Aquesta tesi és el compendi de 14 treballs originals realitzats per l'autor dintre de l'àmbit dels factors genètics i ambientals que condicionen el rendiment físic. Entenem que el rendiment físic està influenciat per molts factors, que van des de l'aport energètic fins l'estat d'ànim, passant per factors genètics cada vegada més coneguts. Mitjançant estudis d'epidemiologia genètica, on s'estudia la importància dels gens en la contribució de determinats fenotips mitjançant estudis amb germans bessons, monozigots i dizigots , es va poder veure que diferents índexs d'heredabilitat (IH) permeten estimar la importància relativa de la influència genètica per cada fenotip determinat, és a dir ens dóna una idea de la proporció de la variació atribuïble a la genètica. També vam identificar un marcador genètic per l'associació entre els al·lels A2,A11 situat a la regió p21.3 del Cromosoma 6 humà i el rendiment físic, i més concretament amb la potència aeròbica màxima. Seguint amb aquesta línia dels estudis genètics, també s'han trobat diferencies tant interracials com intraracials . En els estudis interracials es van observar respostes fisiològiques diferents condicionades genèticament i marcadors d'elles i també diferències fisiològiques entre races diferents. En aquest cas es va estudiar el metabolisme aeròbic i la tolerància a càrregues físiques altes en un grup d'homes de l'ètnia xerpa que no seguien cap entrenament especial, però que tenien globalment el més gran historial alpinístic conegut. Es va estudiar els efectes de l'exercici de predomini aeròbic sobre la contractibilitat miocàrdica i l'aparició de signes de fatiga. Hi havia una diferència significativa entre el ritme cardíac bassal i la mitja del ritme cardíac postexercici. El temps sistòlic era significativament major després de la cursa (p<0,005). No hi havia una diferència entre la fracció d'expulsió en descans i postexercici. L'etiologia d'aquest fenomen és desconeguda.Tres treballs valoren els canvis produïts per l'entrenament intervàlic. L'objectiu d'aquests estudis van consistir en avaluar els canvis en el metabolisme aeròbic i anaeròbic produïts per dos programes d'entrenament curt i llarg., per tal de valorar com el factor repòs, o descans inter-sessió pot dur a canvis importants en l'adaptació i posterior sobrecompensació als estímuls. Des de sempre, el desenvolupament de programes d'entrenament sempre han estat associats a entrenament físic, però és clar que cal tenir en compte també els entrenaments psicològic per a potenciar el rendiment en esportistes d'alt nivell. Es va proposar el desenvolupament d'una sèrie d'estratègies adreçades a comprovar l'eficàcia de diferents tècniques d'entrenament psicològic en la millora del rendiment esportiu. Un altre factor determinat del rendiment físic es l'aport energètic per l'alimentació. Es va comparar la repercussió sobre el rendiment físic després de beure tres begudes amb diferent composició: una amb glucosa, una amb fructosa i l'altre amb placebo. La ingesta de la beguda amb glucosa va ser la que va presentar millores més significatives.Es va estudiar el metabolisme bassal (RBM) ja que per la laboriositat de la seva determinació sovint s'utilitzen els valors teòrics. Es va comparar el RMB entre atletes campions d'Espanya i de Brasil. Els de Brasil que habiten en una zona tropical presenten un menor RMB (p<0,05) que els campions espanyols que viuen en una temperatura no tropical.Per últim, mitjançant un estudi comparatiu de mostres de sang extretes de dos llocs: el lòbul de l'orella i la punta del dit i es va apreciar que no eren idèntiques. Queda prou clar que tan sols es poden comparar proves (valorades mitjançant el lactat) en les que les mostres hagin estat obtingudes del mateix lloc.Com a conclusió final podem dir que és evident la complexitat del rendiment físic així com la importància relativa dels factors genètics.

Des de l'any 1989 en que es va realitzar el primer trasplantament de cèl·lules hematopoiètiques procedents de la sang de cordó umbilical (SCU) a un pacient amb anèmia de Falconi, ha anat creixent l'interès per les característiques immunològiques de la sang de cordó umbilical. Un dels principals avantatges que presenta la SCU és la baixa incidència en la malaltia de l'injert contra l'hoste (GVHD) que es desencadena després del trasplantament entre pacients no emparentats. Fins el moment tots els treballs han demostrat que els limfòcits T de SCU presenten un fenotip CD45RA+ que indicaria en un principi la manca d'exposició prèvia a antígens i aquesta característica ha comportat que es considerés als limfòcits naive de SCU com immunològicament immadurs i amb una resposta peculiar enfront a diversos estímuls. L'ús de diferents condicions experimentals i sistemes d'activació han donat lloc a resultats no comparables i a vegades fins i tot contradictoris. Per una banda, l'ús de tècniques de separació que comportin la pèrdua sel·lectiva de poblacions cel·lulars o produeixin pertorbacions funcionals, i per l'altra la utilització de diversos agents per activar les cèl·lules que intervenen a diferents nivells de la cascada de senyalització, han donat lloc a resultats difícils d'interpretar. L'objectiu general d'aquest treball ha estat de caracteritzar la població majoritària CD4+CD45RA+ de SCU utilitzant un anticòs monoclonal anti-CD3 humà (OKT3), que permet una activació de tots els limfòcits independentment de la seva especificitat.Per abordar aquest objectiu, es va obtenir la població majoritària CD4+CD45RA+ de la sang de cordó umbilical i de sang perifèrica d'adult, utilitzant una selecció negativa, que consistia en l'obtenció dels limfòcits CD3+ a partir de les cèl·lules mononuclears obtingudes per gradient de Ficoll, i una segona selecció negativa a partir dels limfòcits CD3+ per poder obtenir la població CD4+CD45RA+ purificada. El grau de purificació es va determinar per citometria de flux.L'estudi fenotípic i funcional dels limfòcits CD4+CD45RA+ de sang de cordó umbilical va demostrar que aquesta població limfocitària presentava característiques que la diferenciava de la població CD4+CD45RA+ de la sang perifèrica d'adult. Així s'observà, que els limfòcits naive de SCU presentaven una major tendència a entrar en apoptosi espontània comparat amb la SPA, i que aquesta mort podia ser en part revertida per la presència d'interleuquina 2 (IL2). Una activació via TCR/CD3 amb una sola senyal anti-CD3 portà als limfòcits naive de SCU a activar-se, dividir-se i finalment a morir per apoptosi. Aquesta activació anava acompanyada d'una fosforilació diferencial en Tyr de proteïnes implicades en els primers processos de la cascada de senyalització via TCR, transformació blàstica, expressió de marcadors d'activació en superfície i divisió cel·lular. La coestimulació via CD28 feia que els dos tipus cel·lulars assolissin uns graus d'activació similars, excepte en l'coexpressió de CD45RO que només s'observava amb la SCU.No sabem si la resposta de les cèl·lules naive observada in vitro pot ser sobrepassada in vivo per altres factors i tampoc coneixem el paper de les cèl·lules de SCU en l'expansió perifèrica després del trasplantament. Després del trasplantament amb cèl·lules de SCU, la primera onada de reconstitució de cèl·lules T s'origina per les cèl·lules T donants madures presents en l'injert. L'estimulació de les cèl·lules de SCU a través del receptor per l'antigen sense coestimulació podria induir un estímul toleritzant mitjançant l'activació subòptima i la posterior eliminació d'una gran part de les cèl·lules activades. En aquest cas, l'apoptosi és possiblement sel·lectiva per cèl·lules reactives donants, fenomen que es contempla com la base de la tolerància en el trasplantament i que podria explicar l'aparent reducció del GVHD en els individus trasplantats amb SCU.

Environmental stress is increasingly wearing down crop productivity. Nowadays, one of the main aims of plant research is to elucidate tolerance mechanisms to diverse stresses, in order to provide solutions by generating stress-tolerant plants. In regard with this matter, polyamine signaling pathway is of crucial importance. The major polyamines in plants (putrescine, spermidine and spermine) tend to accumulate in response to stress and are associated with a protective role. The trend of their accumulation is related to the stress the plant is sensing; in fact, polyamine biosynthetic pathway is activated at different levels depending on the stimulus, which gives a selective role to these molecules. Spermine, one of the higher polyamines, is not essential for plant growth; however, it is presently known that this molecule plays diverse protective roles under several stress factors and triggers signaling cascades implicated in plant defense. Therefore, research on spermine down-stream targets has become necessary towards the elucidation of plant tolerance responses. By the use of model plant Arabidopsis thaliana this study demonstrated the implication of this polycation on enhancement of anti-oxidative capacity by signaling connections to central hub metabolites for sugar, lipid and amino acid metabolism such as pyruvate or myo-Inositol, as well as its involvement on root morphology. / El estrés medioambiental está afectando de forma paulatina la productividad de los cultivos. En la búsqueda de soluciones, uno de los principales objetivos de la investigación en fisiología de plantas, es dilucidar los mecanismos de tolerancia que se presentan ante diversos estreses, con la finalidad de generar plantas con fenotipos resistentes. En referencia a este asunto, las poliaminas y sus rutas señalizadoras son de importancia crucial. Las más abundantes en plantas (putrescina, espermidina y espermina) tienden a acumularse en respuesta al estrés por lo cual se les asocia a un rol protector, sin embargo, las tendencias de acumulación dependen del tipo de estrés que la planta es capaz de percibir. De hecho, su ruta biosintética se activa a diferentes niveles dependiendo del estímulo, lo cual les confiere un carácter selectivo. La Espermina (una de las poliaminas superiores) no es esencial para el crecimiento de la planta, no obstante, actualmente se sabe que esta molécula ejerce diversos roles protectores en una gran variedad de condiciones y además activa cascadas señalizadoras implicadas en la respuesta defensiva de la planta. En consecuencia, para dilucidar los mecanismos de tolerancia, se ha hecho necesario profundizar en las dianas de señalización por parte de la espermina. Empleando como modelo experimental Arabidopsis thaliana, el presente estudio ha demostrado la implicación de este policatión en el aumento de la capacidad anti-oxidativa a través de conexiones con metabolitos centrales en el metabolismo de azucares, lípidos y aminoácidos como es el caso del piruvato y el mio-Inositol, así como también, la implicación de esta poliamina en la morfología y ramificación de las raíces, reforzando la noción de implicación esencial por parte de esta poliamina, en la fisiología del estrés en plantas.

The number of zoonotic Bartonella species identified in the last 15 years has increased considerably, since the first HIV- infected patient with unusual vascular proliferative lesions of bacillary angiomatosis (BA) was described in 1983. Of the 21 species of Bartonella described until now, only 10 were acknowledged as human pathogen species. B. bacilliformis, B. quintana, and B. henselae are the most frequently described species, while B. elizabethae, B. vinsonii, B. washoensis, B. grahamii, B. clarridgeiae, B. koehlerae and B. alsatica were recently identified as responsible for a few cases of human infections. Cat scratch disease (CSD), bacillar angiomatosis, hepatic peliosis and some cases of bacteraemia, endocarditis, osteomyelitis, uveitis and neurologic disorders are directly caused by some species of the genus Bartonella. We realize three studies, the objective of cats study, the first aimed to evaluate the prevalence of Bartonella infections in Spain, was to know the seroprevalence against B. henselae in cats, the level of bacteremia and to assess the factors that could modify both prevalences. Since cats are the main reservoir of Bartonella, we have studied the infection by B. henselae in a sample of cats in our geographical area. We conducted microbiologic cultures and serology to a total of 115 cats, 33.05% of which were younger than one year. Of the 100 cultures performed (15 animals were rejected due to massive contamination), we isolated Bartonella in 7, with a prevalence of bacteriemic cats below one year of 12.12%. Isolated strains were identified as B. henselae by PCR, using the 16S-23S rRNA intergene region primers. Thirty-four cats (29.56%) showed antibodies against B. henselae with titers above 1/64. Of all the factors related to the bacteraemia rate studied (age, sex, habitat, contact with animals, parasites, and presence of antibodies against Bartonella) only the presence of antibodies against Bartonella henselae was statistically significant. To determine the real incidence of Bartonella infections, we must study the seroprevalence in the general population as well as the principal reservoirs and vectors of infection transmission. Serum samples from 218 patients were examined by indirect immunofluorescence assay (IFA). Significance levels for univariate statistical test were determined by the Mann-Whitney U test and χ2 test. Of 218 patients, 99 were women and 119 men, with a median age of 34.36 years (range 0--91 years). Nineteen (8.7%) reacted with B. henselae antigens. Of all the factors concerning the seroprevalence rate being studied (age, sex, contact with animals, residential area), only age was statistically significant. Our serological data seems to indicate that Bartonella henselae is present in our area and could be transmitted to humans. – And in the last study, serum samples were collected from HIV patients treated at Hospital de Sabadell. Antibodies to B. henselae and B. quintana from 340 patients were examined by indirect immunofluorescence assay (IFA). Significance levels for univariate statistical test were determined by the Mann-Whitney U test and χ2 test. – Of 340 patients, 82 were women and 258 men, with a median age of 42.21 ± 10.35 years (range 16 -86 years). Seventy-six (22.3%) patients reacted with one or more Bartonella antigens. Of all the factors concerning the seroprevalence rate being studied (age, sex, intravenous drugs use, alcohol consumption, CD4 levels, AIDS, HCV, HBV, residential area), only age was statistically significant. A high percentage of HIV patients presents antibodies to Bartonella and is increasing with age.

El presente estudio se desarrolló bajo el marco del proyecto europeo PigQTech cuyoobjetivo es investigar si QTLs de importancia económica en la industria productoraporcina, previamente descritos en cruces de razas divergentes, se encuentransegregando en poblaciones comerciales. En el presente estudio se analizaron dospoblaciones porcinas de tipo comercial Pietrain y Large White, donde fue analizada lapresencia de QTLs, búsqueda y análisis de genes candidatos. La búsqueda de QTLs seefectuó mediante el análisis de la segregación alelica de microsatélites y su relación conlos caracteres productivos medidos. Se analizaron 10 regiones de los cromosomas 1, 2,3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 13, tres de las cuales fueron utilizadas como regiones control (1, 6, 9)por no haber QTLs descritos previamente en ellas. Los resultados muestran segregaciónde QTLs para los cromosomas 2, 3, 4, 7 y para las regiones control 1 y 9 en la poblaciónLarge White, mientras en la población Pietrain se detectaron QTL en los cromosomas 7y 8. En resumen, se observó que los QTLs descritos en cruces de razas divergentes estánpresentes en poblaciones comerciales, sin embargo no segregan por igual entre lasdistintas poblaciones.Adicionalmente se realizó un estudio de asociación de los genes candidatos H-FABP,receptor de leptina (LEPR) y la piruvato carboxilasa (PC). El gen H-FABP reveló laexistencia de asociación entre los distintos genotipos para los caracteres de grasa dorsal,longitud de canal y pH, sin embargo estas asociaciones no se presentan por igual en lasdistintas poblaciones. El análisis de asociación del gen receptor de leptina reveló laexistencia de asociación entre sus distintos genotipos con un menor pH a las 24 horaspostmortem, sin embargo esta asociación se presentó solo en la población Large White.La secuenciación del cDNA del gen de la piruvato carboxilasa reveló una alta similitudnucleotídica con la de otras especies de mamíferos, y que además es polimórfica. Asímismo el mapeo mediante el panel de células somáticas híbridas irradiadas reveló que elgen de la PC está localizado en el cromosoma 2 en el brazo p entre los microsatélites SW2623 (9.8 cM) y el SW256 (19 cM). / The present study was developped under the framework of the European PigQTechproject, whose objective was to investigate the segregation of economically importantQTLs previously described in divergent pig crosses in commercial populations. In thepresent study, we analysed the segregation of QTL and candidate genes in Pietrain andLarge White. The search of QTLs was made by the analysis of the microsatellite allelicsegregation and its influence on the recorded commercial traits. Ten regions onchromosomes 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 and 13 were analysed. As not QTL had beenpreviously described in the regions located in chromosomes 1, 6 and 9, we used thesesegments as control regions. In Large White, results showed segregation of QTLs inchromosomes 2, 3, 4 and 7 as well as in the Ssc1 and Ssc9 control regions. The analysisin Pietrain indicated the presence of QTL in chromosomes 7 and 8. In summary, weobserved that QTLs described in experimental pig crosses are also present incommercial breeds. However these QTLs do not show the same segregation patternamong different populations.Additionally, we carried out an association analysis of the heart fatty acid bindingprotein (H-FABP), leptin receptor (LEPR) and pyruvate carboxylase (PC) candidategenes. The association analysis between H-FABP and the recorded traits, revealed theinfluence of this gene on back fat thickness, carcass length and pH in some of ourpopulations. Influence of LEPR on the pH at 24 hours postmortem was detected inLarge White. The analysis of the nucleotidic sequence of the PC cDNA, revealed both ahigh similarity between other mammal species, and the existence of sequencepolymorphism in our populations. Furthermore, we allocated PC in the short arm ofchromosome 2 (2p), between the markers SW2623 (9.8 cM) and SW256 (19 cM) in anRH panel.

La tesi titulada “Dèficit de vitamina D entre la gent gran. Estudi epidemiològic i conseqüències clíniques associades”, es presenta estructurada en tres articles originals dins la mateixa línea, realitzats en una mostra representativa de la població ambulatòria major de 64 anys de la nostra àrea. En el primer s’analitza el llindar de 25[OH]D sèrica a partir del qual es produeixen la majoria dels increments dels valors de parathormona (PTH), donat el consens en que l’estat òptim és el que manté la PTH en intervals de normalitat, per evitar un hiperparatiroïdisme secundari que contribueix a la fragilitat de l’os i al risc de fractures. El 95% de les elevacions de la PTH es van observar per concentracions de 25[OH]D < 25ng/ml. Considerant aquest punt de tall es va estimar la prevalença d’hipovitaminosi D (87%), diferenciant les categories d’insuficiència (70,3%) i deficiència (16,7%), pel risc associat a cadascuna. La concentració mitjana de 25[OH]D, 17(7,5), va resultar molt inferior a la recomanada. Es corrobora la correlació negativa entre la PTH i els valors de vitamina D (VD). El llindar de normalitat podria correspondre a valors de 25[OH]D ≥ 25 ng / ml. En el segon treball s’analitzen els possibles factors relacionats amb la hipovitaminosi D en aquesta població sense factors de risc coneguts. El perfil de la població correspon a persones sense incapacitat funcional, amb estudis bàsics, que viuen pisos i en parella. El 69,3% declaren escassa exposició al sol. La mitjana de consum de calci i VD és molt inferior a la recomanada, més en els de major edat. La edat mitjana de les persones amb deficiència va ser lleugerament superior. El 92,5% de les persones amb deficiència van declarar escassa exposició al sol. El valor mig de PTH va ser especialment elevat en el grup amb deficiència. Dels paràmetres analítics estudiats, la PTH i la fosfatasa alcalina mostraven una associació negativa i estadísticament significativa amb l’estat de VD. En l’anàlisi multivariant, les úniques variables associades de forma independent i significativa amb la situació de deficiència són un índex de Barthel ≤ 90, l’exposició solar escassa i viure en un pis. Es confirma una situació de risc per la salut en les persones grans de la nostra àrea i que la poca exposició al sol està associada a una probabilitat de dèficit de vitamina D. Finalment, en el tercer treball, dins el concepte actual de la importància de la VD com a modulador de diversos sistemes biològics (el receptor de la VD s’ha identificat en més de 50 teixits diferents), s’analitza la relació dels nivells de VD amb les xifres de tensió arterial (TA) en aquesta població, tenint en compte la seva importància com a factor de risc cardiovascular. El 46% dels participants estaven en tractament. Es va observar una associació negativa significativa entre els valors de 25[OH]D i els nivells de TA sistòlica i diastòlica. Com que el tractament antihipertensiu modifica la TA, es va introduir aquesta variable observant que es mantenia la correlació en ambdós grups, encara que de manera menys clara en el grup no tractat. En l’anàlisi multivariant, els nivells baixos de 25[OH]D es van associar de forma independent i significativa amb un augment de 6,6 mm Hg en la tensió sistòlica desprès de controlar per les altres variables. Aquesta associació es va perdre en relació a la TA diastòlica. Tot i que l’estudi es de tipus tranversal i per tant les conclusions tan sols poden referir-se a una associació, es demostra una relació inversa entre els nivells deficitaris de VD i xifres més elevades de TA. / The thesis entitled "Vitamin D deficiency among the elderly. Epidemiological and clinical consequences associated ", is organized in three original and related articles, carried on in a representative sample of the patient population over age 64 in our area. In the first study we analysed of the threshold of 25[OH]D serum from which most increases values parathormona (PTH) occurring, given the consensus that the optimal state is what keeps the PTH intervals normal, to prevent secondary hyperparathyroidism that contributes to bone fragility and fracture risk. 95% of the elevation of PTH were observed for concentrations of 25[OH]D < 25ng/ml. At this cut off point, a prevalence of hypovitaminosis D (87%), differentiating insufficiency (70.3%) and deficiency (16.7%), given the risk associated with each. The average concentration of 25[OH]D was much lower than the recommended 17(7.5). These results confirm the negative correlation between the Intact PTH and the values of vitamin D (VD). The normal threshold would correspond to values of 25[OH]D ≥ 25 ng / ml. In the second study, the possible factors associated with hypovitaminosis D in this population without known risk factors were analyzed. The profile of the population corresponds to people without functional disability, with only basic education, living in flats and partner. 69.3% show low sun exposure. The average calcium intake and VD was much lower than recommended, especially in older age. The age of people with deficiency was slightly higher. 92.5% of people with deficiency reported little exposure to sunlight. The average value of PTH was particularly high in the deficient group. Analytical parameters studied, PTH and alkaline phosphatase showed an inverse and significant association with the state of VD. The only variables independently and significantly associated with the situation of deficiency were a Barthel index ≤ 90, the low sun exposure and living in a flat. A risk profile exists in the elderly in our area and the low sun exposure was associated with a probability of vitamin D deficiency. Finally, in the third study, within the current concept of the importance of VD as a modulator of several biological systems (the vitamin D receptor has been identified in 50 different tissues), the relationship of VD levels with the blood pressure (BP) in this population was studied, considering its importance as a cardiovascular risk factor. 46% of participants were receiving treatment. There was a significant negative association between the values of 25 [OH] D and systolic and diastolic BP levels that persisted after controlling for potential confounders in multivariate analysis. As antihypertensive treatment modifies the BP, this variable was introduced in the analysis but the correlation was maintained in both groups, albeit less clearly in the untreated group. In multivariate analysis, low levels of 25[OH]D were significantly and independently associated with an increase of 6.6 mm Hg in systolic blood pressure after controlling for other variables. This association did not exist in relation to diastolic BP. Although this is a cross-sectional design and therefore the conclusions can only refer to an association, we demonstrate an inverse relationship between levels of VD and high levels of BP.

El objetivo de este estudio es explorar el impacto que pueden tener determinadas variables del contexto familiar en el desarrollo de la teoría de la mente (TM), en participantes con desarrollo típico y en participantes con problemas derivados de la pérdida auditiva. La influencia de las condiciones familiares en el desarrollo de la TM ha sido estudiada hasta ahora en aspectos muy delimitados, tales como el uso del lenguaje mentalista dirigido a los hijos/as. Este estudio parte de una nueva perspectiva escasamente explorada que contempla la relación de este tipo de variables con otras referentes a los estilos educativos familiares y, también, la influencia de este conjunto de variables en el desarrollo de la TM en 56 criaturas sordas y 56 criaturas oyentes de 2 a 9 años. Las familias fueron evaluadas en su funcionamiento familiar, en los estilos parentales y el uso de términos mentalistas. Del contexto familiar se encontraron algunos factores relacionados con el uso de términos mentalistas y algunas asociaciones con el desarrollo de la teoría de la mente de las criaturas, cuyas aportaciones permiten actualizar el conocimiento en el campo de investigación de las familias con criaturas sordas, en especial en lo relativo a los estilos parentales y el uso de términos mentalistas. Por otro lado y, coincidiendo con estudios anteriores, los resultados muestran que el desarrollo de la teoría de la mente se relaciona con la edad de las criaturas y con el desarrollo del lenguaje y que las criaturas sordas presentan un menor desempeño en esta prueba en comparación a las criaturas oyentes. / The goal of this study is to explore the potential effect of certain variables from the family context on the development of the theory of mind (ToM) on typically developing participants and participants with hearing loss derived problems. The influence of family conditions on the development of the ToM has been studied so far in limited aspects, such as the use of mental language addressed to children. This study takes on a new perspective that has been scarcely analysed, including the relation between these variables and others regarding parental educational styles, and also the influence of this group of factors on the development of the ToM in 56 deaf children and 56 hearing children from 3 to 9 years old. The families were analysed in their family functioning, parental styles, and use of mental input. From the family contexts some factors related with the use of mental input and associations with the development of the ToM in deaf children were found. These results allow for a more comprehensive knowledge in the research field of families with deaf children, especially concerning parental styles and the use of mental input. On the other hand, and in agreement with other previous studies, the results show that the development of the ToM is related with children’s age and language development, and that the performance of deaf children in this test is lower than that of hearing children.

Las células T reguladoras FOXP3+ (Treg) desempeñan un papel esencial en la modulación de las respuestas del huésped a tumores e infecciones. Debido a que la función de estas células en la patogénesis de los linfomas MALT sigue siendo desconocida, los objetivos del presente estudio fueron, por un lado, cuantificar el número de células CD3+ y FOXP3+ en el microambiente del tumor en pacientes con linfoma MALT gástrico en el momento del diagnóstico, y por el otro, estudiar la cinética de estas células y de las células tumorales CD20+ después del tratamiento y durante el seguimiento. Para ello, muestras de 35 pacientes con linfoma MALT gástrico correspondientes al momento del diagnóstico y después del tratamiento fueron incluidas en el estudio. Además, también se analizaron, para comparación, casos de gastritis crónica y de linfomas difusos de célula B grande (LDCBG) del estómago. En todas las muestras, se realizó un estudio inmunohistoquímico para FOXP3, CD3 y CD20, y el número de cada uno de estos componentes celulares fue cuantificado usando un ocular micrométrico. En cuanto a los resultados, la mediana (rango) de células FOXP3+ intratumorales fue superior (27 (1-110) células/mm2) en los casos de linfoma MALT gástrico que en casos de LDCBG (10 (1-22); p=0.162), pero similar a los números observados en los casos de gastritis crónica (20 (1-133); p=0.605). Además, no observamos ningún patrón de distribución característico de estas células en relación a las células tumorales. Por otro lado, los pacientes respondedores a terapia erradicadora mostraron un mayor número de células FOXP3 + al comienzo del estudio. En cuánto al segundo objetivo del estudio, el tipo de tratamiento tubo un fuerte impacto en la cinética de las células CD20+ y FOXP3+. En conclusión, los linfomas de MALT gástricos tienen un número de células Treg más similares a los casos de gastritis crónica que a los casos de LDCBG. Los pacientes con mayor número de células FOXP3 + en el microambiente tumoral al inicio del estudio parece tener una mejor respuesta a los antibióticos. Por último, la cinética de las células tumorales y células Treg se ve influida por el tipo de tratamiento administrado. / FOXP3+ regulatory T cells (Treg) play an essential role in modulating host responses to tumors and infections. Because of the role of these cells in the pathogenesis of MALT lymphomas remains unknown, the aims of the study were to quantify the number of infiltrating FOXP3+ and CD3+ cells in patients with gastric MALT lymphoma at diagnosis and to study kinetics of these cells and CD20+ tumor cells after treatment and during long-term follow-up. For this purpose, FOXP3+, CD3+ and CD20+ cells were analyzed by immunohistochemistry and the number of cells was quantified using a micrometric ocular. Samples of 35 patients with gastric MALT lymphoma at diagnosis and after treatment were included. Diagnostic samples were compared to 19 cases of chronic gastritis and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) of the stomach. Regarding the results, the median number of FOXP3+ infiltrating cells was higher (27 cells/cm2) in gastric MALT patients than in DLBCL (10 cells; p=0.162) but similar to chronic gastritis (20 cells; p=0.605). No characteristic or specific distribution pattern of infiltrating FOXP3+ cells was found. Gastric MALT lymphoma patients responding to bacterial eradication therapy had higher number of FOXP3+ cells at study entry. Kinetics of both infiltrating FOXP3+ cells and tumor CD20+ cells were strongly dependent on the treatment administered. In conclusion, gastric MALT lymphomas have a number of Treg cells more similar to chronic gastritis than to DLBCL. Patients with higher number of tumor infiltrating FOXP3+ cells at study entry seem to have better response to antibiotics. Kinetics of Treg and tumor cells are influenced by type of treatment.

El trasplante alogénico (Alo-TPH) es la única opción curativa en la mayoría de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) así como en otras enfermedades hematológicas neoplásicas y no neoplásicas. Sin embargo su aplicabilidad ha sido reducida por la toxicidad inherente al uso de dosis altas de quimioradioterapia utilizadas durante el acondicionamiento. El desarrollo de esquemas de acondicionamiento de menor intensidad, conocidos como acondicionamientos de intensidad reducida permiten la aplicación del Alo-TPH a pacientes que hasta ahora se han considerado no candidatos al mismo debido a un elevado riesgo de toxicidad utilizando los acondicionamientos convencionales con dosis altas. En la presente tesis doctoral se presentan los resultados de tres estudios sucesivos realizados para analizar la aplicabilidad y efectividad de un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida en pacientes con LMA y SMD. El primero de los trabajos demuestra la reducción de la mortalidad asociada al trasplante con la utilización del esquema de acondicionamiento de intensidad reducida. El segundo paso consistió en analizar los resultados a largo plazo en cuanto a efectividad y analizar los factores asociados a mejores resultados, en donde se puso de evidencia que el desarrollo de enfermedad injerto contra huésped es un factor asociado a mejor supervivencia. Finalmente se realizó un estudio comparativo con otra estrategia encaminada a reducir la toxicidad del trasplante mediante la selección de células CD34 positivas con acondicionamiento convencional y se pudo documentar que el acondicionamiento de intensidad reducida presenta unos resultados similares, posiblemente superiores en pacientes de edad avanzada. Como conclusiones de estos trabajos se demuestra que: 1) el esquema de acondicionamiento de intensidad reducida es capaz de lograr un injerto estable en el tiempo, 2) logra reducir la mortalidad asociada al trasplante en comparación con los esquemas de acondicionamiento convencionales, 3) obtiene su máximo beneficio en pacientes que desarrollan enfermedad injerto contra receptor crónica y 4) obtiene unos resultados similares a los obtenidos en pacientes más jóvenes con un procedimiento de selección de células CD34 positivas y acondicionamiento estándar. En definitiva es confirma que el trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida ofrece una opción curativa a pacientes con elevado riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante y que el beneficio fundamente se ofrece mediante el desarrollo del efecto injerto contra tumor. / Allogeneic stem cell transplantation (Alo-SCT) is the only curative option for most patients diagnosed of acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) and in some other neoplastic and non-neoplastic hematological disorders. Nevertheless its applicability is reduced because of the high toxicity associated with the use of high dose chemo-radiotherapy used in the conditioning. The development of conditioning regimens with lower toxicity, known as reduced intensity conditionings allow to offer the transplant procedure to those patients previously considered non-candidates because of high risk of toxicity with conventional transplant based on the use of high dose conditioning. This doctoral thesis shows the result of three consecutive studies performed to analyze the feasibility and efficacy of a reduced intensity conditioning regimen in patients with AML and MDS. The first study demonstrates that the reduced intensity conditioning regimen is associated with lower than expected non-relapse mortality. The second study presents the long term results and analyzes the factors associated with better results, showing that the development of chronic graft versus host disease is associated with improved survival. The last study is a comparison between reduced intensity conditioning and other strategy aimed to reduce transplant related mortality as the transplant of CD34 positive cells selection graft that shows that reduced intensity conditioning show similar results, and possibly better in older patients. As conclusions, the present doctoral thesis demonstrates: 1) The reduced intensity conditioning scheme used was able to achieve stable long term engraftment, 2) it is associated with lower transplant related mortality compared with conventional conditioning 3)obtaining the highest benefit in term of survival in patients developing chronic graft versus host disease and 4) with a global results similar to those obtained in younger patients using conventional conditioning regimens and CD 34 positive selected grafts. It ultimately confirms that reduced intensity conditioning regimen offers a curative option to those patients with risk of mortality with conventional approach and identifies the graft versus tumor effect as the main mechanism of action of this approach.

En el trasplante alogénico (alo-TPH), las infecciones fúngicas invasivas (IFI) siguen teniendo un gran impacto sobre la morbi-mortalidad. La profilaxis primaria, es la única estrategia farmacológica de manejo de las infecciones fúngicas que ha demostrado disminuir la mortalidad global y la mortalidad relacionada con la IFI en el alo-TPH y en base a una revisión sistemática y metaanálisis de 64 estudios randomizados [Robenshtok E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5471-5489], debe administrarse profilaxis antifúngica a todos los pacientes alotrasplantados. Posaconazol es el único antifúngico recomendado con máxima evidencia por las guías internacionales [National Comprehensive Cancer Network (http://nccn.org), ECIL 3-2009 Update (Maertens J et al. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 709-718), Infectious Diseases Society of America (Walsh TJ et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60)] como profilaxis primaria para los pacientes con neutropenia prolongada tras quimioterapia para leucemia aguda mieloide y síndrome mielodisplásico y para los pacientes alotrasplantados con enfermedad injerto contra huésped (EICH); sin embargo, el potencial beneficio de Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH sin EICH no había sido analizado. En la presente tesis se presentan los primeros datos de eficacia clínica, seguridad e interacciones medicamentosas de la profilaxis antifúngica primaria con Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH. En el primer manuscrito se recoge un estudio observacional, monocéntrico, prospectivo y retrospectivo para evaluar la eficacia clínica y seguridad de la profilaxis antifúngica primaria con Posaconazol versus Itraconazol en la fase precoz del alo-TPH. La principal conclusión del estudio es que la profilaxis con Posaconazol reduce la incidencia de IFI (0% vs 12.5%, p=0.04) y se asocia a una mejor supervivencia global (91 vs 63%; p=0.011) y libre de infección fúngica (91 vs 56%; p=0.003) en la fase precoz del alo-TPH en comparación con Itraconazol. En el segundo manuscrito, se presenta un estudio que analiza el impacto de Posaconazol sobre el manejo de Ciclosporina A (CsA) en el post alo-TPH inmediato. Los resultados confirman que Posaconazol aumenta los niveles de CsA en sangre (p=0.011). Sin embargo, a pesar de que el aumento de los niveles ya es significativo desde la primera semana de tratamiento combinado (desde 225.8ng/ml a día 0 hasta 293.1ng/ml a día 7; p=0.028), no es necesario reducir la dosis de CsA antes de iniciar Posaconazol (p=0.857), sino hasta pasadas las dos semanas del tratamiento combinado (p<0.001). Por ello, nuestra recomendación es que la dosis de CsA no debe disminuirse al inicio del tratamiento combinado con Posaconazol, sino que debe ajustarse en función de la monitorización de sus niveles y de la toxicidad. En el post trasplante inmediato, esta estrategia demostró ser eficaz y segura. Finalmente, en el anexo 1 y como parte no fundamental de la tesis se presentan datos de coste-efectividad de la profilaxis antifúngica con Posaconazol frente a Itraconazol en la fase precoz del alo-TPH. La población a estudio y los datos clínicos y de seguridad se obtuvieron del estudio clínico presentado en el primer manuscrito y del estudio se concluye que el uso de Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH es coste-efectivo, comparado con Itraconazol. / Invasive fungal infections (IFI) are recognized as the leading infectious cause of mortality in allogeneic blood and marrow transplant (allo-BMT) recipients. As a general antifungal strategy, primary prophylaxis reduces all-cause mortality and IFI-related mortality in allo-BMT, and should be used for all allo-BMT recipients according to a systematic review and meta-analysis of 64 randomized controlled trials [Robenshtok E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5471-5489]. Posaconazole is the only antifungal drug recommended with the maximum evidence by international guidelines [National Comprehensive Cancer Network (http://nccn.org), ECIL 3-2009 Update (Maertens et al. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 709-718), Infectious Diseases Society of America (Walsh TJ et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60)] as primary antifungal prophylaxis in prolonged neutropenia after intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia or myelodisplastic syndrome and allo-BMT recipients with graft-versus-host disease (GVHD). However, we had no data on whether this experience would translate onto the use of posaconazole for antifungal prophylaxis in the early phase of allo-BMT in the absence of GVHD. In this thesis, we present the first studies analysing clinical efficacy, safety and drug interactions of primary antifungal prophylaxis with posaconazole in the early phase of allo-BMT. In the first article, we present an observational single-centre prospective and retrospective study analysing clinical efficacy and safety of primary antifungal prophylaxis with posaconazole versus itraconazole in the early phase of allo-BMT. The main conclusion of the study was that antifungal prophylaxis with posaconazole, as compared with itraconazole, may reduce the incidence of IFI (0% vs 12.5%, p=0.04) and improve fungal-free survival (91 vs 56%; p=0.003) and overall survival (91 vs 63%; p=0.011) in allo-BMT recipients. In the second article, we present an analysis of the impact of posaconazole prophylaxis on Cyclosporine A (CsA) management in the early post allo-BMT period. Our results confirm that posaconazole increases CsA blood-levels in allo-BMT recipients (p=0.011). However, despite a significant effect can already be detected within the first week of combined treatment (from 225.8ng/ml at day 0 up to 293.1ng/ml at day 7; p=0.028), the CsA dose-reduction is not required before starting posaconazole (p=0.857), but until more than two weeks after combined treatment (p<0.001). Therefore, our recommendation would be to maintain CsA at initiation of combined treatment with posaconazole and to subsequently adjust CsA-dose based on individualized patient results from a close monitorization of blood-levels and clinical toxicity. In our study, such strategy has shown to be safe and effective in the early phase of allo-BMT. Finally, as an annex and a non-essential part of the thesis, we present data on cost-effectiveness of antifungal prophylaxis with posaconazole versus itraconazole in the early phase of allo-BMT. Clinical and safety data were obtained from the clinical study presented in the first article and our data suggest that antifungal prophylaxis with posaconazole during the early phase of allo-BMT is cost-effective compared to itraconazole.