Il existe une association étroite entre la santé cardiovasculaire et la santé cognitive au cours du vieillissement. Bien que la recherche dans le domaine de la santé cardiovasculaire soit vaste, le lien entre l'électrophysiologie cardiaque et la cognition est peu étudié. La présente thèse met en évidence les liens entre l'électrophysiologie cardiaque et la cognition en examinant la régulation autonomique chez les individus sains et des marqueurs de maladie chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA ; maladie du rythme cardiaque la plus prévalente). Les résultats présentés dans le chapitre 2 démontrent pour une première fois qu'un marqueur de repolarisation cardiaque, le QTcD, est lié aux performances cognitives (fonctions globales et exécutives) chez des personnes âgées sédentaires en bonne santé. Ces observations étaient plus évidentes chez les personnes présentant des valeurs élevées de QTcD, suggérant que des altérations plus importantes du rythme cardiaque pourraient avoir une association plus forte avec les performances cognitives. Les résultats présentés au chapitre 3 montrent que chez les patients souffrant de FA, une plus grande morbidité (mesurée par le sous-type de FA) serait associée à une performance cognitive plus faible (fonctions globales et exécutives). Cette même étude démontre que le volume de l'oreillette gauche agît comme facteur modérateur de l’association entre le sous-type de FA et la performance cognitive. Ceci suggère que plus l'arythmie est sévère, plus le déficit cognitif observé est important. Le chapitre 4 présente les résultats d'une étude pilote portant sur les changements dans les performances cognitives et l'oxygénation régionale du tissu cérébral chez les patients souffrant de FA qui subissent une cardioversion électrique (une procédure visant à rétablir du rythme sinusal). Les résultats de cette étude pilote montrent qu'un tel devis est effectivement réalisable et pourrait permettre de détecter des changements cognitifs dans cet échantillon. Bien que la modification de l'oxygénation du tissu cérébral en lien avec la cardioversion n’ait pas été démontrée pour le moment, des changements au niveau de la cognition ont été observé, ce qui pourrait être partiellement expliqué par la réduction des symptômes liés à la FA post-cardioversion. Parmi toutes les capacités cognitives, la flexibilité (mesurée par le Trail-Making Test) semble être plus sensible aux détériorations du rythme cardiaque, tant chez les individus sains que chez les patients souffrant de FA, dans toutes les études présentées. Les résultats sont discutés dans le contexte d'un continuum cœur-cerveau dans lequel les détériorations du cœur ou du cerveau peuvent avoir des impacts bidirectionnels et altérer davantage le fonctionnement de cet axe. Les orientations futures porteront sur les avantages potentiels de la prévention cognitive par l'exercice et la stimulation cognitive chez les personnes présentant des détériorations électrophysiologiques cardiaques. / There is a close association between cardiovascular and cognitive health in aging. While the cardiovascular health domain is vast, the link between cardiac electrophysiology and cognition is understudied. The present thesis will bring evidence linking cardiac electrophysiology and cognition by looking at autonomic regulation in healthy older individuals and disease markers in patients with atrial fibrillation (AF; most prevalent disease of heart rhythm). Chapter 2 shows for the first time that a cardiac repolarization marker, QTcD, is linked to cognitive performance (global and executive functions) in healthy sedentary older individuals. This relationship was more evident in individuals with elevated QTcD values suggesting that higher impairments in cardiac rhythm might have stronger association with cognitive performance. Results presented in Chapter 3 show that among patients with AF, higher disease burden (as measured by the subtype of AF) was associated with lower cognitive performance (global and executive functions). The study also found that the left atrial volume was a moderator of this association between AF subtype and cognitive performance. This shows that the more severe the condition is the higher the cognitive deficit observed. Chapter 4 shows the results of a pilot study investigating the changes in cognitive performance and regional cerebral tissue oxygenation in AF patients undergoing electrical cardioversion (a sinus rhythm restoration procedure). The pilot results show that such a study is indeed feasible and could detect cognitive changes in this sample. While the change in cerebral tissue oxygenation is unconclusive at this moment, the recorded change in cognition could partially be explained by the reduction in AF related symptoms. Among all cognitive abilities, switching (as measured with the Trail-Making Test) appears to be more sensitive to deteriorations in heart rhythm both in healthy individuals and patients with AF across all studies presented. The results are discussed in the context of a heart-brain continuum in which deteriorations from either the heart or the brain can have bidirectional impacts and further impair the functioning of this axis. Future directions will address the potential benefit of cognitive prevention through exercise and cognitive stimulation in older individuals with cardiac electrophysiological deteriorations.

Contexte et objectif : La pleine conscience et l’hypnose sont deux moyens non pharmacologiques de réduire la douleur. La combinaison de ces deux outils a montré des effets synergiques dans certains contextes cliniques, mais n’a pas encore était étudié dans un contexte de modulation de la douleur. L’objectif de ce travail est d'évaluer les réponses du système nerveux autonome (SNA) par ses manifestations physiologiques - variabilité du rythme cardiaque (VRC) et activité électrodermale (AED) ainsi que les réponses réflexes de retrait nociceptif (RIII), à des stimuli électriques nociceptifs en contexte hypnotique de pleine conscience et de dissociation chez des participants sains. Méthode : 48 individus (13 pilotes et 35 participants) ont été conviés à 2 sessions pour évaluer les prédispositions individuelles à l’hypnose (échelle SHSS) et la pleine conscience (questionnaire FFMQ) (session 1) puis pour l'expérience principale évaluant la modulation de la douleur (session 2). L'expérience principale comprenait 4 conditions expérimentales administrées chez tous les participants (devis intrasujet) : (1) contrôle passif de repos (baseline) (2) contrôle hypnotique avec suggestions neutres, (3) hypnose avec suggestions de dissociation, et (4) hypnose avec suggestions de pleine conscience. Chaque condition est subdivisée en 2 blocs pendant lesquels les suggestions verbales sont données (bloc 1), puis pendant l’administration des stimuli électriques nociceptifs (bloc 2)). Les données physiologiques ont été enregistrées en continu et la douleur perçue a été rapportée après chaque stimulus nociceptif. Des modèles linéaires mixtes multiniveaux et des tests de corrélation permettent respectivement d’évaluer les contrastes entre les conditions et évaluer les relations entre la modulation des réponses à la douleur et les prédispositions individuelles à l’hypnose et à la pleine conscience. Résultats : Nos résultats confirment que plusieurs indices de la VRC et de l’AED permettent de mesurer les réponses autonomes à la douleur (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR : p<.001, SD1/SD2 : p<.005, RMSSS p<.05). Toutes les conditions hypnotiques ont permis de diminuer les scores de douleur (p<.05) et ont montré des différences de VRC (RMSSD, SD1 SD2 : p<.05) comparativement à la condition baseline. La condition de dissociation a permis la plus grande diminution des scores de douleurs ainsi que des réponses réflexes diminuées (p<.001). Les participants avec un score SHSS plus élevé ont montré une plus grande diminution du RIII durant les conditions hypnotiques (neutre : p<.05, dissociation et pleine conscience : p<.005). Discussion : Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires en faveur de la capacité des suggestions hypnotiques à moduler l’activité physiologique. Les suggestions hypnotiques de dissociation et de pleine conscience ont montré un effet antinociceptif mesuré par les scores de douleur, par une réactivité autonome modifiée et par des réponses réflexes diminuées comparativement à la condition baseline. Toutefois, les réponses autonomes à la douleur et le RIII n’ont pas été significativement différentes entre les conditions hypnotiques. Les personnes hautement susceptibles à l’hypnose pourraient bénéficier d’un effet antinociceptif plus important lors d’interventions hypnoanalgésiques. / Background and objectives: Mindfulness and hypnosis are two non-pharmacological means of reducing pain. The combination of these tools has shown synergistic effects in certain clinical contexts but has not yet been studied in the context of pain modulation. The aim of the present study was to evaluate autonomic nervous system (ANS) responses through physiological manifestations - heart rate variability (HRV) and electrodermal activity (EDA) - as well as nociceptive withdrawal reflex responses (RIII), to nociceptive electrical stimuli in a hypnotic context of mindfulness and dissociation in healthy participants. Method: 48 individuals (13 pilots and 35 participants) were invited to 2 sessions to assess individual predispositions to hypnosis (SHSS scale) and mindfulness (FFMQ questionnaire) (session 1) and then for the main experiment assessing pain modulation (session 2). The main experiment comprised 4 experimental conditions administered to all participants (within-subjects design): (1) passive resting control (baseline) (2) hypnotic control with neutral suggestions, (3) hypnosis with dissociation suggestions, and (4) hypnosis with mindfulness suggestions. Each condition was subdivided into 2 blocks during which verbal suggestions were given (block 1), then during the administration of nociceptive electrical stimuli (block 2)). Physiological data were recorded continuously, and perceived pain was reported after each nociceptive stimulus. Multilevel linear mixed models and correlation tests were respectively used to assess contrasts between conditions, and to evaluate relationships between modulation of pain responses and individual predispositions to hypnosis and mindfulness. Results: Our results confirm that several HRV and EDA indices measure autonomic responses to pain (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR: p<.001, SD1/SD2: p<.005, RMSSS p<.05). All hypnotic conditions decreased pain scores (p<.05) and showed differences in HRV (RMSSD, SD1 SD2: p<.05) compared with the baseline condition. The dissociation condition resulted in the greatest decrease in pain scores as well as diminished reflex responses (p<.001). Participants with a higher SHSS score showed a greater decrease in RIII during the hypnotic conditions (neutral: p<.05, dissociation and mindfulness: p<.005). Discussion: Our results provide further evidence in favor of the ability of hypnotic suggestions to modulate physiological activity. Hypnotic dissociation and mindfulness suggestions showed an antinociceptive effect measured by pain scores, altered autonomic reactivity, and decreased reflex responses compared to the baseline condition. However, autonomic pain responses and RIII were not significantly different between hypnotic conditions. People who are highly susceptible to hypnosis may benefit from a greater antinociceptive effect during hypnoanalgesic interventions.

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent. / Links among substance use, obesity, stress and related cardiovascular outcomes may be in part due to shared genetic factors. To investigate this hypothesis, we performed genome-wide linkage and association scans for genetic components of habitual alcohol, tobacco and coffee use, response to mental and physical stress, obesity related anthropometric traits and heart rate (HR) and blood pressure (BP) measurements in 119 multigenerational French Canadian families from founder population of Saguenay-Lac-St-Jean region using 58000 SNPs and 437 microsatellite markers and followed with functional annotation on resulted genes. We found significant phenotypic correlations among substance use, obesity, stress and hemodynamic traits. For instance, alcohol and tobacco users had attenuated HR response to mental stress; moreover, tobacco users had lower BP compared to non users; Hypertensives had stronger HR and systolic blood pressure (SBP) response to mental stress and higher body mass index (BMI), compared to normotensives; Use of tobacco seemed to increase the epinephrine level in body and higher epinephrine level was correlated with lower BMI. Consistent with phenotypic relatedness, we found numerous shared genes associated / linked to substance use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits including CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 and PRKCE forming protein interaction network, involved in synaptic plasticity and highly expressed in brain related tissues; moreover, pathway analysis on identified genes pointed (P = 0.03) to Long-Term Potentiation pathway. Large portions of variation of studied traits were explained by sex and hypertension status, focusing on tobacco use we noted that degree and the direction of correlations of obesity, hemodynamic and stress related traits with tobacco use vary according to sex and hypertension status; for instance, while in males, current tobacco users were slender compared to never or former tobacco users, there were no such differences in females; moreover, we found several obesity related traits that their correlations with smoking behavior seemingly root in genetic factors rather than smoking effect itself. Sex- and hypertension differences in heritabilities of many of these traits were also observed; meanwhile, specific subgroup genetic analyses uncovered additional shared synaptic genes among these traits including CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (Hypertension-specific), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (Sex-specific) having protein interactions with genes driven from general analysis; moreover, the results of pathway analysis and reported gene expression profiles of resulted genes from subgroup analyses revealed similar characteristics to those from general analysis. The substantial overlap among genomic determinants of substance use, stress, obesity and hemodynamic traits supports the notion that the genetic variations in pathways of synaptic plasticity may be a common interface behind them as well as observed sex and hypertension genetic differences, we also think synaptic plasticity may underlie many complex phenotypes in which life style is a contributing factor; moreover, our findings indicate considering subgroup and network-based approaches enhance understanding of polygenic nature of complex phenotypes as well as shared molecular underpinnings among them.

Le sommeil constitue une activité indispensable à l’adaptation et à la survie des organismes supérieurs. Chez l’être humain, il aurait un rôle dans l’intégration des expériences diurnes, de manière à préparer l’individu à la période de veille consécutive. Du fait de la pertinence adaptative des émotions, il a récemment été proposé que les émotions pré-hypniques pourraient influencer le déroulement du sommeil lequel modulerait la réactivité émotionnelle au réveil. Toutefois, ce lien bi-directionnel entre émotion et sommeil demeure peu caractérisé, notamment de par sa complexité et la difficulté à concilier les diverses approches méthodologiques. Dans ce contexte, l’objectif de la présente thèse était double : d’une part, déterminer l’impact de l’induction d’états émotionnels diurnes sur les caractéristiques du sommeil ; d’autre part, évaluer l’influence de ces états sur la réactivité émotionnelle au réveil. La programmation expérimentale a conduit à la mise en place de trois types de séquences vidéos émotionnelles, négatives, neutres ou positives, de manière à induire un état émotionnel diurne chez des participants, français ou japonais. Deux expérimentations ont eu lieu : l’une, testait l’impact des séquences émotionnelles sur l’état émotionnel des participants ; l’autre, visait à déterminer l’influence d’états émotionnels pré-hypniques sur les paramètres du sommeil et sur la réactivité à des expressions émotionnelles faciales, présentées peu après le réveil consécutif. Ces expérimentations ont permis d’obtenir plusieurs résultats novateurs. En premier lieu, il a pu être montré que les séquences vidéos induisaient des états émotionnels congruents en phase pré-hypnique. En deuxième lieu, ces états émotionnels pré-hypniques modifiaient la distribution des stades du sommeil consécutif ainsi que l’activité neurovégétative associée. En troisième lieu, nous avons pu observer que l’induction émotionnelle pré-hypnique entrainait des modifications de la réactivité émotionnelle après la période de sommeil consécutive, lors de la présentation de visages exprimant des intensités émotionnelles variables. L’interprétation des principaux résultats conduit à supposer que l’augmentation du temps passé en stade REM (Rapid Eye Movement) notamment, suite aux stimulations pré-hypniques, pourrait être l’indice d’un traitement particulier des expériences émotionnelles diurnes. Prenant appui sur cette hypothèse, il n’est pas exclu que ce traitement puisse constituer un médiateur des modifications de la réactivité émotionnelle observées lors du réveil.En conclusion, les recherches présentées dans cette thèse, fondées sur une méthodologie d’induction émotionnelle, nouvelle et standardisée, apportent des informations originales sur les liens bi-directionnels entre les émotions de la période de veille et le déroulement du sommeil. Sous réserve d’expérimentations supplémentaires, ces travaux suggèrent des questionnements nouveaux sur le rôle des émotions, notamment positives, sur le sommeil et les états émotionnels consécutifs. D’un point de vue prospectif, l’idée de l’utilisation du sommeil comme un levier efficace dans la régulation des émotions se trouve renforcée. / Sleep constitutes a major component of adaptation and survival in evolved organisms. In humans, sleep could have a role in the integration of daytime experiences, preparing by this way individuals for consecutive wake period. Due to the adaptive relevance of emotions, it has recently been proposed that pre-hypnic emotions could influence the sleep course, which could modulate emotional reactivity at awakening. However, the bi-directional link between emotion and sleep remains unclear, this being explained by the complexity of such link and by the difficulty of reconciling the diversity of methodological approaches. In this context, the aim of this thesis was twofold: first, determine the impact of induced daytime emotional states on sleep characteristics; second, assess the influence of these states on the emotional reactivity at the awakening.The experimental program led to the presentation of three types of emotional movies, negative, neutral or positive, in order to induce a diurnal emotional state, in French or Japanese participants. Two experiments were carried out: one tested the impact of the emotional movies on the individual emotional states; the other determined the influence of pre-hypnic induced emotional states on sleep parameters and responsiveness to emotional facial expressions, presented to the participant at the subsequent awakening.These experiments allowed to obtain several new results. Firstly, it was shown that emotional movies induced congruent emotional states during the pre-hypnic period. Secondly, these pre-hypnic emotional states influenced the distribution of sleep stages and associated autonomic activity during the consecutive night of sleep. Thirdly, we observed that the pre-hypnic emotional induction modulated the emotional reactivity after the sleep period, during the presentation of faces expressing emotions at different intensities. The interpretation of main results can lead to the speculation that the increase of time spent in REM (Rapid Eye Movement) stage, following the pre-hypnic emotional stimulations, can be a marker of central processes related to daytime emotional experiences. Based on this assumption, such processes could be a required mediator for emotional reactivity changes observed upon awakening.In conclusion, researches presented in this thesis, subtended by a new and standardized methodology of emotional induction, provide original information about the bi-directional links between diurnal emotions and sleep course. Subject to additional experimentations, this work brings new questions about the role of emotions, particularly positive ones, on sleep and subsequent emotional states. From a prospective point of view, reported data reinforces the idea that considers the sleep as an efficient lever to regulate emotions.

Ce travail a pour but essentiel de mettre au point des outils permettant une meilleure analyse des signaux Doppler provenant de l'activité fœtale. Il s'inscrit dans le cadre d'un projet RNTS (Réseau National des Technologies pour la Santé) intitulé Actifoetus. Il consiste à traiter les signaux fournis par 12 capteurs ultrasonores placés sur le ventre maternel et reliés à un appareillage Doppler à émission pulsée multivoies, développé par la société Ultrasons Technologies, Tours. Chaque capteur détecte les signaux Doppler produits par les structures fœtales en mouvement à 5 profondeurs successives dans l'utérus maternel. <br />L'objectif principal du projet est d'extraire des paramètres reflétant l'activité fœtale (rythmes cardiaque et pseudo respiratoire, mouvements des membres et du tronc, réponse à des stimuli, ...) pour la surveillance et le suivi des grossesses. Une seconde étape était de définir, à partir de ces données, l'état de bien-être ou de souffrance du fœtus en vue d'un monitorage ambulatoire de certaines grossesses à risque. Cette application en télé médecine nécessitera la mise au point d'un système portable de type Holter. <br />Le travail réalisé a comporté dans un premier temps une participation à la mise au point définitive de l'appareillage et de la méthode de recueil de données. La plus grande partie du travail a ensuite été consacrée à la mise au point et à la validation du traitement des signaux enregistrés sur des grossesses de 20 à 30 semaines. Ces enregistrements ont permis de montrer la qualité des signaux Doppler d'activité fœtale fournis par le système Actifoetus, et de valider l'utilisation de la Transformée de Fourier Rapide (FFT) et de la Fonction d'Autocorrélation (ACF) pour détecter l'activité cardiaque et les mouvements du fœtus. Nous avons pu également montrer que l'Analyse en Composantes Indépendantes (ACI) permet de séparer avec succès un mélange de plusieurs signaux Doppler. <br />La principale originalité du travail réside dans l'extraction d'informations statistiquement pertinentes concernant les mouvements et les rythmes du fœtus à partir de plusieurs capteurs ultrasonores. La mise en correspondance de ces données avec les signaux d'activité de la mère (Accéléromètre), ou de stimuli neurosensoriels, devrait permettre des applications cliniques importantes.<br />Le projet est conçu pour déboucher sur un appareil miniaturisé commercialisable à partir du démonstrateur réalisé. Les aspects de protection industrielle seront examinés aussi bien en ce qui concerne l'appareil holter lui-même, qu'au niveau des algorithmes de traitement et de fusion des données.

Cette thèse s'inscrit dans le domaine biomédical, à l'interface entre l'instrumentation et le traitement du signal. L'objectif de ce travail est d'obtenir, grâce à une mélange de différentes informations, un monitorage de l'activité du fœtus (rythme cardiaque et mouvements fœtaux) pour apprécier son état de bien-être ou de souffrance, et ceci aux différents stades de la grossesse. Actuellement, les paramètres qui caractérisent la souffrance fœtale, issus du rythme cardiaque et des mouvements fœtaux, sont évalués par le médecin et ils sont réunis dans le score de Manning. Deux inconvénients majeurs existent: a) l'évaluation du score est trop longue puisqu'elle dure 1 heure; b) il existe des variations inter et intra-opérateur conduisant à différentes interprétations du bilan médical de la patiente. Pour s'affranchir de ces désavantages nous évaluons le bien-être fœtal d'une façon objective, à travers le calcul d'un score. Pour atteindre ce but, nous avons développé une technologie ultrasonore multi-capteurs (12 capteurs) permettant de recueillir une soixantaine de (paires de) signaux Doppler en provenance du cœur, des membres inférieurs et supérieurs. Dans cette thèse notre première contribution s'appuie sur la mise en œuvre de nouveaux algorithmes de détection du rythme cardiaque (mono-canal et multi-canaux). Notre deuxième contribution concerne l'implémentation de deux catégories de paramètres basés sur le rythme cardiaque : a) la classes des paramètres "traditionnels" utilisés par les obstétriciens et évalués aussi dans le test de Manning (ligne de base, accélérations, décélérations); b) la classe des paramètres utilisés par les cardiologues et qui caractérisent la complexité d'une série temporelle (entropie approximée, entropie échantillonnée, entropie multi-échelle, graphe de récurrence, etc.). Notre troisième contribution consiste également à apporter des modifications notables aux différents algorithmes du calcul des mouvements fœtaux et des paramètres qui en découlent comme : le nombre de mouvements, le pourcentage du temps passé en mouvement par un fœtus, la durée des mouvements. Notre quatrième contribution concerne l'analyse conjointe du rythme cardiaque et des mouvements fœtaux. Cette analyse nous conduit alors à l'identification de différents états comportementaux. Le développement ou le non-développement de ces états est un indicateur de l'évolution neurologique du fœtus. Nous proposons d'évaluer les paramètres de mouvements pour chaque état comportemental. Enfin, notre dernière contribution concerne la mise en œuvre de différents scores et des classifications qui en découlent. Les perspectives directes à donner à ce travail concernent l'intégration des scores ou paramètres les plus pertinents dans un dispositif de surveillance à domicile ou bien dans un dispositif de monitorage clinique.

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent. / Links among substance use, obesity, stress and related cardiovascular outcomes may be in part due to shared genetic factors. To investigate this hypothesis, we performed genome-wide linkage and association scans for genetic components of habitual alcohol, tobacco and coffee use, response to mental and physical stress, obesity related anthropometric traits and heart rate (HR) and blood pressure (BP) measurements in 119 multigenerational French Canadian families from founder population of Saguenay-Lac-St-Jean region using 58000 SNPs and 437 microsatellite markers and followed with functional annotation on resulted genes. We found significant phenotypic correlations among substance use, obesity, stress and hemodynamic traits. For instance, alcohol and tobacco users had attenuated HR response to mental stress; moreover, tobacco users had lower BP compared to non users; Hypertensives had stronger HR and systolic blood pressure (SBP) response to mental stress and higher body mass index (BMI), compared to normotensives; Use of tobacco seemed to increase the epinephrine level in body and higher epinephrine level was correlated with lower BMI. Consistent with phenotypic relatedness, we found numerous shared genes associated / linked to substance use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits including CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 and PRKCE forming protein interaction network, involved in synaptic plasticity and highly expressed in brain related tissues; moreover, pathway analysis on identified genes pointed (P = 0.03) to Long-Term Potentiation pathway. Large portions of variation of studied traits were explained by sex and hypertension status, focusing on tobacco use we noted that degree and the direction of correlations of obesity, hemodynamic and stress related traits with tobacco use vary according to sex and hypertension status; for instance, while in males, current tobacco users were slender compared to never or former tobacco users, there were no such differences in females; moreover, we found several obesity related traits that their correlations with smoking behavior seemingly root in genetic factors rather than smoking effect itself. Sex- and hypertension differences in heritabilities of many of these traits were also observed; meanwhile, specific subgroup genetic analyses uncovered additional shared synaptic genes among these traits including CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (Hypertension-specific), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (Sex-specific) having protein interactions with genes driven from general analysis; moreover, the results of pathway analysis and reported gene expression profiles of resulted genes from subgroup analyses revealed similar characteristics to those from general analysis. The substantial overlap among genomic determinants of substance use, stress, obesity and hemodynamic traits supports the notion that the genetic variations in pathways of synaptic plasticity may be a common interface behind them as well as observed sex and hypertension genetic differences, we also think synaptic plasticity may underlie many complex phenotypes in which life style is a contributing factor; moreover, our findings indicate considering subgroup and network-based approaches enhance understanding of polygenic nature of complex phenotypes as well as shared molecular underpinnings among them.

Introduction – Objectives. The cardiovascular system is in direct and constant interaction with its environment. Exposure to various environmental parameters, such as low temperature, air pollution and tobacco smoke, has been strongly associated with serious or even fatal cardiovascular outcomes. Arterial stiffening and greater wave reflection are age-related vascular modifications that lead to an increased risk of cardiovascular events. The aim of this work was to explore the relationship between selected environmental factors and arterial elastic properties in an effort to elucidate the underlying mechanisms that link these factors to increased cardiovascular mortality.<p><p>Study 1: Effects of cold exposure on central and peripheral vascular tone. Our first study explored the effects of cold exposure on aortic stiffness and peripheral microvascular tone. We observed that cold exposure, in addition to its chronotropic effects, provoked an increase in aortic stiffness, as assessed by aortic pulse wave velocity, as well as significant vasoconstriction of peripheral arterioles in the microcirculation. Moreover, we explored the magnitude of this effect in a different population (Black subjects of African origin), which is traditionally characterized by exaggerated reactions to adrenergic stimuli. We noted that the vascular reactions, in terms of both aortic stiffness and microvascular vasoconstriction, were more profound in Black Africans than in age-matched Caucasian-Whites. These results argue for a direct effect of cold exposure on arterial stiffness and peripheral vascular tone, probably through activation of the orthosympathetic system.<p><p>Study 2: Exposure to ambient particulate matter and arterial stiffness. We explored the effects of acute exposure to outdoor particulate matter on aortic stiffness and aortic wave reflection. We studied the relationship between central hemodynamic parameters and ambient concentration of particulate matter in a population of patients who attended the Hypertension Clinics of Athens University. After statistical correction for a number of potential confounders, we did not observe an association between ambient concentrations of particulate matter and aortic stiffness. However, in men, particulate matter concentration was related to the amplitude of the reflected wave reaching the aorta from the periphery. These results suggest a direct acute interaction between particulate matter concentration and vascular tone, leading to an enhanced arterial wave reflection.<p><p>Study 3: The role of nicotine on the vascular effects of environmental tobacco smoke. Environmental tobacco smoke is considered as the most important source of particulate matter in the indoor environment. We recently demonstrated that exposure to tobacco smoke augmented wave reflection, an effect that was not seen after equivalent exposure to the smoke of non-tobacco, herbal cigarettes. We also noticed that the increased wave reflection was proportional to the plasma concentrations of nicotine. However, a direct causal effect between nicotine, arterial wave reflection and aortic stiffness has never been clearly demonstrated. We observed that increasing nicotine plasma concentration to levels comparable to those seen after extensive exposure to environmental tobacco smoke, provoked an increase in both aortic stiffness and arterial wave reflection after correction for heart rate and blood pressure changes. These results confirm the significant participation of nicotine in the vascular effects of passive smoking.<p><p>Conclusions. Globally, our results reveal the deleterious effects of cold, particulate matter exposure, and nicotinic stimulation on arterial stiffness, peripheral microcirculation and aortic wave reflection. The hemodynamic modifications associated with these effects may at least partially explain the causal relation between cold exposure, ambient air pollution and cardiovascular mortality.<p><p>Introduction-Objectifs. Le système cardiovasculaire est en relation directe et constante avec l’environnement. L’exposition au froid, la pollution atmosphérique et le tabagisme passif sont associés à des événements cardiovasculaires aigus graves et même fatals. La rigidification des artères et l’intensification de la réflexion de l’onde de pouls au niveau de l’aorte accompagnent le vieillissement et prédisent un risque cardiovasculaire accru. Nous avons testés l’hypothèse que les effets cardiovasculaires délétères des facteurs environnementaux comportent une altération des propriétés élastiques artérielles. Ceci pourrait être un des mécanismes physiopathologiques qui lie la mortalité cardiovasculaire aux variables environnementales.<p><p>Étude 1 :Exposition au froid ;effets centraux et périphériques. Notre première étude portait sur l’effet de l’exposition au froid sur la rigidité aortique et le tonus vasculaire des artérioles périphériques. Nous avons démontré que l’exposition au froid, hormis ses effets chronotropes, provoquait une augmentation de la rigidité artérielle – mesuré par la vitesse de l’onde de pouls au niveau de l’aorte - ainsi qu’une vasoconstriction importante au niveau des artérioles de la microcirculation. Nous avons ensuite déterminé l’amplitude de cet effet dans une autre population (sujets Africains-Noirs) qui se caractérise par des réactions plus prononcées aux différentes stimulations adrénergiques. Nous avons observé que les réactions vasculaires, tant au niveau de la rigidité aortique qu’au niveau de la microcirculation, étaient plus marquées chez les Africains-Noirs que chez les Caucasiens. Ces résultats révèlent un effet délétère de l’exposition au froid sur la rigidité aortique et le tonus vasculaire des artères périphériques, probablement via une activation du système orthosympathique.<p><p>Étude 2 :Exposition aux microparticules atmosphériques et rigidité artérielle. Nous avons ensuite investigué les effets de la pollution atmosphérique sur la rigidité artérielle et la réflexion de l’onde de pouls vers l’aorte. Nous avons étudié la relation entre les paramètres hémodynamiques centraux et la concentration atmosphérique de microparticules dans une population de patients qui ont consulté la Clinique Universitaire d’Hypertension Artérielle d’Athènes. Après correction statistique pour les facteurs confondants, nous n’avons pas observé de corrélation entre la rigidité artérielle et le taux de microparticules atmosphériques dans l’ensemble de la population investiguée. Par contre, si on restreint l’analyse aux résultats obtenus chez les sujets masculins, on s’aperçoit que la concentration atmosphérique de microparticules était associée de façon significative avec l’amplitude de l’onde réfléchie par la périphérie vers l’aorte et la pression pulsée aortique. Ces résultants suggèrent un effet direct des microparticules au niveau de la microcirculation. L’augmentation de l’amplitude de l’onde réfléchie consécutive à une vasoconstriction périphérique, modifie vraisemblablement les pressions au niveau de l’aorte chez le sujet masculin lors de pics de pollution.<p><p>Etude 3 :Le rôle de la nicotine dans les effets vasculaires du tabagisme passif. Le tabagisme passif est considéré comme la source la plus importante d’émission de microparticules au niveau domestique. Cependant, la composition chimique des particules semble jouer un rôle essentiel sur les ondes de réflexion. Nous avons démontré récemment que l’exposition passive à la fumée des cigarettes du tabac augmente l’intensité de la réflexion de l’onde de pouls. Ceci n’a pas été observé avec l’exposition à la fumée des cigarettes non tabagiques, en dépit d’une concentration ambiante tout à fait comparable de microparticules. Par ailleurs, nous avons observé que l’augmentation de l’incidence de l’onde de pouls au niveau de l’aorte était fortement associée à la concentration plasmatique de la nicotine. Un lien causal entre la nicotine, réflexion de l’onde de pouls et rigidité artérielle n’avait jamais clairement été établi. Nous avons testé cette hypothèse en administrant la nicotine pure chez des sujets sains. Nous avons observé que l’augmentation des taux plasmatiques de la nicotine à des valeurs comparables à celles qui surviennent après une exposition intensive au tabagisme passif, intensifiait la réflexion de l’onde de pouls et augmentait la rigidité artérielle. La correction statistique pour l’augmentation de la fréquence cardiaque et l’augmentation de la pression artérielle en réponse à la nicotine ne modifiait pas ces conclusions. Nos résultats démontrent ainsi les effets cardiovasculaires importants de faibles concentrations de nicotine, similaires à ceux qui sont atteints en cas d’exposition à un tabagisme passif.<p><p>Conclusions. Nos résultats révèlent les effets néfastes de l’exposition au froid et aux microparticules atmosphériques sur la rigidité artérielle, la microcirculation périphérique et la réflexion de l’onde de pouls. Nous avons pu également démontrer le rôle de la stimulation nicotinique dans les effets vasculaires aigus du tabagisme passif, comme en témoigne l’augmentation de la réflexion de l’onde de pouls au niveau aortique. Ces modifications hémodynamiques favorisent l’ischémie myocardique, et constituent un des mécanismes par lesquels l’exposition au froid et à la pollution atmosphérique favorisent la pathologie cardiovasculaire.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le sepsis tardif, défini comme une infection systémique chez les nouveaux nés âgés de plus de 3 jours, survient chez environ 7% à 10% de tous les nouveau-nés et chez plus de 25% des nouveau-nés de très faible poids de naissance qui sont hospitalisés dans les unités de soins intensifs néonatals (USIN). Les apnées et bradycardies (AB) spontanées récurrentes et graves sont parmi les principaux indicateurs précoces cliniques de l'infection systémique chez les prématurés. L'objectif de cette thèse est de déterminer si la variabilité du rythme cardiaque (VRC), la respiration et l'analyse de leurs relations aident au diagnostic de l'infection chez les nouveaux nés prématurés par des moyens non invasifs en USIN. Par conséquent, on a effectué l'analyse Mono-Voie (MV) et Bi-Voies (BV) sur deux groupes sélectionnés de nouveau-nés prématurés: sepsis (S) vs. non-sepsis (NS). (1) Tout d'abord, on a étudié la série RR non seulement par des méthodes de distribution (moy, varn, skew, kurt, med, SpAs), par les méthodes linéaire: le domaine temporel (SD, RMSSD) et dans le domaine fréquentiel (p_VLF, p_LF, p_HF), mais aussi par les méthodes non–linéaires: la théorie du chaos (alphas, alphaF) et la théorie de l'information (AppEn, SamEn, PermEn, Regul). Pour chaque méthode, nous étudions trois tailles de fenêtre 1024/2048/4096, puis nous comparons ces méthodes afin de trouver les meilleures façons de distinguer S de NS. Les résultats montrent que les indices alphaS, alphaF et SamEn sont les paramètres optimaux pour séparer les deux populations. (2) Ensuite, la question du couplage fonctionnel entre la VRC et la respiration nasale est adressée. Des relations linéaires et non-linéaires ont été explorées. Les indices linéaires sont la corrélation (r²), l'indice de la fonction de cohérence (Cohere) et la corrélation temps-fréquence (r2t,f) , tandis que le coefficient de régression non-linéaire (h²) a été utilisé pour analyser des relations non-linéaires. Nous avons calculé les deux directions de couplage pendant l'évaluation de l'indice h2 de régression non-linéaire. Enfin, à partir de l'ensemble du processus d'analyse, il est évident que les trois indices (r2tf_rn_raw_0p2_0p4, h2_rn_raw et h2_nr_raw) sont des moyens complémentaires pour le diagnostic du sepsis de façon non-invasive chez ces patients fragiles. (3) Après, l'étude de faisabilité de la détection du sepsis en USIN est réalisée sur la base des paramètres retenus lors des études MV et BV. Nous avons montré que le test proposé, basé sur la fusion optimale des six indices ci-dessus, conduit à de bonnes performances statistiques. En conclusion, les mesures choisies lors de l'analyse des signaux en MV et BV ont une bonne répétabilité et permettent de mettre en place un test en vue du diagnostic non invasif et précoce du sepsis. Le test proposé peut être utilisé pour fournir une alarme fiable lors de la survenue d'un épisode d'AB tout en exploitant les systèmes de monitoring actuels en USIN. / Late-onset sepsis, defined as a systemic infection in neonates older than 3 days, occurs in approximately 10% of all neonates and in more than 25% of very low birth weight infants who are hospitalized in Neonatal Intensive Care Units (NICU). Recurrent and severe spontaneous apneas and bradycardias (AB) is one of the major clinical early indicators of systemic infection in the premature infant. Various hematological and biochemical markers have been evaluated for this indication but they are invasive procedures that cannot be repeated several times. The objective of this Ph.D dissertation was to determine if heart rate variability (HRV), respiration and the analysis of their relationships help to the diagnosis of infection in premature infants via non-invasive ways in NICU. Therefore, we carried out Mono-Channel (MC) and Bi-Channel (BC) Analysis in two selected groups of premature infants: sepsis (S) vs. non-sepsis (NS). (1) Firstly, we studied the RR series not only by distribution methods (moy, varn, skew, kurt, med, SpAs), by linear methods: time domain (SD, RMSSD) and frequency domain (p_VLF, p_LF, p_HF), but also by non-linear methods: chaos theory (alphaS, alphaF) and information theory (AppEn, SamEn, PermEn, Regul). For each method, we attempt three sizes of window 1024/2048/4096, and then compare these methods in order to find the optimal ways to distinguish S from NS. The results show that alphaS, alphaF and SamEn are optimal parameters to recognize sepsis from the diagnosis of late neonatal infection in premature infants with unusual and recurrent AB. (2) The question about the functional coupling of HRV and nasal respiration is addressed. Linear and non-linear relationships have been explored. Linear indexes were correlation (r²), coherence function (Cohere) and time-frequency index (r2t,f), while a non-linear regression coefficient (h²) was used to analyze non-linear relationships. We calculated two directions during evaluate the index h2 of non-linear regression. Finally, from the entire analysis process, it is obvious that the three indexes (r2tf_rn_raw_0p2_0p4, h2_rn_raw and h2_nr_raw) were complementary ways to diagnosticate sepsis in a non-invasive way, in such delicate patients.(3) Furthermore, feasibility study is carried out on the candidate parameters selected from MC and BC respectively. We discovered that the proposed test based on optimal fusion of 6 features shows good performance with the largest Area Under Curves (AUC) and the least Probability of False Alarm (PFA). As a conclusion, we believe that the selected measures from MC and BC signal analysis have a good repeatability and accuracy to test for the diagnosis of sepsis via non-invasive NICU monitoring system, which can reliably confirm or refute the diagnosis of infection at an early stage.

L'analyse de séries temporelles biomédicales chaotiques tirées de systèmes dynamiques non-linéaires est toujours un challenge difficile à relever puisque dans certains cas bien spécifiques les techniques existantes basées sur les multi-fractales, les entropies et les graphes de récurrence échouent. Pour contourner les limitations des invariants précédents, de nouveaux descripteurs peuvent être proposés. Dans ce travail de recherche nos contributions ont porté à la fois sur l’amélioration d’indicateurs multifractaux (basés sur une fonction de structure) et entropiques (approchées) mais aussi sur des indicateurs de récurrences (non biaisés). Ces différents indicateurs ont été développés avec pour objectif majeur d’améliorer la discrimination entre des signaux de complexité différente ou d’améliorer la détection de transitions ou de changements de régime du système étudié. Ces changements agissant directement sur l’irrégularité du signal, des mouvements browniens fractionnaires et des signaux tirés du système du Lorenz ont été testés. Ces nouveaux descripteurs ont aussi été validés pour discriminer des fœtus en souffrance de fœtus sains durant le troisième trimestre de grossesse. Des mesures statistiques telles que l’erreur relative, l’écart type, la spécificité, la sensibilité ou la précision ont été utilisées pour évaluer les performances de la détection ou de la classification. Le fort potentiel de ces nouveaux invariants nous laisse penser qu’ils pourraient constituer une forte valeur ajoutée dans l’aide au diagnostic s’ils étaient implémentés dans des logiciels de post-traitement ou dans des dispositifs biomédicaux. Enfin, bien que ces différentes méthodes aient été validées exclusivement sur des signaux fœtaux, une future étude incluant des signaux tirés d’autres systèmes dynamiques nonlinéaires sera réalisée pour confirmer leurs bonnes performances. / The analysis of biomedical time series derived from nonlinear dynamic systems is challenging due to the chaotic nature of these time series. Only few classical parameters can be detected by clinicians to opt the state of patients and fetuses. Though there exist valuable complexity invariants such as multi-fractal parameters, entropies and recurrence plot, they were unsatisfactory in certain cases. To overcome this limitation, we propose in this dissertation new entropy invariants, we contributed to multi-fractal analysis and we developed signal-based (unbiased) recurrence plots based on the dynamic transitions of time series. Principally, we aim to improve the discrimination between healthy and distressed biomedical systems, particularly fetuses by processing the time series using our techniques. These techniques were either validated on Lorenz system, logistic maps or fractional Brownian motions modeling chaotic and random time series. Then the techniques were applied to real fetus heart rate signals recorded in the third trimester of pregnancy. Statistical measures comprising the relative errors, standard deviation, sensitivity, specificity, precision or accuracy were employed to evaluate the performance of detection. Elevated discernment outcomes were realized by the high-order entropy invariants. Multi-fractal analysis using a structure function enhances the detection of medical fetal states. Unbiased cross-determinism invariant amended the discrimination process. The significance of our techniques lies behind their post-processing codes which could build up cutting-edge portable machines offering advanced discrimination and detection of Intrauterine Growth Restriction prior to fetal death. This work was devoted to Fetal Heart Rates but time series generated by alternative nonlinear dynamic systems should be further considered.