INTRODUCCIÓN. La enfermedad de McArdle (Glucogenosis tipo V) es una miopatía metabólica producida por una deficiencia de miofosforilasa, enzima que inicia la degradación del glucógeno con liberación de glucosa-1-fosfato. Los pacientes presentan típicamente intolerancia al ejercicio, mialgias y contracturas. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan mioglobinuria. Se han descrito otras formas de presentación clínica diferentes del fenotipo clásico. Los estudios genéticos moleculares han identificado 32 mutaciones distintas. El defecto molecular más frecuente es la mutación nonsense R49X en el exón 1. Se están describiendo, cada vez con más frecuencia, mutaciones privadas para ciertos grupos étnicos. OBJETIVOS. (1) Identificar el defecto molecular en una serie de 21 familias con individuos afectos de enfermedad de McArdle. (2) Establecer la patogenicidad de esas mutaciones y estudiar la prevalencia de R49X así como de otras mutaciones. (3) Describir los hallazgos clínicos de los afectos. (4) Establecer si existe una correlación genotipo-fenotipo. PACIENTES Y MÉTODOS. Estudiamos 35 pacientes afectos, pertenecientes a 21 familias no relacionadas. Se evaluó los pacientes mediante entrevista, examen físico, análisis bioquímico, estudio neurofisiológico, prueba del ejercicio isquémico del antebrazo, biopsia muscular (en el caso índice de cada una de las familias) y estudios genéticos, incluyendo la secuenciación del gen de la miofosforilasa. Se realizó análisis estadístico de los resultados obtenidos.RESULTADOS. La edad media de los pacientes fue de 42.7 años. La edad media de inicio clínico fue 13.3 años. La edad media del diagnóstico clínico fue 36.2 años. El 43% de los pacientes habían presentado mioglobinuria, nueve habían sufrido más de 5 episodios. La duración media del second wind fue 5.9 minutos. La resistencia durante la prueba del ejercicio isquémico fue 41.6 segundos. La enfermedad fue incapacitante para el trabajo en el 14.2% de los pacientes. El valor medio de CK en reposo fue 1914 UI/L. Nueve pacientes mostraron uricemias superiores a 7.0 mg/dl. La curva de lactato fue plana en todos los pacientes. El fenotipo clásico fue el más frecuente (74.3%). Se observó consanguinidad en 4 familias. Seis familias tenían un patrón pseudodominante. Identificamos 10 mutaciones diferentes. Tres habían sido descritas con anterioridad (R49X, G204S y W797R). Identificamos siete nuevas mutaciones - 5 missense (R93W, L115P, R489W, A669V y N684Y), una nonsense (Y573X) y una splice-junction (K608K). El defecto molecular fue identificado en 62 alelos. Detectamos R49X en 30 alelos (42.85%), W797R en 14, G204S en 7. L115P, R489W, Y573X y K608K en 2 cada uno. N684Y, A669V y R93W en 1 cada uno. Queda aún por identificar el defecto molecular en 8 alelos. Sin embargo, no es ni R49X, ni G204S ni W797R. No encontramos una clara correlación clínica genotipo-fenotipo en la serie.CONCLUSIONES. El test del ejercicio isquémico del antebrazo es la prueba de primera elección al investigar pacientes con probable enfermedad de McArdle. La prevalencia de R49X fue 42.85%, similar a las series francesa y alemana, y ligeramente inferior a la del Reino Unido y Estados Unidos. El concepto de gradiente Norte-Sur propuesto por otros autores debe ser analizado con cautela. Identificamos siete nuevas mutaciones. Estos resultados confirman la heterogeneidad alélica de esta enfermedad en España. La biopsia muscular es una prueba diagnóstica esencial, debido a la alta probabilidad de mutaciones privadas en España. Encontramos una alta prevalencia de heterocigotos sintomáticos en nuestra serie. No observamos una clara correlación genotipo-fenotipo. La mayoría de pacientes con formas de inicio tardío son en realidad formas benignas que empiezan en la infancia y que con la edad se hacen clínicamente más manifiestas. El retraso en el diagnóstico de estos individuos, frecuentemente etiquetados como afectos de alteraciones psicógenas, sugiere la necesidad de programas de divulgación de esta enfermedad entre los profesionales, especialmente aquellos de atención primaria.Palabras Claves: Enfermedad de McArdle. MIM 232600. Glucogenosis tipo V. Miofosforilasa. Miopatía Metabólica. EC 2.4.1.1. Heterogeneidad Alélica. Heterogeneidad Clínica. Correlación Genotipo-Fenotipo. Mutación R49X. / INTRODUCTION. McArdle's Disease (Glycogenosis Type V) is a metabolic myopathy caused by a deficiency of myophosphorylase. This enzyme initiates glycogen breakdown, catalysing glycogen phosphorylitic cleavage to glucose-1-phosphate at a-1,4-glucosydic linkages. McArdle's patients typically present exercise intolerance, premature fatigue, myalgia and cramps. Approximately half present recurrent myoglobinuria. Other clinical presentations have been reported.The myophosphorylase gene has been cloned, sequenced and assigned to chromosome 11q13. Molecular genetic studies have so far identified 32 different mutations. The most common defect is a nonsense mutation (R49X) in exon-1. Private ethnically-related mutations are being increasingly described, especially in Mediterranean countries. OBJECTIVES: (1) identify the molecular defect in a 21-family series with McArdle's patients, according to clinical and histological criteria, (2) establish the pathogenicity of these mutations and study the prevalence of R49X and other mutations, (3) describe the clinical findings concerning those affected, (4) establish whether there is a genotype-phenotype correlation.PATIENTS AND METHODS: we studied 35 McArdle's patients (20 male, 15 female), from 21 non-related families. Patients were evaluated by interviews, physical examination, biochemical analysis, neurophysiological study, ischemic forearm test, muscle biopsy (in one individual from each family) and genetic studies, including myophosphorylase gene sequencing. Data were analysed using standard statistical methods.RESULTS: The mean age was 42.7 years old (range 18-85). Mean clinical onset age was 13.3 years old (range 3-51). Mean age of clinical diagnosis was 36.2 years old (range 16-76). Almost 43% of patients presented with myoglobinuria, and 9 patients (25.7%) had over 5 episodes. Mean "second wind" duration was 5.9 minutes. Mean resistance in the forearm ischemic exercise test was 41.6 seconds. Employment was impossible for 14.2% of patients, who were registered as disabled. Mean CK at rest was 1914 UI/L. Nine patients showed uric concentration of over 7.0 mg/dl. The lactate curve in forearm ischemic exercise tests was flat in all patients. In our patients, the classic phenotype was most frequent (74.3%). Five others (14.2%) presented an adult onset form. Two had thoracic pain, one had acute abdominal pain and another had renal failure. Six families showed a pseudo-dominant inheritance pattern.Consanguinity was present in 4 families. Seven families had common ancestry, as they all originated in small population centres. We identified 10 different mutations in the 35 patients. Three had been described (R49X, G204S and W797R). We found seven novel mutations - 5 missense (R93W, L115P, R489W, A669V, and N684Y), one nonsense (Y573X) and a splice junction (K608K). The molecular defect was identified in 62 alleles. We found R49X in 30 alleles (42.85%), W797R in 14 (20%), G204S in 7 (10%). L115P, R489W, Y573X, and K608K in 2 each (2.85%), and N684Y, A669V and R93W in 1 each (1.42%). The molecular defect in 8 alleles has yet to be identified, but it is neither R49X, G204S nor W797R. No clinical genotype-phenotype correlation was found in the series.CONCLUSIONS: Forearm ischemic exercise test is the first choice test when investigating suspected McArdle's patients. R49X prevalence was 42.85%, similar to the French and German series, and slightly less than those in the UK and the USA. The suggested north-south gradient should be therefore analysed with caution. We identified seven novel mutations. These results confirm this disease's allelic heterogeneity in Spain. Muscle biopsy is an important diagnostic test, especially in Spanish patients, due to the likelihood of private mutations. A clear phenotype-genotype correlation was not found. Most late-onset patients in fact have benign forms starting early in life, which become clinically evident with age. Delay in diagnosing these individuals, who are frequently labelled as psychosomatic, suggests the need for awareness-raising programmes among healthcare professionals, especially those involved in primary care.Key word: McArdle's disease. MIM 232600.Glycogenosis type V. Myophosphorylase. Metabolic Myopathy. EC 2.4.1.1. Allelic Heterogeneity. Clinical heterogeneity. Genotype-Phenotype correlation. R49X mutation.

El cáncer de próstata es el más frecuente en el varón y la tercera causa de muerte por cáncer en España. Su historia natural es incierta. La prostatectomía radical sigue siendo el tratamiento de elección en los estadios localizados. La radioterapia es un tratamiento curativo alternativo a la prostatectomía radical y el tratamiento de elección en los tumores localmente avanzados. El mejor conocimiento de los factores pronóstico permite individualizar y optimizar los tratamientos con radioterapia.Pacientes y Método: Se han revisado 981 paciente con cáncer de próstata localizado tratados con radioterapia externa con intención radical en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau entre 1979-1999. Edad media: 68.5 años. Estadio: 24% T1, 45% T2, 29% T3, 1% T4 y 1% N+. En 12% Gleason desconocido, 13% &#8804; 4, 60% &#8804; 7 y 15% > 7. Un 17% de los pacientes sin PSA inicial, 4% < 4 ng/ml, 32% 4-10 ng/ml, 24% >10-20 ng/ml y 23% > 20 ng/ml. Grupo de riesgo: 20% bajo, 28% intermedio, 27% alto y 25% no clasificables. Un 58% realizó hormonoterapia. 30% de los pacientes se trataron con cobaltoterapia y 70% con fotones de 18 MV. Dosis media próstata: 70 Gy. En 673 pacientes se ha valorado el control bioquímico según la definición propuesta por ASTRO. Para la valoración de la toxicidad se han utilizado las escalas de la RTOG.Resultados: *Respuesta a la radioterapia: 18% no respondieron a la radioterapia. Existe una diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio del PSA nadir del grupo de pacientes que presentaron fallo bioquímico y el del grupo sin fallo bioquímico (1.12 vs 0.65 ng/ml; p< 0.001). Un PSA nadir &#8805; 1 ng/ml se asocia con mayor probabilidad de presentar fallo bioquímico (p=0.013), progresión de la enfermedad (p=0.001) y muerte por cáncer de próstata (p=0.001). Los pacientes que alcanzan un PSA nadir más rápidamente durante el primer año después de radioterapia presentaron mayor riesgo de progresión bioquímica y/o clínica que los pacientes con descenso más lento (41% vs 24%; p=0.001). *Fallo bioquímico: 27%; Factores pronóstico: edad (p=0.010); estadio (p=0.001), Gleason (p=0.003), dosis (p<0.001) y PSA nadir < 1 ng/ml (p=0.033). Un 39% de lo pacientes con fallo bioquímico presentaron progresión clínica vs un 8% de los pacientes libres de fallo bioquímico (p<0.001). *Recidiva local: 10.4%; factores pronóstico: estadio (p=0.005) y dosis (P=0.05). *Metástasis: 11%; factores pronóstico: edad (p=0.046), Gleason (p=0.006), estadio (p<0.001), dosis (p=0.009), PSA nadir < 1 ng/ml (p<0.001), fallo bioquímico (p< 0.001), recidiva local (p=0.009). *Toxicidad aguda: grado &#8805; 2: 66%. La cobaltoterapia (p=0.014) y la irradiación pélvica (p=0.019) se asocian significativamente con un aumento de la toxicidad aguda. *Toxicidad crónica grado &#8805;2: 22.8%. Factores pronóstico: toxicidad aguda (p<0.001), realización previa de RTU (p=0.009) y la irradiación pélvica electiva (p=0.041). *SG: 84%, 51% y 38% a 5, 10 y 15 años respectivamente. *SVCE: 93%, 68% y 57% a 5, 10 y 15 años. El estadio es un potente factor pronóstico de la muerte por cáncer de próstata, conjuntamente con la dosis y el PSA nadir. *SVLEC: 77% y 59% a 5 y 10 años. *SVLFB:72.6% a 5 y 10 años. *SVLP: 58% y 30% a 5 y 10 años. En un 50% de los casos la causa de muerte fue el cáncer de próstata (9%). La mortalidad por cáncer de próstata se asocia al estadio (20% en estadios T3-T4 vs 3.8% en estadios T1-T2). Conclusión: La radioterapia externa es un tratamiento curativo del cáncer de próstata localizado con una toxicidad aceptable. El estadio clínico y la dosis de radioterapia son factores pronóstico que se asocian fuertemente a la progresión de la enfermedad. / Prostate cancer is the most common malignant disease and the third leading cause-related death in men in Spain. Radical prostatectomy is the most common treatment for early prostate cancer. Radiotherapy is a curative alternative for these patients and the appropriate treatment for locally advanced tumors. Prognostic factors play an important role in optimal management of this disease.Patients and Methods: Between 1979 and 1999, 981 men with prostate cancer received potential curative external beam radiotherapy at the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. All clinical records were reviewed. Mean age was 68.5 years (ranging 44-84). Stages were: 24% T1; 45% T2, 29% T3, 1% T4 and 1% N+. Gleason score: 12% unknown, 13% &#8804; 4, 60% 5-7 and 15% > 7. PSA values: 17% unknown, 4% < 4 ng/ml, 32% 4-10 ng/ml: 24% >10-20 ng/ml and 23% > 20 ng/ml. Risk groups: 20% low risk, 28 % intermediate risk, 27% high risk and 25% were unclassifiable. Fifty-eight percent of patients received concomitant androgen suppression. Cobalt therapy was used in 30% of patients and 18 MV X-rays in 70%. The mean dose delivered was 70 Gy. Biochemical control was calculated according to the ASTRO definition in 673 patients. RTOG score was used to assess toxicity.Results: *Radiation response: 18% were non-responders. The mean nadir PSA (nPSA) was 1.12 ng/ml for biochemical failure-free survival (BFFS) patients and 0.65 ng/ml for the group with BF (p< 0.001). A nPSA &#8805; 1 ng/ml was related to greater probability of BF (p= 0.013), cancer progression (p=0.001) and prostate cancer death (p=0.001). Taking longer than 1 year to reach nPSA (TnPSA) was associated with less biochemical and/or clinical progression (24% vs 41%; p 0 0.001). *Biochemical failure: 27%; Prognostic factors: age (p=0.010), stage (p=0.001), Gleason (p=0.003), nadir PSA < 1 ng/ml (p=0.033). 39% of patients with BF showed clinical progression compared to 8% in the BFFS group (p< 0.001). *Local relapse: 10.4%; Prognostic factors: stage (p=0.005) and dose (p= 0.005). *Metastases: 11%; prognostic factors: age (p=0.046), Gleason (p=0.006), stage (p=< 0.001), dose (p=0.009), nPSA < 1 ng/ml (p< 0.001), BF (p<0.001) and local relapse (p=0.009). *Acute toxicity grade &#8805; 2: 66%. The use of cobalt energy (p= 0.014) and pelvic irradiation (p=0.019) was significantly associated with acute complications. *Late toxicity: grade &#8805; 2: 22.8%. Prognostic factors: acute toxicity (p<0.001), previous transurethral resection of prostate (TURP) (p=0.009) and pelvic irradiation (0.041). *Overall survival: 84%, 51% and 38% at 5, 10 and 15 years, respectively. *Cause-specific survival: 93%, 68% and 57% at 5, 10 and 15 years respectively. Stage was the most powerful factor associated to prostate cancer death followed by the radiation dose and nadir PSA. *BFFS: 72.6% at both 5 and 10 years. *Progression free-survival: 58% and 30% at 5 and 10 years respectively. Prostate cancer represented 50% of all deaths (9% of patients). There was a significant association between stage and prostate cancer death (20% for stages T3-T4 and 3.8% for stages T1-T2). Conclusions: external beam radiation is a curative treatment for localized prostate cancer and toxicity is acceptable. Clinical stage and radiation dose are strong prognostic factors of cancer progression.

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Las enfermedades mitocondriales pueden ser englobadas dentro de las enfermedades raras de la edad pediátrica. Esta tesis recoge aspectos clínicos, bioquímicos y genéticos de 241 pacientes con enfermedades mitocondriales diagnosticados en el hospital "Necker-Enfants Malades, Paris", en el período comprendido entre los años 1977 al 2002.. Este amplio espectro de información incluye características generales como son la descripción de las formas de presentación clínicas y procedimientos diagnósticos, pero también recoge aspectos poco conocidos como son los estudios clínicos de seguimiento a largo plazo de estos pacientes, déficits enzimáticos muy inusuales y nuevos hallazgos clínicos, bioquímicos y moleculares no reportados previamente. En cuanto a las manifestaciones clínicas, a parte de la forma de presentación clásica con afectación multiorgánica e hiperlactacidemia severa en los casos de debut precoz, se exponen algunos signos guía que pueden ser indicativos de algún déficit en concreto. En particular, los movimientos anormales asociado a un síndrome rígido acinético infantil nos pueden apuntar hacia un déficit de piruvato carboxilasa, mientras que hipoglucemias recurrentes aisladas son orientativas de un déficit de complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial. Los estudios bioquímicos se demuestran de mayor ayuda en trastornos del metabolismo del piruvato y del ciclo de Krebs que en déficits de la cadena respiratoria. En concreto, una hiperlactacidemia asociada a una relación lactato/piruvato normal asociado a una actividad normal de la enzima piruvato deshidrogenasa, orientan hacia un déficit en el transportador mitocondrial del piruvato. Un punto en ocasiones conflictivo en el estudio de la cadena respiratoria mitocondrial, es el tipo de tejido a analizar. Lo más habitual es realizar una biopsia muscular Por el contrario se realizan escasos estudios en tejido hepático si los resultados en músculo han sido normales y no hay signos clínicos ó biológicos de afectación hepática. Los resultados de este estudio muestran que el análisis de la cadena respiratoria en tejido hepático pueden ser de gran ayuda en el diagnóstico, especialmente cuando el paciente presenta manifestaciones neurológicas predominantes. Por otro lado, existen escasos estudios de seguimiento clínico a largo plazo en el campo de los errores congénitos del metabolismo, en cambio, éstos son cruciales para tener una idea precisa del futuro de estos niños así como la posibilidad de establecer factores pronósticos. En este sentido, los neonatos con diversos déficits de la cadena respiratoria mitocondrial tienen una elevada mortalidad y una muy pobre calidad de vida aunque se recogen algunas formas "reversibles" y "benignas".Los datos relativos a mutaciones de genes nucleares recogidos en este trabajo son escasos ya que exponer las características genéticas ó establecer posibles relaciones entre el genotipo y el fenotipo de estas enfermedades no estaban dentro de los objetivos de este trabajo. A pesar de ello se reporta un nuevo gen nuclear responsable de un cuadro clínico de hipoglicemias de repetición asociado con un déficit del complejo III. / Mitochondrial disorders are rare causes of disease in childhood. This thesis reports clinical, biochemical and genetic aspects of 241 paediatric patients with mitochondrial disorders diagnosed in the "Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris" from 1977 to 2002. This wide spectrum of information includes general characteristics such as clinical presentation and diagnostic approach, poorly documented features such as follow-up studies or uncommon enzymatic deficiencies, and new particular findings, not reported before. Concerning clinical presentation, other than the well known multiorganic involvement associated with severe hyperlactacidemia in young children, some guideline signs that may indicate a particular defect are exposed. Movement disorders associated with rigid akinetic syndrome in pyruvate carboxylase deficiency or recurrent isolated hypoglycaemias in complex III deficiency are examples of these rare but very orientative signs. Biochemical tests appear to be of great help in deficiencies that do not concern the respiratory chain. Consequently, some "redox cycle", amino acids or organic acids profiles are more likely to correspond to defects in pyruvate or Krebs cycle metabolism. In particular, hyperlactacidemia with normal lactate/pyruvate ratio and normal pyruvate dehydrogenase activity would point towards impaired mitochondrial pyruvate carrier.Other diagnostic dilemma in MRC is the tissue of choice. It is unusual to perform a liver biopsy if the results of the activities in muscle have been normal but there is no apparent hepatic disease. The results of this study show that the analyse of the hepatic tissue could be very helpful, especially in patients with predominant neurological disease.Follow-up studies in inborn errors of metabolism are very infrequent. However, they are crutial to have a global and accurate idea about the future of these children as well as to establish possible prognostic factors. In this respect, newborns with respiratory chain deficiencies have a very high mortality and a poor quality of life, although some "reversible" and "benign" forms could be found.Little data about nuclear genes is here reported. Genetic characteristics or trying to establish phenotype-genotype correlations, are not among the aims of this study. Nevertheless a new nuclear gene related to isolated repetitive hypoglycaemias and complex III deficiency is also reported.

Aquesta tesi doctoral pretén analitzar la professió mèdica des de diferents perspectives: la dels metges; la dels ciutadans i, també, la perspectiva d'un conjunt representatiu de determinats agents socials de canvi(1).Per conèixer la perspectiva de cada un dels grups analitzats, s'han portat a terme tres estudis diferents, cadascun, amb una metodologia específica. Una enquesta mitjançant metodologia mini-Delphy a un total de 243 metges experts; una enquesta a 800 ciutadans de Catalunya, i sessions amb 3 grups de debat, amb la participació de 17 agents socials de canvi corresponents a sectors diferents.L'originalitat d'aquesta tesi es pot trobar en contrastar i analitzar les diferents perspectives que tenen metges, ciutadans i agents socials de canvi sobre la professió mèdica. Això permet identificar els temes sobre els quals hi ha consens o dissens, els elements de confort o disconfort dels protagonistes de la professió objecte d'estudi -els metges- o dels clients -els ciutadans- i, també, els valors o les llacunes actuals de la professió. És a dir, aquelles qüestions encara no resoltes i susceptibles de millora.Les conclusions principals que aporten aquests tres estudis, individualment, són les següents:L'estudi "perspectiva dels metges respecte a la professió mèdica" conclou que els metges estan satisfets de la formació rebuda en, només, quatre competències professionals, d'un conjunt de disset competències que ells mateixos han identificat com a molt importants per a l'exercici de la professió. Per tant, caldria desenvolupar progressivament aquest conjunt de competències. D'altra banda, els metges experts creuen que caldria harmonitzar els valors del coneixement científic tècnic especialitzat, amb els valors del coneixement global i humanístic en l'assistència. Finalment, es posa de manifest que caldria avançar vers una major correspondència entre les polítiques orientades a objectius de salut i els instruments de gestió i de finançament per portar-les a terme.L'estudi "perspectiva dels agents socials de canvi respecte a la professió mèdica" constata que la professió mèdica ha evolucionat molt i la societat també. S'identifiquen els elements clau d'aquest procés. Es remarca el pes que la indústria de tecnologia mèdica i farmacèutica té en el lideratge de la professió. Es destaca que la informació a l'abast del ciutadà i la tecnologia són el que més farà canviar la relació entre el metge i el malalt. Les opinions dels tres grups de debat han estat homogènies. No obstant això, el grup de polítics i directius d'institucions sanitàries s'han desmarcat en algunes qüestions.L'estudi "perspectiva dels ciutadans respecte a la professió mèdica" posa de manifest que l'opinió respecte a algunes qüestions depèn de les característiques sociològiques del ciutadà. Tanmateix, en els temes més fonamentals, hi ha una homogeneïtat en la resposta. Es pot afirmar que, en general, els ciutadans estan satisfets dels metges, que les seves expectatives són molt altes, i que la confiança és un element clau per a una bona relació entre el metge i el malalt, encara que els ciutadans no sabrien concretar en què es fonamenta.Pel que fa a les conclusions integrades dels tres estudis portats a terme, s'observa que hi ha qüestions relatives a la professió mèdica que la societat i els metges no valoren igual. En aquest sentit, destaca: que el metges es creuen socialment menys valorats del que, en realitat, ho són; que els metges se senten "cremats" (burn out) i, en canvi, els ciutadans no consideren que ho estiguin més que d'altres professions; o bé, que als metges els preocupa que els diagnòstics i els tractaments tinguin una base científica i, en canvi, als ciutadans no els sembla importar tant. D'altra banda, també hi ha aspectes en els quals els ciutadans i els metges tenen una visió compartida: que cal reformar a fons la formació de pregrau; que cal establir mecanismes de recertificació de la competència professional i, també, que el que el metge ha de millorar més -tant actitudinalment com competencialment- és en l'atenció vers els aspectes relatius a la comunicació, en orientar al malalt i en el maneig de la tecnologia mèdica.Quant a les conclusions finals, es destaquen els elements de concens i dissens respecte als diferents àmbits analitzats, així com les paradoxes observades en els tres estudis portats a terme.(1) La denominació "agents socials de canvi" s'ha utilitzat per nomenar als participants en el grups de debat, la característica principal dels quals és que són "ciutadans informats" amb una capacitat de generar opinió en la societat atesa la seva professió, llocs de treball, o capacitat d'influència social. / This doctoral thesis aims to analyze the medical profession from different perspectives: that of the physicians; of the general population; and also that of a representative panel of determinate agents of social change(1).Three different studies, each using a different methodology, were carried out to ascertain the perspective of the groups analyzed. A Mini-Delphi survey was conducted on a group of 243 medical specialists; a survey was given to 800 ordinary citizens; and sessions with three debate groups comprising 17 agents of social change corresponding to different sectors of society were held. The originality of this thesis lies in contrasting and analyzing the different perspectives of the medical profession held by physicians, ordinary citizens, and agents of social change. This has enabled the identification of points of consensus and disagreement, the attractions and drawbacks of the profession for those who practice it, the merits and shortcomings of the profession from the viewpoint of ordinary citizens, and the current strengths and weaknesses of the profession, i.e. those issues that have yet to be decided and areas that can be improved. The main conclusions reached by each of these three studies are:The study "physicians' perspective regarding the medical profession" concludes that physicians are satisfied with the training they receive in only four of a set of seventeen areas that they themselves qualify as being very important in the practice of medicine. Therefore, training in these areas should be progressively improved. On the other hand, medical specialists believe that specialized technical scientific qualities should be harmonized with general and humanistic knowledge in medical care. Finally, there is a manifest need to advance toward greater correspondence between health policy and the instruments and financing necessary for its realization. The study "perspective of social agents of change regarding the medical profession" shows that both the medical profession and society have evolved considerably, and key elements of this process have been identified. The impact of the pharmaceutical and medical technology industries on the profession is considered to be especially influential. The information available to citizens and technology are perceived to be the factors that will have the greatest impact on the physician-patient relationship. The opinions of the three groups were homogeneous; however, the group of politicians and administrators of healthcare institutions differed from the others on some issues. The study "perspective of ordinary citizens regarding the medical profession" reveals that the opinions with respect to some questions depend on the sociological characteristics of the citizen. Nevertheless, there is a general consensus regarding fundamental questions. It can be concluded that citizens are generally satisfied with their physicians, that their expectations are very high, and that their confidence is a key factor in good relations between the physician and patient, although ordinary citizens are not specific about what is fundamental. The integrated conclusions of the three studies show that there are discrepancies between the physicians' perspective and that of society in general. Along these lines, it is noteworthy that physicians believe that their status is lower than it in fact really is; that physicians feel overwhelmed by their workload (burn out), whereas, contrarily, other citizens do not perceive a difference in this respect between the medical profession and other professions; and that physicians believe that it is important for diagnosis and treatment to be based on scientific evidence, while this does not seem to be very important for other citizens. On the other hand, there are other aspects about which ordinary citizens and physicians concur: the need for reform in undergraduate studies; the need to establish mechanisms for recertification of professional competence; and also that the medical professionals need to improve aspects related to communication with patients, orienting patients, and managing medical technology. Regarding final conclusions, elements of consensus and disagreement with respect to the areas analyzed are emphasized, as well as the paradoxes observed in the three studies.(1) The term "agents of social change" has been used for the participants in the debates; their main characteristic is that they are "informed citizens" capable of influencing public opinion because of their professions, place of work, or social influence.

Introducción: La infección por VIH afecta a un importante número de la población penitenciaria, aproximadamente, a un 20%. A partir de la aparición del TARGA (Tratamiento antirretroviral de gran actividad) se ha reducido considerablemente el número de muertes, convirtiéndose en una enfermedad crónica. No obstante, su eficacia ha estado limitada por el grado de cumplimiento que exige (la adhesión estimada en torno al 95%). Además, la población penitenciaria presenta unas características idisioncráticas que dificultan el seguimiento del tratamiento como el consumo de drogas, una elevada impulsividad, una escala de valores diferente (entre los cuales destaca la concesión de una escasa importancia a la salud) y una falta de hábitos de autocuidado. Por otra pare, el ingreso en prisión tiene repercusiones en su salud, tanto en un sentido favorable (una facilidad en el acceso a los cuidados médicos, una contención en drogodependencias, etc.) como desfavorable (una baja calidad asistencial por el escaso número de profesionales sanitarios en prisión, estrés psicosocial como consecuencia del ingreso en prisión y consecuencias a nivell psicológico como la impotencia, una baja autoestima, etc.). Objetivos: Se han establecido como objetivos: evaluar la adhesión a los antirretrovirales en los internos afectados con VIH en prisión, compararla con la de los pacientes no reclusos, y analizar su evolución temporal; evaluar las variables teóricamente relacionadas con la adhesión a los antirretrovirales (del paciente - sociodemográficas, penales/penitenciarias y psicológicas -, la enfermedad, el tratamiento y estructurales); y analizar la capacidad predictiva de dichas variables sobre la adhesión a los antirretrovirales en internos con VIH en prisión, en el Centro Penitenciario de Hombres de Barcelona ("La Modelo").Material y métodos: Se ha realizado un estudio longitudinal, de carácter cuantitativo y cualitativo, en el cual se ha evaluado la adhesión al TARGA en internos con VIH en prisión durante un período de seis meses, a través de una entrevista semiestructurada y bases de datos, en los cuales se ha recogido información sobre las variables sociodemográficas, penales/penitenciarias, clínicas, características del tratamiento, psicológicas (relacionales, sociocognitivas y emocionales) y adhesión al TARGA. Como medidas de la adhesión se utilizó un autoinforme sobre el grado de adhesión global y un autoinforme sobre el número de pastillas no ingeridas en los últimos cuatro díasResultados: El estudio fue iniciado por 75 internos, descendiendo, a los tres meses, a 57 internos y, a los seis meses, a 40 internos, por razones ajenas al tratamiento antirretroviral (traslados a otros centros penitenciarios, salida en libertad y derivación a otros recursos comunitarios). El nivel de adhesión global autoinformada pasó de un 72,5% al inicio del estudio a un 76,9% a los seis meses, mientras que la adhesión medida a través de la información sobre las pastillas ingeridas en los últimos cuatro días fue de un 76,9%, tanto al inicio como al final del estudio. Los análisis de regresión múltiple más relevantes respecto a la adhesión global autoinformada fueron, a los seis meses, la autoeficacia (15,4%) medida al inicio del estudio y la fatiga (41,7%) medida a los tres meses. Respecto a las pastillas no ingeridas en los últimos cuatro días, las variables predictoras fueron, a los seis meses, la depresión (13,9%) evaluada al inicio y la fatiga (17%) evaluada a los tres meses.Conclusiones: El estado de ánimo, sobre todo, el vigor y la fatiga, y algunas creencias relacionadas con la salud, como la autoeficacia, la percepción de beneficios del tratamiento y la percepción de la complejidad del tratamiento son relevantes en la adhesión a los antirretrovirales en internos con VIH en prisión, por lo cual sería importante implementar programas específicos en los que se trabajaran estos aspectos para incrementar la adhesión al TARGA. De cara al futuro creemos conveniente la realización de más estudios de carácter longitudinal, de carácter multicéntrico, en que se utilicen pacientes reclusos varones y mujeres, en que se preste especial atención a las variables psicológicas como predictores de la adhesión, y se combinen metodologías cuantitativas y cualitativas. / Introduction: HIV infection affects an important number of penitentiary population, 20 % approximately. From the appearance of HAART (High Activity Anti-Retroviral Therapy) the number of deaths has fallen considerably, becoming a chronic disease. However, its effectiveness has been limited because of the fulfilling degree that it demands (the considered adhesion is round 95 %). In addition, penitentiary population shows idiosyncratic characteristics that make monitoring of the therapy difficult, as the drug use, a great impulsiveness, a different scale of values (amongst which the concession of limited importance to health is emphasized) and a lack of self-personal care habits. On the other hand, imprisonment has repercussions on their health, as much in a favourable sense (medical care with easy access, measures to restrict the drug dependency, etc.) as in an unfavourable one (a low welfare quality owing to the limited number of health workers in prison, psychosocial stress as a result of placing in jail and psychological consequences like impotence, a low self-steem, etc.).Objectives: The following objectives have been established: to evaluate antiretrovirals' adhesion to affected inmates with HIV; to compare it with the patients who are not inmates; to analyze their temporal progress; to evaluate the variables which are related to the anti-retrovirals' adhesion theoretically (patient, sociodemographic, criminal, penitentiary, psychological, disease, therapy and structural variables); and to analyze the predictive ability of these variables about anti-retrovirals' adhesion to inmates with HIV in Barcelona Men Prison (called " The Model ").Material and methods: A quantitative and qualitative longitudinal study has been carried out in which the adhesion to HAART has been evaluated in inmates with HIV through a semistructured interview and databases during a period of six months. In this study, some information about sociodemographic, criminal, penitentiary, clinical and psychological variables (study of relationships, sociocognitive, emotional), characteristics of the therapy and the adhesion to HAART has also been collected. As measures of the adhesion, a self-report on the degree of comprehensive adhesion and another one on the tablets which were not ingested were utilized in the last four days.Results: The study was initiated with 75 inmates, going down to 57 ones three months later, and going down to 40 after six months for reasons beyond the anti-retroviral therapy (transfers to other prisons, freeing and derivation to other community resources) . The level of comprehensive self-reported adhesion went from 72.5 % at the beginning of the study to 76.9 % six months later; whereas the measured adhesion through information on the ingested tablets was 76.9 % in the last four days, as much at the beginning of the study as at the end of it. Regarding the comprehensive self-reported adhesion, the most notable multiple regression analyses were the measured self-effectiveness at he beginning of the study (15.4 % six months later) and the measured fatigue (41.7 % after three months) . Regarding the tablets, which have not been ingested in the last four days, the predicted variables, which were evaluated at the beginning of the study, were depression (13.9 % after six months) and the evaluated fatigue (17 % three months later) .Conclusions: The state of mind, above all, energy, fatigue, some beliefs related to health like self-effectiveness, the perception of the benefits' and complexity's therapy are outstanding to anti-retrovirals' adhesion in inmates with HIV. That is why it would be important to implement specific programs on which these aspects were worked so that the adhesion to HAART was increased. In view of the future, it would be advisable the execution of more longitudinal and multicentral studies for which male and female inmate patients are utilized; to which as much the psychological variables as the predictive ones to the adhesion are paid special attention; and with which quantitative and qualitative methodologies are combined.

Esta tesis está constituida como un compendio de cuatro publicaciones, y tiene como principal propósito analizar la influencia del contexto social sobre la experiencia deportiva de los entrenadores de formación y sus jugadores, bajo el marco teórico general de la Teoría de la Autodeterminación (Deci y Ryan, 1985, 2000). La tesis se estructura en dos estudios complementarios, en los que presentamos resultados empíricos obtenidos mediante enfoques metodológicos novedosos en el ámbito de la psicología del deporte. En el Estudio A, centrado en la población de deportistas, desarrollamos y validamos versiones cortas de instrumentos que evalúan la influencia del contexto social, a saber: el Peer Motivational Climate in Youth Sport Questionnaire (PeerMCYSQ), el Task and Ego Orientation in Sport Questionnaire (TEOSQ), y el Sport Climate Questionnaire para entrenadores (SCQCoach) y deportistas (SCQPeer). Para ello realizamos tres estudios sucesivos, publicados conjuntamente en la revista Spanish Journal of Psychology. Los resultados muestran que las versiones cortas permiten obtener datos de mayor calidad (i.e., menor número de valores faltantes) en un menor espacio de tiempo. Asimismo, tanto el proceso seguido como los resultaron obtenidos proporcionan evidencias en apoyo de la calidad psicométrica de estos cuestionarios. Entre ellas, cabe destacar las que apoyan la validez de los cuestionarios en su red teórica de relaciones, obtenidas mediante modelos de ecuaciones estructurales. En el Estudio B, centrado en los entrenadores de formación, hemos perseguido otros dos objetivos. Por una parte, estudiamos la influencia del contexto deportivo sobre la motivación de los entrenadores y sus consecuentes psicológicos, mediante la comprobación de dos modelos de ecuaciones estructurales. Los resultados muestran que cuando los entrenadores sienten que disponen de oportunidades para desarrollarse profesionalmente experimentan una motivación de mejor calidad (i.e., mayor motivación intrínseca, menor amotivación), y por el contrario, cuando perciben que el club los presiona para gestionar los entrenamientos de una forma determinada sufren amotivación. Además, esta tesis aporta más información a la relación recíproca entre entrenadores y deportistas. En ese sentido, percibir que los propios jugadores están motivados intrínsecamente se relaciona de forma positiva con una motivación de mejor calidad de los entrenadores, y sentir que los jugadores están amotivados predice su propia amotivación. Por último, considerar que la tarea de entrenar interfiere con las otras áreas vitales se relaciona también de forma positiva con la amotivación de los entrenadores. Estos resultados se incluyen en dos artículos aceptados para publicación, uno en la revista International Journal of Sports Science & Coaching y otro en la Revista de Psicología del Deporte. Por otra parte, en el Estudio B analizamos también cómo la motivación de los entrenadores media entre la satisfacción y frustración de sus necesidades psicológicas básicas, y sus experiencias de bienestar y malestar psicológicos. Los resultados revelan que la motivación autodeterminada tiene un rol de mediador parcial en estas relaciones. Concretamente, los resultados destacan el papel relevante de la satisfacción de la necesidad de relación junto con la frustración de sus necesidades para predecir el bienestar psicológico de los entrenadores, a través de la motivación autodeterminada. Sin embargo, la motivación autodeterminada no media entre las necesidades de los entrenadores y su malestar psicológico. Estos resultados se incluyen en un manuscrito en proceso de revisión. En conclusión, en esta tesis presentamos, por un lado, el desarrollo de cuatro versiones cortas de cuestionarios que permiten evaluar de un modo más eficiente el efecto del contexto social sobre los deportistas, y por el otro, la obtención de nuevas evidencias empíricas acerca de la influencia del contexto deportivo sobre la motivación y los consecuentes psicológicos de los entrenadores de formación. / This thesis has been developed by a compendium of four publications. Grounded in self‐determination theory (Deci & Ryan, 1985, 2000), the main goal of the present investigation is to study the influence of social environment on development coaches’ and players’ sport experiences. The thesis is structured in two different studies, in which we present empirical results obtained using methodological approaches novel to the field of sport psychology. In Study A, we develop and validate short‐forms of questionnaires assessing the influence of the social environment on athletes, including the Peer Motivational Climate in Youth Sport Questionnaire (PeerMCYSQ), the Task and Ego Orientation in Sport Questionnaire (TEOSQ), and the Sport Climate Questionnaire for coaches (SCQCoach) and athletes (SCQPeer). We conducted three consecutive studies that have been published together in the Spanish Journal of Psychology. The results show that the short‐forms allow to collect data more efficiently and to obtain better data quality (i.e., less missing values). Moreover, both the process of shortening and the results obtained showed evidence supporting the psychometric merit of the shortforms. Among them, we highlight the evidence supporting the validity based on the relationships with external variables, achieved using structural equation models. In study B, focused on the development coaches’ population, we pursue two different goals. On the one hand, we examine how the social environment influences coaches’ motivation and psychological consequences, using structural equation models. The results show that those coaches that perceive opportunities for professional development experience higher‐quality motivation of (i.e., higher intrinsic motivation, lower amotivation), and those that feel pressured by the club in order to conduct practices in a particular way, suffer from amotivation. Moreover, this thesis highlights the reciprocal relationship between coaches and players. Specifically, perceiving that players are intrinsically motivated is related to coaches’ high‐quality motivation, and perceiving that players are amotivated is related to coaches’ amotivation. In addition, when coaches perceive a conflict between their coaching job and other life areas, they experience amotivation. Those results are published in the Journal of Sports Science & Coaching and the Revista de Psicología del Deporte. On the other hand, in Study B we analyze how coaches’ motivation mediates between their psychological need satisfaction and thwarting, and indicators of their psychological well‐ and ill‐being. Results show that coaches’ motivation has a partial mediation role in those relationships. Specifically, the results highlight the relevance of the need for relatedness along with need thwarting in predicting coaches’ psychological consequences, through self‐determined motivation. However, coaches’ motivation did not mediate between their psychological needs and their psychological ill‐being. Those results are presented in a manuscript submitted for publication. In sum, in this thesis we present (1) the development of four short‐forms that allow studying more efficiently the influence of the social environment on athletes, and (2) the results of structural equation models assessing how the sport environment influences development coaches’ motivation and psychological consequences.

Durante décadas ha habido una necesidad de revisiones de la literatura que resuma el conocimiento que produce la comunidad científica. Inicialmente, expertos en las correspondientes áreas de conocimiento recopilaban y resumían los estudios publicados sobre ciertos temas siguiendo métodos más bien subjetivos y opacos. Eran las llamadas revisiones narrativas. Sin embargo, la necesidad de una metodología más objetiva y transparente dio lugar a revisiones sistemáticas y meta‐análisis, que pusieron al alcance de clínicos, investigadores, políticos y pacientes estudios que sintetizan un número de manuscritos inmanejable y exponencialmente creciente, relacionando enormes cantidades de información con la identificación de intervenciones beneficiosas y dañinas. Sin embargo, estas metodologías aún tienen algunas limitaciones, como es el caso de la calidad de los estudios primarios que son revisados. Pese a que la inclusión de ensayos clínicos aleatorizados en revisiones sistemáticas está ampliamente aceptada, la inclusión de estudios observacionales (en los que el investigador no interviene en la asignación del valor de la variable de exposición) aún es objeto de debate. Sin embargo, gran parte del conocimiento clínico y de salud se obtiene a partir de estudios observacionales. Un motivo dado habitualmente es que los estudios observacionales, en gran medida debido a la ausencia de un procedimiento de asignación aleatoria, son más susceptibles de estar sesgados. Es cierto que los ensayos clínicos aleatorizados son menos susceptibles al sesgo, pero es difícil justificar que la evidencia aportada por estudios observacionales de alta calidad es menos válida que la ‘evidencia’ aportada por ensayos clínicos aleatorizados de baja calidad únicamente en base a la etiqueta de su diseño. Por lo tanto, es de gran importancia ser capaces de valorar la calidad de estudios observacionales de manera válida y fiable. Tal y como se muestra en esta tesis doctoral, a día de hoy se han publicado docenas de herramientas de evaluación de calidad para estudios observacionales, pero muy pocas cumplen los criterios que se esperarían de un instrumento de medida, especialmente cuando se trata de estudios de cohortes. Una vez confirmado este vacío se desarrolló una nueva herramienta de evaluación de calidad para estudios de cohortes siguiendo los criterios de desarrollo establecidos por la American Psychological Association, el National Council on Measurement in Education y la American Educational Research Association: se definieron claramente el propósito del test y el constructo a medir, se describieron las especificaciones del test, se desarrollaron, probaron y evaluaron los ítems, y finalmente se integró todo en una hoja de cálculo interactiva. Para medir las propiedades psicométricas de esta nueva herramienta de evaluación de la calidad, que se denominó ‘Q‐Coh’, fue aplicada por tres evaluadores a 21 estudios de cohortes de diversas temáticas y diversos niveles de calidad. Además, pese a que no hay ningún gold standard para la calidad metodológica, se analizó la validez de la herramienta Q‐Coh usando diferentes estrategias. Los resultados muestran que la proporción de acuerdo entre pares de evaluadores fue superior al 80% en todos los casos, con valores de kappa no sólo buenas a muy buenas, sino también estadísticamente significativas en la mayoría de las inferencias. Esto es muy positivo, especialmente considerando las dificultades existentes en el desarrollo de una herramienta de evaluación de la calidad con índices de fiabilidad aceptables. También los resultados referidos a la validez de Q‐Coh apuntan en la buena dirección. Las revisiones de la literatura llevan décadas evolucionando y, a medida que su relevancia aumentaba, también lo hizo la necesidad de procedimientos más objetivos, precisos y fiables. En este contexto de constante mejora, Q‐Coh trata de ayudar a llenar un importante vacío aportando su granito de arena. / For decades there has been a need for reviews of the literature to summarize the knowledge that the scientific community produces. Initially, experts in the correspondent areas collected and summarized the published studies on certain topics following rather subjective and opaque methods. These were the so‐called narrative reviews. However, the need for a more objective and transparent methodology gave rise to systematic reviews and meta‐analysis, which provided clinicians, researchers, policy‐makers, and patients with a synthesis of an unmanageable and exponentially increasing number of manuscripts by linking and correlating huge amounts of information with identification of beneficial or harmful interventions. However, these methodologies still have some limitations to overcome, as is the case of the quality of the primary studies that are reviewed. Although the inclusion of experiments in systematic reviews is well established, the inclusion of observational studies is still under debate. However, much of clinical and public health knowledge is provided by observational studies, and the area of psychology is not an exception. A usual reason given for this is that observational studies, mainly because of their lack of randomized allocation procedure, are more susceptible to bias. It is true that randomized controlled studies are less prone to bias, but it is difficult to justify that evidence given by high quality observational studies is more valid than ‘evidence’ given by low quality randomized controlled trials only because of their design label. Therefore, it is of high importance to be able to validly and reliably assess the quality of observational studies. As shown in this doctoral thesis, dozens of quality assessment tools for observational studies have been developed so far, but very few meet the criteria that should be expected from an assessment instrument, especially when cohort studies are on focus. Once this gap was confirmed, a new quality assessment tool for cohort studies was developed following the standardized development criteria established by the American Psychological Association, the National Council on Measurement in Education, and the American Educational Research Association: the purpose of the test and construct to be measured were clearly defined, the test specifications were delineated, items were developed, tested and evaluated, and finally the test was assembled into an interactive spreadsheet. In order to assess the psychometric properties of this new quality assessment tool, which was named ‘Q‐Coh’, it was applied by three different raters to 21 cohort studies of diverse topics with a wide range of quality levels. Additionally, despite there is no gold standard for the methodological quality, the validity of the Q‐Coh was also studied using different approaches. The results showed that the proportion of agreement between pairs of raters was over 80% in all cases, with not only good to very good kappa values, but also being statistically significant in most inferences. This is very positive, especially considering the existing difficulties in developing a quality assessment tool with acceptable reliability scores. Also regarding the QCoh’s validity the results point to the good direction. Literature reviews have been evolving for decades, and as their relevance grew, so did the demands for more objective, precise, and reliable procedures. In this context of constant refinement, the Q‐Coh tries to help filling an important gap contributing in its small way.

La capacidad de activarse y proliferar de las células del Sistema Inmunológico constituye uno de los elementos básicos de su funcionamiento. Existen numerosas evidencias de que la activación de los linfocitos T no depende exclusivamente de la señal proporcionada a través del complejo T3-T1, sino que son necesarias otras señales que determinan o condicionan el inicio de la respuesta o regulan su desarrollo. Se han descrito por lo menos tres moléculas de membrana capaces de transmitir señales de activación a los linfocitos T: la vía del CD3, la vía del CD2 y la vía del CD28. El efecto de las "primeras señales" proporcionadas por estos Acm no serian suficientes por si solas para inducir la proliferación. Todas ellas en determinadas condiciones precisan de una "segunda señal" generalmente proporcionada por el monocito. Los Acm GD3 permiten la activación a través de un mecanismo muy similar al que utiliza el antígeno, constituyendo un excelente modelo para estudiar el proceso de la activación de los linfocitos T. En esta tesis nos hemos planteado los siguientes objetivos: 1) Definir cuales son las señales necesarias para inducir la proliferación por la vía del complejo 13-T1. 2) Esclarecer la función de los monocitos en la activación a través del complejo 13-T1. 3) Determinar cuales son los mecanismos que regulan la activación linfocitaria inducida por el compleja 13-Ti, y la posibilidad de imitar estas señales reguladoras mediante Acm. 4) Identificar las moléculas de membrana transductoras de señales reguladoras de la secreción de IL-2 o de la expresión de su receptor. 5) Establecer las diferencias existentes entre las subpoblaciones linfocitarias CD4+ y las CD8+ en cuanto a señales necesarias para su activación. En una primera fase hemos caracterizado funcionalmente algunos de los Acm producidos en nuestro laboratorio, entre ellos: Cris-7 (CD3), Edu-2 (CD4), 68-5A5 (CD18) para cuyas moléculas diana ya había sido descrita una actividad funcional utilizando otros Acm. En una segunda fase utilizando la activación a través del complejo 13-T1, hemos descrito la participación de las moléculas, reconocidas por los Acm CD45, en la transmisión de señales activadoras de la secreción de 1L-2, por los linfocitos T4+, este fenómeno constituye la principal aportación original de esta tesis. Además hemos comparado la señal proporcionada por Acm CD45 con la proporcionada por Acm CD5. En una tercera y última fase, hemos abordada los mecanismos inhibitorios de los Acm CD18 y CD4 en un intento de esclarecer si actúan interfiriendo señales positivas o imitando señales negativas. CONCLUSIONES PRINCIPALES: La activación de los linfocitos por 8eph-CD3, precisa de una "segunda serial" proporcionada por los monocitos. En ausencia de monocitos tanto los linfocitos 14+ como 18+, activados por Seph-CD3 expresan receptores funcionales para la 1L-2 pero son incapaces de secretar ésta y por tanto no proliferan a menos que se les proporcione 1L-2 exógena. Las moléculas del Antígeno Común Leucocitario T200, reconocidas por los Acm CD45 pueden actuar como receptoras de una "segunda señal", necesaria para que los linfocitos CD4+ activados mediante Seph-CD3, secreten 1L-2 e inicien los mecanismos de duplicación de su DHA. Esta señal es similar, en cuanto a sus resultados finales, con la recibida a través del antígeno T1 (CD5), el hecho que el efecto de ambas señales sobre la mitogénesis, de MHDC activados por Seph-CD3, sea sinérgico indica que las vías intracelulares utilizadas podrían ser distintas. Solo las subpoblaciones T4+, pero no las T8+, son sensibles a la "segunda señal" proporcionada por Acm CD45 o CD5. Por lo tanto los requerimientos para activar ambas subpoblaciones son distintos, por lo menos en cuanto a la naturaleza de la "segunda señal” que necesitan para proliferar. El efecto inhibidor inducido por Acm CD4 sobre la mitogénesis, inducida por Seph-CD3, es más evidente en los sistemas sin monocitos y por tanto no puede ser atribuido a la interferencia de la comunicación entre estos y las células T, al parecer los Acm CD4 pueden proporcionar una serial activa de inhibición específica de la vía T3-T1. CONCLUSIONES SECUNDARIAS: El Acm 12-5D3 <CD45) actúa en las fases iniciales de la activación. El efecto facilitador de la proliferación de MHDC inducido por el Ac. 72-5D3 (CD45) se puede observar en la mitogénesis inducida, por Seph-CD3 y PHA pero no en la inducida por ConA. Todos los Acm del grupo CD45 estudiados pertenecientes a diferentes isotipos y dirigidos contra diferentes epítopos poseen la capacidad de proporcionar la "segunda señal" necesaria para la mitogénesis de XHDC activadas por Seph-CD3. Los Acm 72-5D3 (CD45) y Cris-l (CD5), además de inducir la secreción de IL-2 en MHDC activadas por Seph-CD3, aumentan la secreción de 1L-2 de PBMC activadas por Seph-CD3. El Acm Cris-7 posee las características funcionales descritas para otros Acm del isotipo IgG2.del grupo CD3: Es mitogénica por PBMC. Inhibe la mitogénesis inducida por PHA, el Cultivo Mixto Linfocitario y la actividad CTL. No inhibe la actividad NK ni NK-like (o LAK). El Acm 68-5A5 (CD18) inhibe la mitogénesis inducida por PHA, ConA, PWM, MLC, y Toxoide Tetánico pero no la inducida por Seph-CD3. Además inhibe la actividad NK y CIL, capacidad ya descrita para otros Acm del grupo CD18. El Acm Edu-2 (CD4) inhibe la mitagénesis inducida por Seph-CD3, IILC y Toxoide Tetánico pero no la producida por PHA, ConA y PHA. Estos efectos concuerdan con lo descritos para otros Acm de su mismo grupo.

Nuevos avances en la investigación del cáncer de mama han permitido definir la biología molecular de los subtipos más relevantes de cáncer de mama. Esto ha llevado a un incremento de las opciones terapéuticas, permitiendo por un lado un tratamiento más personalizado, y por otro lado, una mejoría en el pronóstico de estas pacientes. Aunque en la actualidad siguen habiendo pocas terapias dirigidas aprobadas para pacientes con cáncer de mama metastásico, un importante número de nuevos tratamientos que actúan sobre diferentes receptores con actividad tirosina quinasa están evaluándose, entre ellos los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) y sus receptores (FGFR). Los FGFR están involucrados en diferentes procesos fisiológicos, y también juegan un papel crítico en la proliferación y la supervivencia de las células neoplásicas. El objetivo de este trabajo es investigar las implicaciones pronósticas y terapéuticas de los FGFR en pacientes con cáncer de mama metastásico. Recent advances in breast cancer research have allowed the deconstruction of the molecular profile of the most relevant breast cancer subtypes. This has led to an increase in treatment options, including more personalized therapy and considerable improvements in patient outcomes. Although there are only a few targeted therapies approved for advanced breast cancer, a number of novel strategies targeting different tyrosine kinase receptors are currently under evaluation. Fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) are involved in different physiological processes, and also play a critical role in cancer cell proliferation and survival. The objective of this work is to investigate the prognostic and therapeutic implications of FGFRs in patients with advanced breast cancer.