose, using MRI and numerical simulations, non-invasive indices of local aortic hemodynamics, which would be simple, fast and complementary to established aortic geometry and function MRI indices. A first work aims at developing and personalizing a 1D model of the descending aorta, as well as validating such model both qualitatively and quantitatively against MRI data acquired in 7 subjects, to eventually extract pressure, velocity and area parameters. A second work, which is based on MRI data, focuses on: the comparison of 7 methods for the evaluation of aortic pulsatility and their validation against the reference method in 70 healthy subjects, the quantification of aortic reverse flow and its variation with age, as well as the identification of its prime determinants in 96 healthy subjects, : the automated estimation of hemodynamic indices in aortic valve stenosis (AVS) as well as their comparison with the reference Doppler echocardiography, in 53 patients with AVS and 21 controls. Thus, the aortic model could help to identify determinants of aortic alterations and to strengthen in vivo observations. Besides, software tools developed for the reproducible analysis of MRI data provide indices that are characteristic of aging, and which could be studied in relation to end-target organs damage (heart, brain, kidney, etc.) in the setting of cardiovascular pathologies (hypertension, sickle cell disease).

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 octobre 2023) / L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie chronique associée à de nombreux désordres métaboliques et endocriniens qui mènent à une augmentation de la rigidité artérielle, notamment de l'aorte. La rigidité aortique en IRC amène de nombreuses conséquences hémodynamiques et cliniques, dont les maladies cardiovasculaires et les troubles cognitifs. En IRC terminale, des traitements de suppléance rénale, dont l'hémodialyse, permettent de prolonger la vie des patients. L'hémodialyse n'est toutefois pas sans conséquences, ayant été associée à une accélération du déclin cognitif. Les mécanismes qui sous-tendent cette association demeurent toutefois mal compris. L'objectif général de ce mémoire est d'investiguer les conséquences hémodynamiques systémiques et cérébrales de l'hémodialyse et ses différentes formes d'accès vasculaire. D'abord, les chapitres 2 à 4 font état des connaissances concernant l'impact chronique de l'IRC sur les propriétés biomécaniques de l'arbre artériel et sur les mécanismes de régulation du débit sanguin cérébral (DSC). Par la suite, les chapitres 5 à 7 se concentrent sur les conséquences hémodynamiques aiguës de l'hémodialyse, notamment sur la relation entre la rigidité artérielle et la pulsatilité du DSC. Finalement, les annexes A et B abordent l'impact de la création d'une fistule artérioveineuse sur des paramètres d'analyse de l'onde de pouls prédicteurs de mortalité chez les insuffisants rénaux terminaux. L'étude présentée au chapitre 6 démontre que chez des patients insuffisants rénaux terminaux, le DSC estimé dans l'artère cérébrale moyenne diminue durant l'hémodialyse, de même que la pulsatilité du DSC. Par ailleurs, l'étude met en évidence une association entre la pulsatilité du DSC et la rigidité artérielle cérébrale qui a été mesurée par une méthode novatrice au grand potentiel d'applicabilité clinique. En somme, les trouvailles rapportées dans ce mémoire contribuent à étoffer la littérature scientifique sur les conséquences hémodynamiques et cliniques de l'hémodialyse, une littérature en émergence. / Chronic kidney disease is a chronic illness associated with numerous metabolic and endocrine disorders that lead to increased arterial stiffness, particularly of the aorta. Aortic stiffness in CKD is associated with numerous hemodynamic and clinical consequences, including cardiovascular disease and cognitive impairment. When CKD reaches an end-stage, renal replacement therapies, including hemodialysis, can prolong the life of patients. However, hemodialysis is not without consequences, as it has been associated with accelerated cognitive decline in CKD. The mechanisms underlying this association, however, remain poorly understood. The general objective of this masters' thesis is to investigate the systemic and cerebral hemodynamic consequences of hemodialysis and its different forms of vascular access. To begin, Chapters 2 to 4 summarize the available evidence regarding the chronic impact of CKD on the biomechanical properties of the arterial tree and on the regulatory mechanisms of cerebral blood flow (CBF). Subsequently, Chapters 5 to 7 focus on the acute hemodynamic consequences of hemodialysis, including the relationship between arterial stiffness and cerebral blood flow pulsatility. Finally, Appendices A and B discuss the impact of arteriovenous fistula creation on pulse wave analysis parameters predictive of mortality in end-stage renal disease (ESRD). The study presented in Chapter 6 shows that in patients with ESRD, estimated CBF in the middle cerebral artery decreases during hemodialysis, along with CBF pulsatility. In addition, the study shows an association between CBF pulsatility and cerebral arterial stiffness that was measured by a novel method with great potential for clinical applicability. In sum, the findings reported in this dissertation contribute to the emerging scientific literature on the hemodynamic and clinical consequences of hemodialysis.

Les conséquences cardiovasculaires du vieillissement sont l'une des principales causes de mortalité. En plus de l'âge chronologique, plusieurs autres facteurs peuvent influencer l'apparition des modifications liées au vieillissement. L'étude des déterminants génétiques et environnementaux accélérateurs du vieillissement cardiovasculaire pourrait améliorer la prévention de ces pathologies. Nous avons démontré chez le rat Zucker (modèle de syndrome métabolique) en fin de vie (80 semaines) que l'obésité et les troubles métaboliques associés et le vieillissement agissent de façon synergique pour modifier la structure et la fonction vasculaire, en ciblant les propriétés endothéliales. L'augmentation précoce des acides gras libres (AGL) plasmatiques et les altérations de réactivité carotidienne qu'ils induisent sont des mécanismes clés du développement de la rigidité artérielle dans ce modèle. La souris déficiente pour le gène Klotho (Kl) possède une faible espérance de vie, un vieillissement accéléré et des pathologies semblables à celles de l'homme âgé. Nous avons caractérisé le phénotype artériel (peu connu) des souris Kl+/- à 6 et 12 mois, en comparaison de leurs contrôles Kl+/+ aux mêmes âges. Nous avons démontré dans ce modèle que dans des conditions basales, les souris Kl+/- ne présentent pas de phénotype de vieillissement accéléré de la paroi artérielle à l'âge de 12 mois. Néanmoins, à l'âge de 6 mois, les souris Kl+/- présentent une augmentation de leur rigidité carotidienne, en faveur d'une altération de la fonction vasculaire. L'étude de ces deux modèles nous a ainsi permis d'évaluer l'implication de l'obésité et de la protéine Klotho dans le vieillissement artériel / The cardiovascular consequences of aging are a leading cause of death. In addition to chronological age, several other factors may influence the onset of changes associated with aging. The study of genetic and environmental determinants of cardiovascular aging accelerators could improve prevention of these diseases. We have demonstrated in very old (80 weeks) Zucker rats (model of metabolic syndrome) that obesity and associated metabolic disorders act synergistically with aging to alter the vascular structure and function by targeting endothelial properties. The early increase in plasma free fatty acids (FFA) and alterations in carotid responsiveness induced by AGL are key mechanisms of development of arterial stiffness in this model. Mouse deficient for the gene Klotho (Kl) has a short life expectancy, accelerated aging and diseases similar to an old man. We characterized the arterial phenotype (unknown) mice Kl +/- at 6 and 12 months, compared to their controls K +/+ at the same ages. We have demonstrated in this model that in basal conditions, Kl +/- mice show no phenotype of an accelerated aging of the arterial wall at the age of 12 months. However, at the age of 6 months, mice Kl +/- show an increase in carotid stiffness in favor of an alteration of vascular function. The study of these two models has allowed us to assess the implication of obesity and Klotho protein in aging arteries

Ce projet traite de la programmation développementale de l'hypertension artérielle (HTA) à travers des influences néonatales précoces pouvant moduler le développement vasculaire. Les bébés prématurés présentent des défenses antioxydantes diminuées comparés aux nouveau-nés à terme et sont exposés à la naissance à des concentrations élevées en oxygène (O2) engendrant la production d'espèces réactives de l'O2 (ERO). Les conséquences vasculaires à long terme de dommages liés aux ERO en période néonatale et les mécanismes impliqués sont très partiellement compris. Les précédents résultats du laboratoire ont montré qu'un stress hyperoxique néonatal conduit chez le rat adulte à de l'HTA, une dysfonction endothéliale et une rigidité artérielle, éléments de vieillissement vasculaire. Nous émettons l'hypothèse qu'un stress hyperoxique néonatale conduit à long terme à l'altération de la structure vasculaire et à un vieillissement vasculaire précoce. Nous avons démontré une diminution de la prolifération cellulaire, une capacité angiogénique altérée, des dommages à l'ADN et une augmentation de l'expression de protéines de sénescences (des indices de sénescence cellulaire) au-delà de la période néonatale suite à une exposition brève à l'O2 au niveau vasculaire dans un modèle animal (ratons Sprague-Dawley exposés à 80 % d'O2 du 3ème au 10ème jour de vie comparés à des ratons restés à l'air ambiant) et cellulaire (cellules musculaires lisses d'aortes thoraciques d'embryon de rat exposées à 40% O2 pendant 24h ou 48h, puis remises en normoxie pendant 96h). De plus, des altérations des composants de la structure vasculaire indiquant un remodelage vasculaire aortique ont été mises en évidence. Ces changements précèdent tous l'HTA et la dysfonction vasculaire observées dans le modèle animal à l'âge adulte et pourraient y contribuer. L'étude de jeunes adultes nés < 29 semaines comparés à des jeunes adultes nés à terme indique une augmentation de marqueurs de rigidité artérielle (indices d'un vieillissement vasculaire précoce) chez la population prématurée. L'ensemble des résultats démontre un vieillissement vasculaire précoce après une exposition néonatale transitoire à un stress hyperoxique permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue des troubles vasculaires retrouvés chez l'adulte et contribue à la mise en place de moyens de prévention chez des patients prématurés / The scope of this thesis is developmental programming of arterial high blood pressure (HBP) hypertension through early neonatal stimuli that may alter vascular development. Premature newborns have decreased antioxidant defenses compared to term babies and are exposed upon birth to high oxygen (O2) concentration, causing reactive oxygen species (ROS) production. Long term vascular consequences of ROS related damage during the neonatal period and the mechanisms involved remain unknown. Recent data from the laboratory show that neonatal hyperoxic stress leads in adult rat to HBP, endothelial dysfunction and arterial rigidity, characteristic features of vascular aging. We hypothesize that a neonatal hyperoxic stress leads to long term vascular structure alteration explained by an early aging of the vascular system. We showed a decreased proliferation rate, an altered angiogenic capacity, as well as long term DNA damage and increased expression of senescence proteins at a vascular level following O2 exposure in the animal (male Sprague-Dawley pups kept at 80% O2 from postnatal days 3 to 10 vs. rats remained in room air) and cellular models (embryonic vascular smooth muscle cells from rat thoracic aorta exposed to 40% O2 for 24h or 48h followed by 96h recovery in control conditions). In addition, alterations of vascular structure components indicating vascular remodeling was shown before the onset of the HBP at adult age. Those changes precede the HBP and vascular dysfunction observed in our animal model at adult age and could contribute to them. Study of young adults born before 29 weeks vs. young adults born at term showed that young adults born preterm present indices of arterial stiffness vs. term controls. Results of the present thesis demonstrate a major role of premature vascular aging in the surge of vascular diseases in adulthood and contribute to a better understanding of the patho-physiological mechanisms involved and could put into practice new prevention strategies among preterm patients

L’augmentation de l’obésité durant les dernières décennies expose la population à un risque accru de problèmes métaboliques et des maladies cardiovasculaires. Ce travail étudiait, d’une part, l’association de l’obésité avec la dysfonction diastolique et la rigidité artérielle aortique vingt ans plus tard chez des adultes initialement en bonne santé. Cette étude montrait que l’obésité générale mesurée par l’indice de masse corporelle et l’adiposité abdominale mesurée par le tour de taille étaient associées positivement à la dysfonction diastolique. Mais elles semblaient jouer un rôle protecteur sur la rigidité artérielle. Le ratio “tour de taille/indice de masse corporelle” semblait mieux isoler l’adiposité abdominale/viscérale de l’obésité générale, et était associé positivement à la rigidité artérielle. Il permettrait de montrer un rôle néfaste à long terme de l’adiposité abdominale/viscérale sur la rigidité artérielle même quand le poids est normal. La présence combinée de l’obésité abdominale (mesurée par le tour de taille) et d’un taux plus élevé de triglycérides était associée à un risque élevé de dysfonction diastolique. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux individus ayant déjà une hypertension artérielle. Ce travail montrait que, parmi les sujets ayant une hypertension, ceux ayant une hypertension non-diagnostiquée avaient un profil spécifique (plus souvent de sexe masculin, un tour de taille moins élevé, et moins souvent de maladies cardiovasculaires/diabète, antécédents familiaux d’hypertension et consultations de soins primaires moins fréquents). La présence concomitante d’un nombre élevé de ces critères renforçait fortement l’absence de primo-diagnostic. Nos résultats peuvent aider dans l’identification précoce des sujets à risque, la prévention et le management thérapeutique / Worldwide increasing obesity over the last decades expose the population to an increased risk of metabolic perturbations and cardiovascular diseases. This research investigated first the association of obesity with diastolic dysfunction and aortic stiffness observed 20 years later in initially healthy adults. General obesity measured with body mass index and abdominal adiposity measured with waist circumference were positively associated with diastolic dysfunction. But, these anthropometric parameters played a protective role in aortic stiffness. The ratio “waist circumference / body mass index” appeared to better isolate abdominal adiposity from general obesity and was then positively associated with aortic stiffness. It allowed to evidence a harmful role of abdominal adiposity in aortic stiffness, even in subjects with normal body weight. The presence of abdominal adiposity (measured with waist circumference) combined with an elevated level of triglycerides was associated with a higher risk of diastolic dysfunction. In the second part, our research focused on hypertensive individuals. It showed that among hypertensive subjects, those having undiagnosed-hypertension had specific features (being more often male, having less elevated waist circumference, and having fewer cardiovascular diseases/diabetes, familial hypertension history, and primary care uses). The concomitant presence of a higher number of these criteria appeared to strongly reinforce the absence of diagnosis. Our findings may help to early identify subjects at risk, and to establish prevention and therapeutic management