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La importància de la quiralitat és ben coneguda principalment en relació al fet que la major part dels productes bioactius naturals són quirals i que les seves propietats fisiològiques i farmacològiques depenen del seu reconeixement per part de macromolècules diana quirals, les quals interaccionaran només amb l'enantiòmer del producte bioactiu d'una configuració absoluta determinada.Anàlogament, en el cas de fàrmacs quirals se solen observar diferències importants d'activitat entre els dos enantiòmers. L'enantiòmer més actiu d'un fàrmac quiral es denomina eutòmer i el menys actiu distòmer.Així, la legislació farmacèutica internacional és cada cop més restrictiva respecte a l'ús de fàrmacs com a barreges racèmiques. Realment, la utilització de fàrmacs enantiopurs és actualment un requisit fonamental per a pràcticament totes les indústries farmacèutiques. Així doncs, el desenvolupament de nous mètodes sintètics per obtenir compostos enantiopurs s'ha convertit en un punt clau per a la indústria farmacèutica. La síntesi asimètrica constitueix una de les principals estratègies per tenir accés a compostos enantiopurs, utilitzant auxiliars, reactius o catalitzadors quirals.Tenint en compte els excel·lents resultats dels auxiliars quirals (R)- i (S)-2a en reaccions de desracemització, resolució cinètica dinàmica en la reacció d'ALFA-haloèsters amb diversos nucleòfils i en reaccions de Diels-Alder asimètriques ens vam plantejar: 1. Posar a punt un procediment per obtenir noves pantolactames en forma racèmica, a partir de les quals es podrien preparar els corresponents enantiòmers pel procediment descrit per a (R)- i (S)-2a. 2. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a o d'alguna de les noves pantolactames en noves reaccions de desracemització d'àcids carboxílics alfa,alfa-disubstituïts com a etapes clau per a la síntesi en forma enantiopura de compostos amb potencial activitat farmacològica o de fàrmacs establerts com àcids alfa-aril-gamma-aminobutírics anàlegs del GABA (àcid gamma-aminobutíric) o l'antiepilèptic levetiracetam. 3. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a, o d'alguna de les noves pantolactames a addicions de Michael diastereoselectives amb acceptors contenint l'auxiliar quiral, com a etapa clau per a la síntesi dels dos enantiòmers del fàrmac baclofè.4. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a, o d'alguna de les noves pantolactames a cicloaddicions 1,3-dipolars diastereoselectives amb dipolaròfils contenint l'auxiliar quiral, com a etapa clau per a la síntesi en forma enantiopura d'N,O-psiconucleòsids amb potencial activitat antivírica. / We have developed two alternative one-pot procedures for the preparation of N-substituted pantolactams in low to medium yields starting from pantolactone and primary amines under acid catalysis. In one procedure the reaction is performed in a pressure reactor at 250 ºC for 4h, while in the other one the reaction takes place in minutes under microwave irradiation. alpha-aryl-substituted GABA derivatives (R)- and (S)-23, 26 and 27 of potential biological interest have been prepared in enantiopure form (ee > 99%) from the readily available methyl arylacetates 16, 31 and 37, through a seven-step synthetic sequence, involving as the key step the deracemization of cyano acids ()-18, 33 and 39 using (R)- or (S)-N-phenylpantolactam as chiral auxiliaries. In sharp contrast with the reported absolute lack of efficiency of (R)-pantolactone as chiral auxiliary in the deracemization of this kind of cyano acids, the use of (R)- and (S)-N-phenylpantolactam led to the corresponding pantolactam esters in almost quantitative yields, with high levels of diastereoselectivity (dr up to 93:7), and with predictable sense of asymmetric induction. Moreover, pantolactam esters in hihgly diastereoenriched form (dr > 98:2 or 97:3) were obtained by column chromatography of the diastereoenriched crude materials resulting from the deracemization reactions. Hydrolysis of these esters under essentially nonracemizing conditions, followed by recrystallization of the resulting crude cyano acids or their cyclohexylammonium salts, and subsequent reisolation of the carboxylic acids in the last cases, led to enantiopure alpha-aryl-beta-cyano acids (R)- and (S)-18, 33 and 39, which were transformed in good yields into the N-Boc-alpha-aryl-substituted GABA derivatives (R)- and (S)-23, 26 and 27 through a standard procedure.We have developed a synthesis of levetiracetam by deracemization of racemic 2-bromobutyric acid 50 to the (R)-enantiomer with (S)-N-phenylpantolactam, followed by nucleophilic substitution with the sodium salt of 2-pyrrolidinone to give (S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butyric acid, a known precursor of levetiracetam. The key points of the synthesis are: (1) the good diastereomeric ratio (9:1) in the esterification of ()-50 with the chiral auxiliary and the easy purification of the main diastereomer by column chromatography, (2) the LiOH/H2O2 hydrolysis of the diastereopure ester to give acid (R)-50 without racemization and (3) the SN2 transformation of (R)-50 to the immediate acid precursor of levetiracetam. This sequence has also been applied to the preparation of the enantiomer of levetiracetam.(R)- and (S)-baclofen hydrochloride have been prepared in enantiopure form (>99% ee) from the readily available racemic nitro acid (±)-71, through a three-step synthetic sequence, involving the resolution of the above acid via diastereomeric esters derived from the chiral auxiliaries (R)- and (S)-N-phenylpantolactam, (R)- and (S)-2a, followed by hydrolysis and hydrogenation (Ra-Ni) of the nitro group. The chiral auxiliaries were conveniently recovered in enantiopure form after the hydrolysis step.Finally, we have developed a synthesis of N,O-psiconucleosides involving as the key step the 1,3-dipolar cycloaddition of phenylnitrone and methyl phenyltioacrilate. The key points are: (1) esterification with the resolution agent, (R)- and (S)-N-phenylpantolactam, (R)- and (S)-2a , (2) nucleosidation with timine and 5-fluoruracile as nucleobases and the efficiently column cromatography to led the corresponding esters of pantolactam in diasteropure form (dr > 98:2), (3) reduction of transesterification products with Vitride and recovery of (R)- and (S)-N-phenylpantolactam with high yield and in enantiopure form (ee > 99%).

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Al llarg de l’evolució, la natura ha optimitzat els processos biològics mitjançant el reconeixement quiral, arribant així a un molt alt nivell d’especificitat. Només en un organisme unicel·lular es poden donar milers de reaccions diferents, sense que aquestes interfereixin entre elles i a més regulades en tot moment. Per a estudiar els processos que es donen a la natura, poder influir en ells o imitar-los, fet que suposa un gran repte a la ciencia actual, és indispensable tener en compte les interaccions estereoespecífiques. En el camp de la química farmacéutica s’ha comprovat que l’efecte terapèutic d’un fàrmac pot dependre de la quiralitat del compost. Conseqüentment, s’ha desenvolupat un gran interés en la síntesi estereoselectiva, els mètodes de resolució d’enantiòmers, l’anàlisi de la puresa enantiomèrica i la determinació de la configuración absoluta de compostos químics La present Tesi Doctoral se situa dins d’aquests àmbits. En una primera part, es profunditzarà en els mètodos de determinació de la puresa enantiomèrica, una de les línies d‘investigació principals del nostre grup d’investigació: el diseny, la síntesi i l’estudi de nous agents de solvatació quiral (CSA). L’ús d’aquests auxiliars quirals es basa en la formació de complexes diastereoisomèrics amb els dos enantiòmers d’un substrat quiral, permetent així l’enantiodiferenciació mitjançant una tècnica aquiral como la Ressonància Magnètica Nuclear (RMN). Els factors clau que permeten aquesta diferenciació de cada enantiòmero del substrat són una diferent geometria i/o estabilitat de los complexes. El repte a l’hora de dissenyar nous CSA’s és el de poder enantiodiferenciar el màxim nombre de substrats quirals i amb una màxima eficàcia. / During the evolution, nature has optimized biological processes by means of Chiral Recognition, leading in this way to a very high level of specificity. Only in a single cell, thousands of different reactions can be carried out without any kind of interference between them and being regulated all time. In order to study the different processes that take place in the nature, to affect them and copy them, which means a big challenge to the actual science, is essential to take into account the stereospecific interactions. In the field of pharmaceutical chemistry, has been checked that therapeutic effect of a drug could be dependent on the compound. Consequently, the interest in stereoselective chemistry, enantiomerical purity analysis and the determination of the absolute configuration of the compounds has increased a lot. This Doctoral Thesis can be found inside these fields. The first part, will be focused deeply in the study of the enantiomerical purity determination, which is one of the principal areas of our research group: the design, synthesis and study of new Chiral Solvating Agents (CSA’s). The use of these chiral auxiliaries is based on the formation of diastereoisomeric complexes with both enantiomers of a chiral compound, achieving in this way the enantiodiferentiation by using an achiral technique such the NMR. The key factors that allow the differentiation of each enantiomer of the substrate are,the different geometry and/or stability of each complex. The challenge when designing new CSA’s is to be able to differentiate the maximum number of substrates and with the maximum efficiency.

En esta memoria se presenta un estudio de la reacción de hidroformilación con complejos de rodio(I), que constituye el primer trabajo sobre hídroformilación que se lleva a cabo en el Departamento de Química de esta Facultad.Se ha estudiado el sistema [Rb(mi)S(CH(2))3NMe(2)(COD)]2/n PR3 en la hidroformilación de 1-hexeno, incluido la influencia de la naturaleza y del exceso de ligando auxiliar. Así mismo, se ha investigado la reacción de hidroformilación de dihidropiranos y dihidrofuranos como modelos para la posterior hidroformilación de glicales. La utilización de ligandos auxiliares voluminosos y el estudio del efecto de las diferentes condiciones de reacción ha permitido obtener resultados satisfactorios en cuanto a conversiones y selectividades. / Hydroformylation of complex molecules using organometallic catalysts is a field of increasing interest. Since rhodium is more active than cobalt, the reaction parameters can be widely varied, thus allowing better control of the reaction.We have developed a new type of catalyst precursors by addition of different molar ratios of phosphorus ligands to the dimeric complex [Rb(mi)S(CH(2))3NMe(2)(COD)]2/n(1). These systems catalyse the hydroformylation of hex-I-ene to give heptanal in goog yield and selectivity. Owing to the presence of the amine group the rhodium catalyst can be quantitatively recovered as [Rb(mi)S(CH(2))3NMe(2)(COD)]2/n (SO(4)).We also report on the hydroformylation of enol eters, such dibydrofurans, dihydropyrans and glycals, using the rhodium precursor (1) and PR3. The influence of the reaction conditions, the nature and the amount of PR3 on the conversion and the quimio, regio and stereoselectivity of the reaction has also been studied.Dihydrofurans are completly hydroformylated under mild conditions, and fine tuning of reaction conditions allows the control of the regioselectivity.Dihydropyrans require more drastic conditions than dihydrofurans and only important yields are obtained when a bulky auxiliary Iigand was used.Glycals can be also hydroformylated to aldehydes with good yields, regio and stereoselectivities using bulky auxiliary ligands. The regioselectivity observed well determinated by the highly polarized double bond and the stereoseleclivity by steric shieldings, yielding branched sugars in the C-2 with the formyl group on the more stericaly open face of the molecule.

Nucleosides analogues have become an important class of agents for both viral and cancer chemotherapy. Bicyclic nucleosides have restricted conformational mobility, and have been widely used in the synthesis of new oligonucleotides. In this Ph D we've developed a new synthetic strategy for the synthesis of new bicyclic nucleosides by using glucose as starting material. Our synthesis is based in the obtention of a bicyclocarbohydrate through the transformation of a cyclic sulphite by treatment in basic media. The coupling of the bicyclic carbohydrate with the nitrogenated base has been accomplished using Niedballa and Vorbrüggen conditions. Bicyclic analogues of ddC and ddA have been obtained with good yields after conventional transformations. Conformational analyses of these compounds have been done with different experimental procedures and applying PSEUROT program. In vitro essays of our compounds gave no biological activity.Some branched nucleosides are effective against different kinds of viruses and bacterias. Particularly, some natural psiconucleosides are potent antibiotics and/or antitumoral drugs. In our research, we've been interested in the obtention of new nucleosides branched at the anomeric position, using mannitol or glycidol as starting materials. The key step of this synthesis was the obtention of the tetrahydrofuran unit through the cyclization of an alquenpoliol induced by iodine electrophiles. This compound has been transformed into an exoglycal by the treatment in basic media. The activation of the exocyclic double bond with a fluorine or an iodine electrophile followed by the nucleophilic attack of a nitrogenated base have led to the desired 1'-fluoromethyl and 1'-iodomethyl-nucleosides.2',3'-dideoxynucleosides are generally unstable because of the hydrolitic cleavage of the glycosidic bond. Isonucleosides are synthetic nucleosides with the nitrogenated base anchored at position 2' or 3', and are stable from the hydrolitic cleavage. In this Ph D, we've synthesized a new class of 2'-iso-2'-branched-nucleosides. The obtention of these compounds was planned through the activation of an exocyclic double bond with an electrophile, followed by the nucleophilic attack of a nitrogenated base. The tetrahydrofuran ring has been prepared through a radical cyclization of a propargyltioether or a propargylsulfone. / Les infeccions d'origen víric constitueixen actualment una causa molt important de malaltia i de mortalitat en tot el mon. Des de finals del segle XIX la vacunació ha constituït la primera resposta terepèutica eficaç contra la patogènesi viral, havent repotat nombrosos èxits en el tractament de diverses malalties. Actualment però, aquesta aproximació immunoterapèutica es veu limitada, fet que ha propiciat el desenvolupament de nous fàrmacs d'origen sintètic per a tractar aquest tipus de malalties. En aquest sentit, els anàlegs de nucleòsids ocupen un lloc preponderant en la llista de molècules aprovades per a ser utilitzades en clínica humana. En concret, aquests productes s'empren en el tractament de malaties com la SIDA i en diferents tipus de càncers i tumors.Els nucleòsids bicíclics tenen mobilitat conformacional restringida, i han estat àmpliament utilitzats en la síntesi de nous oligonucleòtids. En aquesta Tesi Doctoral s'ha desenvolupat una estratègia de síntesi de nous nucleòsids bicíclics, emprant la glucosa com a producte de partida. L'estratègia sintètica emprada transcorre a través d'un sulfit cíclic que condueix eficaçment a l'obtenció del biciclocarbohidrat mitjançant un tractament en medi bàsic. L'acoblament del carbohidrat bicíclic amb les diferents bases nitrogenades s'ha portat a terme emprant les condicions de Niedballa i Vorbrüggen, obtenint-se eficaçment els nucleòsids bicíclics anàlegs del ddC i del ddA després d'una sèrie de transformacions sintètiques convencionals. L'estudi conformacional dels compostos obtinguts s'ha realitzat emprant diferents tècniques experimentals i programes de càlcul. Els compostos preparats no han mostrat activitat inhibitòria contra els virus HIV i HBV en els assajos realitzats in vitro.Alguns nucleòsids que incorporen ramificacions en diferents posicions de l'anell de carbohirat han resultat ser eficaços contra diferents virus i bacteris. En aquest sentit, hem realitzat la síntesi de nous nucleòsids ramificats en posició anomèrica emprant el glicidol o el manitol com a productes de partida. L'etapa clau d'aquesta síntesi consisteix en l'obtenció de la unitat de tetrahidrofurà mitjançant una reacció de ciclació d'un alquenpoliol induïda per electròfils de iode. Aquest compost s'ha transformat en un exoglical mitjançant un tractament en medi bàsic. L'activació del glical exocíclic amb un reactiu electròfil de iode o fluor seguida de l'atac nucleòfil d'una base nitrogenada ha permès d'obtenir eficaçment l'1'-fluorometil i l'1'-iodometilnucleòsid d'interés.Els 2',3'-didesoxinucleòsids solen ser inestables front a la ruptura hidrolítica de l'enllaç glicosídic. Per tal de solventar aquesta deficiència s'ha desenvolupat la síntesi dels isonucleòsids, en els quals la base nitrogenada està ancorada als carbonis 2' o 3', mentres que es manté la relació cis amb el grup hidroximetil. Tenint en compte aquests antecedents, s'ha realitzat la síntesi de nous 2'-isonucleòsids ramificats en la posició 2'. L'obtenció d'aquests compostos s'ha plantejat a partir de l'activació d'un doble enllaç exocíclic amb un reactiu electròfil i posterior atac nucleòfil d'una base nitrogenada. L'anell de tetrahidrofurà s'ha preparat mitjançant una reacció de ciclació radicalària reductiva a partir d'un propargiltioéter o bé d'una propargilsulfona. / Las infecciones de origen vírico constituyen actualmente una causa muy importante de enfermedad y mortalidad en todo el mundo. Desde finales del siglo XIX la vacunación ha constituído la primera respuesta terapéutica eficaz contra la patogénesis viral, habiendo reportado numerosos éxitos en el tratamiento de numerosas enfermedades. Actualmente, esta aproximación inmunoterapéutica se ve limitada, hecho que ha propiciado el desarrollo de nuevos fármacos de origen sintético para tratar estas enfermedades. En este sentido, los análogos de nucleósidos ocupan un lugar preponderante en la lista de moléculas aprobadas para ser utilizadas en clínica humana. En concreto, estos productos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el SIDA y en diferentes tipos de cáncer y de tumores.Los nucleósidos bicíclicos tienen movilidad conformacional restringida, y han sido ampliamente utilizados en la síntesis de nuevos oligonucleótidos. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado una estrategia de síntesis de nuevos nucleósidos bicíclicos, utilizando la glucosa como producto de partida. La estrategia sintética utilizada transcurre a través de un sulfito cíclico que conduce eficazmente a la obtención del biciclocarbohidrato mediante un tratamiento en medio básico. El acoplamiento del carbohidrato bicíclico con las diferentes bases nitrogenadas se ha llevado a cabo empleando las condiciones de Niedballa y Vorbrügen, obteniéndose eficazmente los nucleósidos bicíclicos análogos del ddC y del ddA después de una serie de transformaciones convencionales. El estudio conformacional de los compuestos obtenidos se ha realizado empleando diferentes técnicas experimentales y programas de cálculo. Los ensayos in vitro realizados a partir de estos compuestos han demostrado que no poseen actividad biológica.Algunos nucleósidos que incorporan ramificaciones en diferentes posiciones del anillo de carbohidrato han resultado ser eficaces contra diferentes virus y bacterias. En este sentido, hemos realizado la síntesis de nuevos nucleósidos ramificados en posición anomérica empleando el glicidol o el manitol como productos de partida. La etapa clave de esta síntesis consiste en la obtención de la unidad de tetrahidrofurano mediante una reacción de ciclación de un alquenpoliol inducida por electrófilos de yodo. Este compuesto se ha transformado en un exoglical mediante un tratamiento en medio básico. La activación del glical exocíclico con un reactivo electrófilo de yodo o de fluor seguida del ataque nucleófilo de una base nitrogenada ha permitido obtener eficazmente los 1'-yodometil y 1'-fluorometilnucleósidos de interés.Los 2',3'-didesoxinucleósidos suelen ser inestables frente a la ruptura hidrolítica del enlace glicosídico. Con el fin de solventar esta deficiencia se ha desarrollado la síntesis de isonucleósidos, en los cuales la base nitrogenada está anclada a los carbonos 2' o 3' mientras que se mantiene la relación cis con el grupo hidroximetilo. Teniendo en cuenta estos antecedentes, se ha realizado la síntesis de nuevos 2'-isonucleósidos ramificados en la posición 2'. La obtención de estos compuestos se ha planteado a partir de la activación de un doble enlace exocíclico con un reactivo electrófilo y posterior ataque nucleófilo de una base nitrogenada. El anillo de tetrahidrofurano se ha preparado mediante una reacción de ciclación radicalaria reductiva a partir de un propargiltioéter o bien de una propargilsulfona.

inositol Triphosphate is a second messenger that releases calcium stored in the endoplasmatic reticulum, providing several cell responses depending on the cell where the process is done. Adenophostin A and B are two potent glyconucleotides triphosphate that were isolated from a penicillium brevicompactum culture in 1993. They are the powerful agonist described up to now for the IP3 receptor, with affinities 10-100 higher than IP3.The replacement of a phosphate group by an isoster methylencarboxilate group in biological active molecules doesn't altered the recognition of their specific receptors, being more stable to the phosphatases hydrolisis. On the other hand, the introduction of a fluorine atom in a biological active molecule involves a significant change in their activity, enhancing the stability of the nearby positions of the molecule at the same time.This thesis is the beginning of a wide investigation project where the target is synthesize different analogues of Adenophostin A. In these analogues phosphate groups have been replaced systematically by isoster methylencarboxilate groups. On the other hand, another analogue with a fluorine atom in the 2" position would be synthesized in order to determine the function of the replaced essential hydroxil group and, at the same time, enhance the neighbour glycosidic bond. First of all, we have done three different synthesis towards the glucose 3,4-dialquilated derivative. We obtain the adenosine 2'-allyl derivative in six synthetic stages. After doing a study of the glycosidic reaction with three different glycosil donors (glucose fluoride, phosphite and tricloroacethimidate derivatives), we found that the best result was with the glycosil tricloroacethimidate with tert-buthyldimethylsilil as activator. The yield of this reaction weren't brilliant, so we decide to investigate a second synthetic way, where the functionalities of the target molecule were included in the glycosil donor and acceptor before the glycosilation reaction. Firstly, the glucopyranoside with two phosphate groups in the positions 3 and 4 was synthesized, being this a new interesting way to obtain adenophostin derivatives. But it was not possible to obtain the 2'-methylencarboxilate derivative of adenosine because of an unexpected lactonization. The Selectfluor treatment of different protected glycals lead to four glycosil 2-deoxy-2-fluoro-glucopyranoside donors with estereoselectivity and yields good. The glycosilation reaction was performed with a protected adenosine derivative as glycosil acceptor, which had been synthesized before. The best result was obtained with glycosil bromide and silver triflate and silver carbonate activation system. Subsequent deprotection steps led us to a very close synthetic precursor of the target molecule. This work has opened the synthetic route to the different target molecules and, nowadays, there is another doctoral thesis which is developing this project in the laboratory. / El inostilo trifosfato (IP3) es un mensajero secundario, responsable de la liberación del calcio almacenado en el retículo endoplasmático, dando lugar a diferentes respuestas celulares en función de la célula en la cual se dé el proceso. En 1993 se aislaron de un cultivo de penicillium brevicompactum dos potentes gliconucleósidos trifosfatados, la Adenofostina A y B. Éstos son los agonistas más potentes descritos hasta el momento para el receptor específico del IP3, con afinidades 10-100 veces superiores al mismo IP3.Se ha descrito que la substitución de un grupo fosfato por un grupo metilencarboxilato isóstero en moléculas con actividad biológica no modifica el reconocimiento por parte de sus receptores específicos, siendo más estables frente la hidrólisis por parte de las fosfatasas. Por otro lado, la introducción de un átomo de flúor en una molécula con actividad biológica supone un importante cambio en su actividad, reforzando al mismo tiempo la estabilidad de las posiciones vecinas, y con ello toda la molécula.La presente tesis se encuadra dentro de un proyecto de investigación más amplio, constituyendo el punto de partida del mismo. En este proyecto se pretende, en primer lugar, sintetizar diferentes análogos de la Adenofostina A en los que se ha substituido sistemáticamente los grupos fosfatos de la molécula original por grupos metilencarboxilatos isósteros, y por otro lado introducir un átomo de flúor en la posición 2" para estudiar el grupo hidroxilo esencial que substituye y al mismo tiempo reforzar el enlace glicosídico vecinal.En primer lugar se han realizado tres aproximaciones sintéticas diferentes para obtener el derivado 3,4-dialquilado de la glucosa.Se obtenió el 2'-alil derivado de la adenosina en seis etapas sintéticas, realizándose un estudio de la reacción de glicosilación con tres diferentes dadores de glicosilo (fluoruro, fosfito y tricloroacetimidato de glicosilo derivado de glucosa). El mejor resultado fue con el tricloroacetimidato de glicosilo y triflato de terc-butildimetilsililo cómo activador.Sin embargo, el rendimiento de esta reacción no era muy bueno, así que se decidió estudiar una segunda aproximación sintética, donde la funcionalización de la molécula final estuviera incluida en el dador y aceptor de glicosilo antes de la reacción de glicosilación. Por un lado se obtuvo el glucopiranósido con los dos grupos fosfato en las posiciones 3 y 4, abriendo así una nueva vía de obtención de derivados de la adenofostina que puede resultar muy interesante. Pero no fue viable la síntesis del derivado 2'-metilencarboxilato de la adenosina porque se daba una inesperada lactonización.El tratamiento con selectflúor de un glical protegido condujo a quatro diferentes dadores de glicosilo 2-desoxi-2-flúoro-glucopiranósidos con muy buena estereoselectividad y buenos rendimientos. Se ensayo la reacción de glicosilación con un derivado de la adenosina protegido como aceptor de glicosilo, sintetizado previamente, obteniéndose un muy buen resultado con bromuro de glicosilo y triflato de plata-carbonato de plata como sistema activador. La síntesis continuó con el tratamiento de grupos protectores llevando a la obtención del precursor sintético más inmediato de la molécula objetivo.El trabajo ha abierto las rutas sintéticas para obtener las diferentes moléculas objetivo y actualmente se está continuando la síntesis en el laboratorio dentro de otra tesis doctoral.

En la present Tesi Doctoral es descriu la síntesi enantioselectiva de compostos amb un cert interès farmacològic, mitjançant la síntesi asimètrica utilitzant catalitzadors quirals. La reacció clau per assolir els intermedis quirals necessaris és l'epoxidació asimètrica de Sharpless, que realitzem sobre un alcohol al·lílic que conté a més alguna insaturació addicional. Aquesta reacció permet obtenir epoxialcohols quirals amb elevats excessos enantiomèrics (generalment 90-95% ee), dóna accés als dos possibles enantiòmers segons la naturalesa del tartrat utilitzat (si és de configuració L o D) i s'ha pogut realitzar a escala multigram (50-100 g). A continuació, l'obertura regioselectiva dels epoxialcohols amb nucleòfils nitrogenats dóna lloc a 3-amino-1,2-diols (mitjançant les metodologies desenvolupades per Sharpless i Croti) o 2-amino-1,3-diols (gràcies a la metodologia desenvolupada per Roush i col·laboradors) insaturats, uns sintons adients per a l'obtenció d'una gran diversitat de productes naturals. Per una banda, la estereoespecificitat de les obertures permet obtenir aquests sintons amb una estereoquímica ben definida. D'altra banda, la insaturació addicional que contenen permet l'obtenció de productes cíclics gràcies a reaccions com la ciclació de ring-closing metathesis, o mitjançant oxidacions i posteriors ciclacions per atac nucleòfil intramolecular. Gràcies a la utilització d'aquestes estratègies, i a la posterior transformació de la funcionalitat aminodiol, en la present Tesi Doctoral s'han obtingut diversos productes farmacològicament interesants, com ho són aminoalcohols i aminoàcids cíclics. Per una banda, a partir de 3-amino-1,2-diols insaturats s'han pogut obtenir: i) tots els possibles diastereòmers de les 4-desoxi-3-conduramines protegides, així com una nova família de desoxiinosamines (concretament 6-desoxi-5-aminociclitols), tots ells aminocarbasucres (potencials inhibidors de glicosidases); ii) l'àcid trans-4-metilpipecòlic (component de potents inhibidors de la trombina); iii) 6-alquilpipecolats de metil, i per posterior transformacions, la indolizidina trans-209D (un alcaloide present en la secreció de granotes neotropicals, i que actuen com a bloquejadors de la transmissió neuromuscular). D'altra banda, i a Partir de 2-amino-1,3-diols insaturats, s'ha pogut obtenir l'àcid trans-3-hidroxipipecòlic, i s'ha començat a investigar un nou accés a azasucres tipus (desoxi)azapiranosa. Finalment, també s'ha desenvolupat una nova estratègia eficient per a l'obtenció, a escala multigram, d'aminoàcids insaturats (al·lilglicines) N-Boc i Fmoc protegits, que són uns compostos de gran interès en la síntesis de pèptids modificats. Entre les diferents reaccions que s'han fet servir per dur a terme aquestes transformacions, destaquem la utilització d'addicions de diferents tipus de reactius organometàl·lics, reduccions i dihidroxilacions diastereoselectives, ciclacions per ring¬closing metathesis, ciclacions per desplaçament nucleòfil i oxidacions al·líliques, entre d'altres. / This work is directed to the asymmetric synthesis of pharmacologically interesting compounds from unsaturated epoxialcohols. The starting unsaturated epoxialcohols are obtained by Asymmetric Sharpless Epoxidation, from unsaturated allyl alcohols. This reaction is characterized by: i) two new chiral centers are generated; ii) only catalytic quantities of the chiral reagent are needed; iii) the two possible enantiomers can be easily obtained, depending on the chiral reagent used; iv) is selective for allyl alcohols. It gives generally compounds with high optical purity (90-95% ee), and has been used in multigram scale (50-100 g). The general strategy used in this work is based on the regioselective ring opening of these unsaturated epoxyalcohols with nitrogenated nucleophiles; whereas the utilization of Sharpless or Crotti's methodologies has yield 3-amino-1,2-diols, the Roush strategy gave 2-amino-1,3-diols, containing an additional unsaturation. This additional double bond has been used for the obtaining of cyclic products as amino alcohols (amino sugars) or amino acids with pharmacological interest. This has been done using the ring-closing metathesis or by oxidation/activation followed by intramolecular nucleophilic displacement. Following this strategy, and by transformations of the aminodiol functionality, we present in this work the obtaining of desoxyconduramines and desoxyinosamines (aminocyclitols, a type of aminocarbasugars); pipecolic acid derivatives such as the trans-3-hydroxypipecolic or trans-4-methylpipecol acids, as well as 6-alkyl pipecolates; the indolizidine trans-209D; and unsaturated amino acids (allylglycines) N-Boc and Fmoc protected. Finally, a new access to iminosugars (desoxyazapiranose type) has been investigated. The key steeps in these reactions include diastereoselective organometallic additions, reductions and dihydroxylation, cyclizations by RCM or by intramolecular nucleophilic displacement, etc.

La arteriosclerosis es una enfermedad de origen multifactorial, principal causa de deterioro en la calidad de vida o de mortalidad precoz en los países industrializados, debido a que desemboca con frecuencia en accidentes vasculares como el infarto agudo de miocardio. Entre los factores de riesgo cuya corrección puede conducir a la prevención del desarrollo de la arteriosclerosis destacan las hiperlipoproteinemias. Los fibratos son fármacos hipolipemiantes eficaces en el tratamiento de las hiperlipoproteinemias tipo IIa, Hb, III y IV.El mecanismo por el cual los fibratos ejercen la acción hipolipemiante, así como las bases bioquímicas de esta acción, no están totalmente clarificados. Se sabe que la composición en ácidos grasos de las lipoproteínas plasmáticas puede afectar enormemente el metabolismo de las mismas, de modo que cualquier modificación en los enzimas de síntesis y modificación de los ácidos grasos podría estar relacionada con el efecto hipolipemiante de estos farmacos. Por ello, resulta de gran interés el estudio de la acción de los fibratos sobre dichos enzimas. En concreto, en este trabajo se ha estudiado el efecto de la administración de clofibrato (CFB), bezafibrato (BFB) y gemfibrozilo (GFB) en rata sobre los siguientes enzimas: palmitoil-CoA sintetasa, palmitoil-CoA hidrolasa, elongasas microsomales, desaturasas microsomales y cadenas de transporte electrónico microsomal.Por otro lado, no debe olvidarse que los fibratos son fármacos cuya administración produce, principalmente en roedores, proliferación peroxisómica. Por ello, se ha realizado un estudio temporal de cada una de las actividades enzimáticas antes nombradas, junta con la beta-oxidación peroxisómica, marcador de la proliferación de este orgánulo. Asimismo, se ha realizado un estudio paralelo en cobayas, especie refractaria a la inducción peroxisómica.El tratamiento de los animales se ha realizado administrando los fármacos conjuntamente con la dieta a dosis equimolares calculadas en función de la dosis habitual de CFB (0.3 % p/p).El tratamiento de ratas con CFB, BFB y GFB produce un marcado incremento en la actividad beta-oxidación peroxisómica y en el tamaño relativo del hígado, hechos que indican la acción proliferadora peroxisómica de los fibratos, que se manifiesta con un orden de potencia BFB>CFB>GFB. Se ha encontrado una correlación positiva entre ambos fenómenos en rata. En cobayas, especie refractaria, ninguno de los dos parámetros se incrementa.La evolución ponderal de las ratas control y tratadas es prácticamente idéntica durante la primera semana de tratamiento, mientras que a partir del día 7 (BFB) o 8-9 (CFB y GFB) de tratamiento, se observa un peso superior en el grupo control respecto a los grupos tratados con CFB, BFB y GFB. Ello contrasta con un mayor consumo diario de alimento en los grupos tratados con BFB y GFB.Los tres fármacos estudiados se han mostrado efectivos en cuanto a la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos plasmáticos en ratas y en cobayas normolipidémicos. Se han encontrado correlaciones inversas entre la actividad beta-oxidación peroxisómica y los niveles de colesterol o triglicéridos plasmáticos, cuyos coeficientes de determinación indican que la proliferación peroxisómica únicamente contribuiría alrededor de un 30 % al efecto hipolipemiante.Antes de iniciar la determinación de las actividades enzimáticas en animales control y tratados, se comprobó que el tratamiento con fibratos ni alteraba el patrón de distribución celular hepático ni afectaba la concentración proteica en el hígado.Si bien las actividades palmitoil-CoA hidrolasa de localización mitocondrial no resultaron significativamente modificadas, el tratamiento con fibratos produce un marcado incremento en la actividad palmitoil-CoA hidrolasa microsomal y, sobre todo, citosólica. El tratamiento de cobayas con GFB no ha modificado ninguna de estas actividades. Existe una correlación positiva entre las actividades S-oxidación peroxisómica y palmitoil-CoA hidrolasa citosólica que refleja una contribución alrededor de un 50 % de la proliferación peroxisómica al incremento de actividad hidrolasa.La actividad palmitoil-CoA sintetasa microsomal resulta enormemente inducida has la administración de fibratos a ratas, con un orden de potencia BFB>CFB>GFB. Se ha encontrado una correlación positiva entre las actividades de beta-oxidación peroxisómica y palmitoil-CoA sintetasa que permite suponer que alrededor de un 50 % del incremento de esta actividad enzimática es consecuencia del fenómeno de inducción peroxisómica, dependencia que resulta confirmada por el hecho de que no se produce incremento de la actividad sintetasa en cobayas tratados con GFB. El incremento en la actividad sintetasa parece constituir una respuesta compensatoria del organismo al aumento de la actividad hidrolasa, con el fin de mantener un equilibrio entre ambas.El tratamiento de ratas con fibratos produce un marcado incremento en la actividad de elongación de ácidos grasos saturados, mientras que únicamente el GFB es capaz de incrementar la de substratos saturados, y ninguna de ellos resulta efectivo respecto al incremento de la elongación de substratos poliinsaturados; ello apoya la hipótesis acerca de la existencia de tres sistemas de elongación distintos para cada uno de estos substratos. En cambio, la elongación de ácidos grasos experimenta un incremento en cobayas tratados con GFB sea cual sea el substrato utilizado. Los incrementos detectados en las actividades de elongación parecen ser prácticamente independientes de la proliferación peroxisómica, y podrían explicarse como una respuesta compensatoria del organismo a la inhibición "in situ" de los enzimas, o bien como consecuencia de una mayor demanda de substrato para la delta·9 desaturación.El tratamiento de ratas con fibratos produce un apreciable incremento en las actividades delta-9 desturasa y delta-5 desaturasa, bien correlacionado con la proliferación peroxisómica, y con un orden de potencia BFB>CFB=GFB. Al menos en parte, la sobrecarga de substrato producida por el incremento en la elongaci6n de ácidos grasos saturados puede contribuir al efecto sobre la delta-9 desaturasa. A diferencia de los casos anteriores, el incremento en la actividad delta-6 desaturasa es independiente de la proliferación peroxisómica, y es máximo en las ratas tratadas con GFB. Es posible que la disminución en la actividad producida por los fármacos "in situ" provoque una respuesta compensatoria del animal, responsable del incremento detectado "in vivo".Respecto a las cadenas de transporte electrónico, cabe destacar que la actividad NADH citocromo b(s) reductasa no resulta modificada tras el tratamiento de ratas con ninguno de los fibratos estudiados. En cambio, la actividad NADH citocromo c reductasa sufre una notable disminución, tanto en rata como en cobaya, que es independiente de la proliferación peroxisómica. La reducci6n en la actividad NADH citocromo c reductasa podría ser debida al predominio del impedimento del transporte electrónico desde la reductasa al citocromo b(s).Por último, la actividad NADPH citocromo e reductasa resulta incrementada en ratas tratadas con fibratos, con un orden de potencia paralelo al descrito para la proliferación peroxisómica (BFB>CFB>GFB), mientras que no se produce modificaci6n en esta actividad tras el tratamiento de cobayas con GFB. Sin embargo, la inducción peroxisómica contribuye únicamente alrededor de un 30 % al incremento en la actividad NADPH citocromo e reductasa, ya que éste estaría ligado a la inducción del citocromo P450 y, por tanto la relación con el fenómeno de la proliferación peroxisómica seria indirecta.Como conclusiones derivadas de los resultados expuestos, puede destacarse:- De los parámetros no enzimáticos, únicamente la hepatomegalia depende mayoritariamente del fenómeno de la inducción peroxisómica, por lo que no se produce en la especie humana. Tampoco parecen producirse en el hombre los efectos detectados en rata sobre la evolución ponderal y el consumo de alimentos, aunque parecen ser independientes de la inducción peroxisómica. Los efectos sobre los lípidos plasmáticos tampoco dependen de la proliferación peroxisómica, por lo que se producen en especies refractarias como los humanos.- Ninguna de las actividades enzimáticas cuya modificación depende en gran medida de la proliferación peroxisómica es esperable en humanos ni parece estar relacionada con el efecto hipolipemiante de los fibratos. En cambio, las modificaciones en la actividad NADH citocromo c reductasa, palmitoi]-CoA hidrolasa microsomal, delta-6 desaturasa, y elongasa, al ser mayoritariamente independientes de la proliferaci6n peroxisómica, pueden producirse también en especies refractarias a este fen6meno, y, por tanto podrían contribuir en alguna medida al efecto hipolipemiante de los fibratos en humanos. / The effect in vivo of c10fibrate (CFB), bezafibrate (BFB) and gemfibrozil (GFB) on some hepatic enzyme activities related to fatty acid biosynthesis in rats and guinea-pig has been studied. The animals were distributed randomly into four groups, which were fed, respectively, a control diet or a diet containing 0.3 % CFB, 0.45 % BFB and 0.3 % GFB (equimolar doses).A 15-days treatment of rats with CFB, BFB, and CFB caused a significant reduction in the increase of body weight accompanied with an increase in food intake in groups treated with BFB and GFB. The administration of the three drugs produced gross hepatomegaly and increase in peroxisomal beta-oxidation, being both parameters strongly correlated.Plasma cholesterol and triglyceride levels were reduced in treated animals. There is an inverse correlation between these parameters and peroxisomal beta-oxidation.The enzyme activities studied could be distributed in three groups:1. Those non-modified after treatment of rats with fibrates: mitochondrial palmitoyl-CoA hydrolase, NADH cytochrome b(s) reductase and elongation or polyunsaturated fatty acids.2. Those whose activity was modified in treated rats in correlation with peroxisomal proliferation: cytosolic palmitoyl-CoA hydrolase, microsomal palmitoyl-CoA synthetase, delta-9 and delta-5 desaturation of ratty acids, and NADPH cytochrome c reductase. Due to the relation with peroxisomal induction, none of these activities was modified in CFB-treated guinea-pigs, and no modification is expected in humans after fibrate therapy.3. Activities modified by fibrate treatment in rats independently from peroxisomal induction: microsomal palmitoyl-CoA hydrolase, elongation of saturated and monounsaturated fatty acids, NADH cytochrome c reductase and delta-6 desaturase. Elongation and NADH cytocrome c reductase activities are also modified in a species refractary to peroxisomal proliferation, as guinea-pig, after GFB treatment. According to the absence or correlation with the proliferation of peroxisomes, one could expect modifications in these activities in humans treated with fibrates; for this reason they could be related to the hypolipidemic effect of these drugs in man.