La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) es la prueba de referencia para la valoración de las alteraciones estructurales del parénquima pulmonar en la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) de las enfermedades autoinmunes sistémicas, también denominadas enfermedades del tejido conectivo (ETC). Junto con las pruebas de función respiratoria (PFRs), esenciales para el estudio del funcionalismo pulmonar de estos pacientes, la TCAR es la herramienta más útil para el diagnóstico y seguimiento de la EPI en estos pacientes. Muchos de los pacientes que presentan ETC son jóvenes, algunos incluso niños o mujeres gestantes, y las radiaciones ionizantes de la TCAR son potencialmente oncogénicas, lo que es motivo de preocupación y limita la generalización de su uso. Son pues necesarias técnicas de imagen, como la ecografía o la resonancia magnética pulmonar, que no utilicen radiaciones ionizantes y que puedan sustituir con garantías a las ya existentes en la ayuda al diagnóstico y seguimiento de la neumopatía intersticial en los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Esta tesis doctoral pretende arrojar algo más de luz sobre la posible utilidad en la práctica clínica de exploraciones que no utilicen radiaciones ionizantes en la EPI que acompaña a las ETCs. Entre las enfermedades autoinmunes sistémicas, son aquellas del espectro de la esclerodermia (SSc) y la miopatía inflamatoria, especialmente el síndrome por anticuerpos antisintetasa (SAA), las que con mayor frecuencia presentan EPI. Así pues, la población a estudio se circunscribirá a estos grupos de pacientes. Los objetivos de esta tesis doctoral fueron analizar la utilidad de la ecografía pulmonar en el estudio de la neumopatía intersticial en pacientes con miositis y esclerodermia, identificar nuevos signos ecográficos que ayuden a definir mejor las alteraciones del parénquima pulmonar secundarias al SAA y a la SSc y determinar la validez de la resonancia magnética pulmonar en comparación con la TCAR como prueba diagnóstica para el estudio de la extensión de la afectación pulmonar intersticial en la SSc. Para lograr estos objetivos se realizaron tres trabajos independientes que estudiaron respectivamente la correlación de las líneas B ecográficas con la TCAR y las PFRs en el SAA, la irregularidad pleural como nuevo signo ecográfico de EPI en la SSc y el SAA y compararon una secuencia rápida de resonancia magnética torácica de 1.5T con la TCAR para la valoración de la extensión de la EPI en pacientes con esclerodermia. Con estos estudios se concluyó que (1) la presencia de irregularidades pleurales, pero no la de líneas B ecográficas, permite el diagnóstico de EPI en los pacientes con neumopatía intersticial estudiados (SAA y SSc); (2) En pacientes con SAA las líneas B ecográficas se correlacionan con la extensión de condensaciones en vidrio esmerilado y la irregularidad pleural con la extensión de imágenes “panal de abeja”; (3) la irregularidad pleural es más útil para el estudio de la EPI en pacientes con SSc que en pacientes con SAA; (4) la TACAR y la ecografía pulmonar presentan una mala correlación con las PFRs en pacientes con ETCs y que (5) tanto la presencia de irregularidades pleurales como la cuantificación del área afecta por RM parecen ser alternativas útiles al TACAR en la toma de decisiones terapéuticas en la EPI de los pacientes con SSc. / High-resolution computed tomography (HRCT) is the gold standard to assess the structural involvement of interstitial lung disease (ILD) secondary to autoimmune and systemic disorders, also called connective tissue diseases (CTD). HRCT is the most useful tool for the diagnosis and follow-up of ILD over time, along with respiratory function tests (PFTs), essential for the study of lung function in these patients. Patients with CTDs are frequently young, some even children or pregnant women, and ionizing radiations due to HRCT are potentially oncogenic, which is a matter of concern and limits its extensive use. Imaging techniques lacking ionizing radiation, such as lung ultrasound or magnetic resonance, could replace HRCT in the diagnosis and follow-up of interstitial lung disease due to autoimmune and systemic diseases. This doctoral thesis seeks to deepen in the usefulness of examinations without ionizing radiations for the study of ILD accompanying CTDs. Among autoimmune and systemic diseases, scleroderma (SSc) and inflammatory myopathies, especially antisynthetase syndrome (ASS), are those with higher frequencies of ILD. Thus, the study population will be limited to these patient groups. The objectives of this doctoral thesis were to analyze the usefulness of lung ultrasound in the evaluation of ILD in patients with myositis and scleroderma, identify new sonographic signs to study the involvement of lung parenchyma secondary to ASS and SSc and compare MRI with HRCT for the study of the extent of interstitial lung disease in SSc. To achieve these objectives, we designed three separate projects studying respectively the correlation of ultrasound B-lines with HRCT and PFTs in the ASS, the pleural irregularity as a new sonographic sign of ILD in SSc and ASS and finally compared lung MRI with HRCT to assess the extent of ILD secondary to systemic sclerosis. With these studies we concluded that (1) pleural irregularities, but not ultrasound B lines, are able to diagnose ILD in patients with ASS and SSc; (2) B-lines correlate with the extent of ground-glass opacities and pleural irregularities with the extent of honeycombing in patients with ASS; (3) pleural irregularity is more useful in patients with ILD secondary to SSc than in ASS; (4) HRCT and lung ultrasound have a poor correlation with PFTs in patients with CTDs and (5) both the presence of pleural irregularities and the extent of ILD assessed by MRI seem to be useful alternatives to HRCT in the therapeutic decision-making process of ILD in patients with SSc.

Existe evidencia creciente de que las células tumorales circulantes en sangre periférica de pacientes con cáncer de mama no-metastático se asocian a peor supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Mientras que la detección de CTCs antes del inicio de un tratamiento sistémico se ha asociado a un peor pronóstico, la enumeración de CTCs después del inicio de un tratamiento también aporta información adicional con respecto a los resultados clínicos. Las decisiones terapéuticas en la actualidad se basan en el análisis del tumor primario, aunque el re- estadiage de lesiones metastáticas que pueden ocurrir muchos años después del diagnóstico primario, han empezado a ser más aceptables. Sin embargo, biopsiar lesiones metastáticas en general es un procedimiento invasivo y por lo tanto, el análisis de CTCs (biopsia liquida) podría ser una buena alternativa que además permitiría la evaluación de resistencia a los tratamientos en tiempo real. En el caso de la enfermedad no metastática nos permitiría el estudio de la enfermedad mínima residual a la que van dirigidos los tratamientos adyuvantes. Mutaciones o alteraciones en dianas terapéuticas o proteínas en la vía de señalización pueden influir la eficacia de las frogas que van contra estos agentes. Por ejemplo, la alteración del oncogene HER2, el cual esta amplificado en un 20% de los canceres de mama y es una diana para tratamientos con anticuerpos e inhibidores de la tirosina quinasa. Otra importante diana biológica es el receptor de estrógeno (RE). Solamente 1 % de las células tumorales en el tumor primario necesitan expresar RE para que este tumor se considere RE+. Por lo tanto, es esperable que los tumores RE+ siembren células RE-, las cuales serían la fuente de metástasis que pueden formarse después de años de tratamiento endocrino. El objetivo de la primera parte de la tesis fue analizar un grupo de 5 marcadores en CTCs de pacientes con cáncer de mama no metastática. Estos marcadores incluyeron la expresión del RE, receptor de progesterona (RP) y la amplificación del den HER2 y la Topoisomerasa 2α (TOP2A). Recogimos 30 mililitors de sangre baseles y después del tratamiento sistémico. Observamos heterogeneidad en la expresión de estos marcadores en CTCs en muestras de un mismo paciente. Además, se observó discordancia entre el estado de la expresión de estos marcadores en las CTCs y sus correspondientes tumores primarios de origen. Menos del 35% de pacientes cambiaros el estado de las CTCs después de recibir un tratamiento sistémico. Curiosamente, aquellas CTCs con expresión positiva para el EGFR se asociaron de forma significativa a los tumores luminales – caracterizados por el RE y/o RP positivos y HER2-negativo. Nuestro estudio sugiere que el perfil de biomarcadores en CTCs podría ser útil como marcador surrogado para la selección y monitorización- dado la heterogeneidad de la distribución de marcadores en CTCs y la falta de correlación con el estado de estos biomarcadores en el tumor primario. EL segundo objetivo de la Tesis fue caracterizar la expresión de CD133 en CTC en la misma población de pacientes. Las CTc CD133 positivas fueron identificadas en el 65% de las pacientes en las muestras basales y en el 47.8% después de un tratamiento sistémico. Aquellas pacientes HER2-normal y con bajo índice Ki67 se correlacionaron positivamente con la presencia de CTCs positivas para CD133. Antes de ningún tratamiento, Las CTCS CD133 positivas fueron más frecuentemente aisladas en pacientes con cáncer de mama subtipo luminal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la proporción de CTCS CD133 positivas y los subtipos de cáncer de mama después del tratamiento sistémico, lo que sugiere un enriquecimiento de CTCS CD133 positivas en pacientes con tumores triple negativos y HER2-amplificados. Mientras que las CTCs disminuyeron después de quimioterapia cuando se analizó la población completa, CTCS CD133 positivas fueron más abundantes en muestras post-tratamiento en aquellas pacientes con tumores no luminales. Estos hallazgos sugieren que CD133 podria tener un papel importante como marcador de quimioresistencia en pacientes con tumores no-luminales. / Increasing evidence suggests that circulating tumor cells (CTCs) in the peripheral blood are associated with reduced progression-free survival and overall survival in non-metastatic breast cancer patients. Whereas the detection of CTCs before the start of a new treatment has been associated with poor prognosis, the enumeration of CTCs shortly after the initiation of therapy provides additional information regarding clinical outcomes. Current therapy decision-making is based on the analysis of the primary tumor, although restaging of metastatic lesions that occur many years after the diagnosis of the primary tumor has started to become more acceptable. However, biopsies of metastatic lesions are invasive procedures and, therefore, the analysis of CTCs as representatives of metastatic lesions (liquid biopsy) might be a good alternative that also allows for an assessment of resistance to therapy in real-time. In the case of non-metastatic disease, the assessment of CTCs would allow the study of the minimal residual disease which is the target of systemic treatments. Mutations in therapeutic targets or proteins downstream of the target can affect the efficacy of drugs against these targets. For example, alterations in the HER2 oncogene, which is amplified in approximately 20% of primary breast cancers and has become a key target for therapies with antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Another important biological target in breast cancer is the estrogen receptor (ER). Interestingly, only 1% of tumor cells need express ER to be considered ER+. Thus, it is conceivable that ER+ tumors shed ER− CTCs, which are the source of ER− metastases that may arise after years of ER-targeting therapies. The aim of the first part of this thesis was to analyze a set of 5 markers in CTCs of patients with non-metastatic breast cancer. These markers included expression of ER, progesterone receptor and EGFR and amplification of HER2 and Topoisomerase 2α (TOP2A). We collected 30 ml of blood at baseline and after a systemic chemotherapy. Heterogeneity was found in the expression of these markers in samples from the same patients. In addition, discordances between the status of these markers in CTCs and corresponding primary tumors were found. Less than 35% of the patients switched their CTC status after receiving chemotherapy. Interestingly, EGFR+ CTCs were significantly associated with Luminal tumors- characterized by ER and/or PR positive expression and HER2-negative. Our study suggests that CTC biomarkers profiles might be useful as a surrogate marker for therapeutic selection and monitoring since heterogeneity of the biomarker distribution in CTCs and the lack of correlation with the primary tumor biomarker status were found. The second aim of this Thesis was to characterize CD133 expression in CTCs in the same patient population. CD133 positive CTCs were identified in 65% of patients at baseline and 47.8% after systemic therapy. Those patients HER2 wild type and with low KI67 index were positively correlated with presence of CD133 positive CTCs. Before any treatment, CD133 positive CTCs were more frequently isolated in patients with luminal BC subtype. No statistically significant differences were found between proportion of CD133 positive CTCs and breast cancer subtypes after systemic therapy, implying a relative enrichment of CD133 positive CTCs in triple negative and HER2-amplified tumors. While CTCs decreases after chemotherapy when analyzing the whole population, CD133 positive CTCs were enriched in post-treatment samples in nonluminal BC subtypes. These findings suggest the potential roleof CD133 as a promising marker of chemoresistance in nonluminal BC patients.

En los últimos años la ventilación mecánica no invasiva (VMNI) ha adquirido un gran protagonismo y la aparición de nuevos modelos de ventiladores ha ido acompañado del desarrollo de herramientas de monitorización para facilitar la adaptación del ventilador al paciente. Sin embargo, la evidencia acerca de la fiabilidad de los datos aportados por el software de los ventiladores es escasa y merece ser contrastada. La información que proporciona el ventilador debería ser un fiel reflejo de lo que sucede en la entrada de la vía aérea del paciente. En este sentido, hay que tener en cuenta que en VMNI hay una serie de factores, principalmente relacionados con las fugas por mal ajuste de la interfase, que pueden interferir en la fiabilidad de la determinación de parámetros de importancia clínica como el volumen corriente (VC) o las fugas. Por este motivo, la señal que se captura a nivel del ventilador ha de ser tratada mediante algoritmos matemáticos que tengan en cuenta todos estos factores. El presente proyecto se centra en el análisis de las consecuencias que las fugas tienen sobre la fiabilidad de los algoritmos matemáticos que utilizan los ventiladores de uso más común. Los tres trabajos se han desarrollado en un entorno de laboratorio de simulación en VMNI y se ha analizado el comportamiento de diferentes modelos de ventiladores en presencia de fugas, tanto lineales como no lineales, y la repercusión que la presencia de estas fugas tiene sobre la estimación del VC. Para ello se han comparado los datos obtenidos a partir del software de estos ventiladores con un sistema externo de adquisición de señales.También se ha evaluado el efecto de estas fugas no lineales sobre el funcionamiento y fiabilidad de una modalidad ventilatoria reciente, la presión soporte con volumen asegurado. En el primer estudio se analizaron cinco ventiladores en diferentes condiciones de mecánica pulmonar, presión soporte y nivel creciente de fuga intencional, observándose que todos los ventiladores estudiados menos uno infraestimaron el VC real de una forma directamente proporcional al nivel de fuga.La particularidad del ventilador con menor desviación es que incorpora un algoritmo corrector del valor de VC en función de la fuga por la válvula. En el segundo estudio se evaluó la fiabilidad de la estimación del VC y de las fugas no intencionales en un modelo con fugas aleatorias o no lineales solo durante una fase del ciclo. Se compararon los valores estimados por cinco software (cuatro comerciales y uno de diseño propio, que analiza de forma separada las fugas durante la inspiración y la espiración) con los obtenidos mediante sistema externo. En el modelo con exceso de fuga inspiratoria, el VC fue sobreestimado por cuatro ventiladores comerciales. La menor desviación se obtuvo con el software propio. En el modelo con fuga no intencional espiratoria el VC fue infraestimado por tres software de manera significativa y cuatro software sobreestimaron los valores de fuga. Es decir, la presencia de fugas no intencionales no lineales puede ser una fuente de error en la estimación del VC y de las fugas no intencionales. En el tercer estudio se evaluó la influencia de las fugas no lineales en el funcionamiento de la modalidad de presión soporte con volumen asegurado. Para ello se estudiaron seis ventiladores comerciales y se programó un VC predeterminado de 550 mL con un amplio rango de valores de presión soporte. Se observó que tanto en el modelo con fuga no intencional inspiratoria como en el modelo con fuga no intencional espiratoria la capacidad de estos ventiladores para garantizar un VC mínimo se ve alterada por la presencia de error en la determinación del VC / In recent years, noninvasive ventilation (NIV) has taken a leading role and the emergence of new models of ventilators has been accompanied by the development of monitoring tools in order to facilitate patient ventilator synchrony. However, evidence about the reliability of data provided by the ventilator software is scarce and should be tested. The information provided by buil-in software should be a true reflection of what happens at the entrance of the patient's airway. In this sense, it should be taken into account that in noninvasive ventilation there are some factors, mainly related with leaks due to poor fited interfaces, that may interfere in reliability of tidal volume (TV) and leakage measures. Therefore, the signal captured at the ventilator needs to be treated by mathematical algorithms that take in mind all these factors. This project focuses on the analysis of the consequences that leaks have on the reliability of mathematical algorithms that most common ventilators use. The three studies were conduced in a noninvasive mechanical ventilation laboratory under simulation conditions and the behavior of different models of ventilators was analyzed in presence of leaks (both linear and nonlinear) and it was also analyzed the impact that these leaks have on tidal volume estimation. For this purpuse, values provided by the built-in software of each ventilator were compared with values monitored through an external signal acquisition system. It was also evaluated the effect of nonlinear leaks on the performance and reliability of a recent ventilatory mode, volume-targeted pressure support mode . In the first study five ventilators were tested under different conditions of mechanic respiratory pattern, pressure support and increasing level of intentional leak. It was observed that all ventilators but one underestimated real TV and this underestimation was directly proporcional to the level of leakage. The particularity of the ventilator with less deviation was that it included an algorithm that computes the pressure loss through the tube as a function of the flow exiting the ventilator In the second study the reliability of the estimation of TV and unintentional leakage was assesed in a model with random leaks (or nonlinear) only during a phase of the cycle. The estimated values provided by five software (four commercial and a fifth ventilator-independent ad hoc designed external software tool which analyzes separately leaks during inspiration and expiration) were compared with those obtained by the external signal acquisition system . In the model with excess of inspiratory leaks, TV was overestimated by all four commercial software tools whereas the ventilator independent software gave the smaller difference. In the model with excess of expiratory leaks VT was significantly underestimated by three software and four software significantly overestimated the values of leakage. So the presence of nonlinear unintentional leakage can be a source of error in the estimation of TV and unintentional leakage. In the third study influence of random leaks in volume-targeted pressure support mode was assessed. Six commercial ventilators were studied for this purpose, and a pre-set VT of 550 mL was programmed with a wide range of pressure support values. It was observed that both in unintentional inspiratory or expiratory leakage model the capacity of these ventilators to ensure a minimum delivered TV is altered by the presence of an error in the determination of TV.

Este trabajo se centra en el papel de los biomarcadores en el desarrollo temprano de fármacos en Oncología, e introduce un concepto nuevo como es la implementación precoz de marcadores predictivos de respuesta en estudios fase I como estrategia para acelerar la toma de decisiones en el desarrollo de un fármaco experimental. Tras validar la plataforma multiplexada de MassARRAY, se usó para detectar la mutación del gen PIK3CA en nuestros de pacientes, facilitando el probar el poder predictivo de la mutación de PIK3CA respecto a la sensibilidad a inhibidores de PI3K. En la primera parte, describimos los resultados de los dos ensayos clínicos Fase I de Pilaralisib y Buparlisib, dos inhibidores de las cuatro isoformas de PI3K (pan-Pi3K). Según estos, pudimos demostrar que el tratamiento ya sea con Pilaralisib o con Buparlisib es seguro y tolerable a dosis suficientes para inhibir la vía de señalización PI3K. También observamos que los inhibidores de PI3K tienen una considerable actividad antitumoral, más ésta, no se correlaciona claramente con mutaciones en PIK3CA. Estas observaciones, permitieron seguir investigando con inhibidores de PI3K en estudio de fase Ib, II y III con múltiples histologías, mas dado que nuestros datos clínicos contradecían multitud de datos preclínicos publicados, nuestra observación precoz desencadenó un importante cambio en la estrategia aplicada en el desarrollo de fármacos inhibidores de PI3K. El desarrollo clínico precoz de Sonidegib y sobretodo la determinación de qué pacientes pueden obtener beneficio, fue también foco de nuestra atención. Sonidegib bloquea la vía Sonic hedgehog mediante la selección selectiva de los receptores Smoothened, mostrando una inhibición de la diana dependiente de la dosis. Tal y como describimos, los pacientes presentaron buena tolerancia al tratamiento con Sonidegib, que mostró actividad preliminar en pacientes con cáncer avanzado, especialmente en el caso del carcinoma basocelular y el meduloblastoma. Mediante las observaciones de este estudio y usando muestras de pacientes con meduloblastoma que participaron en el ensayo, pudimos desarrollar un test que permite evaluar, mediante la determinación de una firma de cinco genes, la activación de la vía Hh. Esta observación permitió pasar rápidamente de un estudio de fase I a un estudio de fase III donde actualmente se están evaluando tanto la prueba como la actividad del fármaco en el meduloblastoma (NCT01708174). El desarrollo clínico de Buparlisib y Sonidegib se aceleró gracias a los datos obtenidos. Actualmente Buparlisib está siendo explorado en un ensayo de registro para pacientes con cáncer de mama (sin ser preseleccionados en base a mutaciones en PIK3CA como inicialmente estaba pensado), y Sonidegib está siendo explorado en carcinoma basocelular y meduloblastoma (este último en pacientes preseleccionados en base a la firma genética descrita en este trabajo). El desarrollo de Pilaralisib, sin embargo, fue discontinuado poco después del estudio descrito aquí, en parte, por nuestra observación de la inhibición de la vía MAPK (lo que hizo sospechar que el fármaco no es tan selectivo sobre la vía de PI3K, como inicialmente se esperaba). La experiencia del programa de preselección molecular mediante MassArray, así como con el desarrollo de ambos tipos de inhibidores (de PI3K y SHH) resultaron clave a la hora de adaptar las nuevas plataformas de secuenciación de próxima generación en nuestro programa de prescrening molecular. El desarrollo de un programa de prescreening molecular y la capacidad de una Institución de genotipar a los pacientes de cara a decidir el mejor tratamiento (aprobado o en desarrollo) ha acelerado el desarrollo de muchos otros fármacos y el desarrollo de proyectos de Medicina de Precisión. / This work focuses on the role of biomarkers in the early development of drugs in oncology, and introduces a new concept such as the early implementation of predictive markers of response in phase I studies as a strategy to accelerate decision-making in the development of an experimental drug. After validation of the multiplexed MassARRAY platform, it was used to detect PIK3CA gene mutation in our patients. Patients whose tumors had a mutation in this gene allowed testing the predictive power of PIK3CA mutation for sensitivity to PI3K inhibitors. In the first part, we describe the results of the two Phase I trials with Pilaralisib and Buparlisib, two inhibitors of the four isoforms of PI3K (pan-PI3K). According to these, we demonstrated that treatment with either Buparlisib or Pilaralisib was safe and tolerable at doses sufficient to inhibit PI3K. We also note that PI3K inhibitors had considerable antitumor activity, but this was not clearly correlated with mutations in PIK3CA. These observations allowed further research with PI3K inhibitors in study phase Ib, II and III with multiple histologies, but, as our clinical data contradicted multitude of published preclinical data,, we triggered a major change in the strategy applied in the development of PI3K inhibitor drugs. Early clinical development of Sonidegib and the determination of which patients can get benefit was also the focus of our attention. Sonidegib blocks the Sonic Hedgehog (SHH) pathway by selective selection of the Smoothened receptor, showing dose-dependent inhibition of the target. As described, patients showed good tolerance to treatment with Sonidegib, and preliminary activity was observed in patients with advanced cancer, especially in the case of basal cell carcinoma and medulloblastoma. Based on the observations of this study and using samples of patients with medulloblastoma who participated in the trial, we were able to develop a test that evaluates the activation of SHH pathway by determining a signature of five genes. This observation allowed moving quickly from a Phase I to Phase III study which is currently evaluation the clinical utility of both the test and the drug in medulloblastoma (NCT01708174). The clinical development of Sonidegib and Buparlisib was accelerated thanks to our data. Currently Buparlisib is being explored in a registration trial for patients with breast cancer (without being selected based on mutations in PIK3CA as initially was considered), and Sonidegib is being explored in basal cell carcinoma and medulloblastoma (the latter in patients preselected based on the genetic signature described in this paper). The development of Pilaralisib, however, was discontinued shortly after the study described here, in part based on our observation of inhibition of the MAPK pathway (which led to the suspicion that the drug is not as selective on PI3K, as initially expected). The experience of our Molecular Prescreening Program gained with MassArray as well as the development of both types of inhibitors (PI3K and SHH) was key in adapting our program with the new platforms of Next Generation Sequencing for genotyping patients. The development of a Molecular Prescreening Program and the ability of an institution for genotyping patients for assisting treatment decisions (with approved drugs or in development) has accelerated the development of many other experimental drugs as well as the implementation of projects in Precision Medicine.

Pendent

El objetivo de esta tesis consiste en conocer el estado del arte existente sobre el constructo codependencia (CD) y su influencia en las conductas de riesgo psicosocial de los jóvenes brasileños. El estudio se dividió en dos fases. En la primera se realizó un Análisis Bibliométrico de la literatura científica existente sobre CD a través de una búsqueda documental en la Base de Datos PsycINFO, 433 documentos recopilados. Los resultados demuestran que este novedoso constructo acumula escasos autores moderados y una gran diversidad las variables investigadas. La mayoría de los autores son transeúntes y afiliados a universidades. Este análisis permitió delimitar el ámbito de estudio, los núcleos temáticos, los autores más relevantes, la estructura social e intelectual subyacente en dicho campo. Igualmente se evidenció la inexistencia de investigaciones vinculadas con el tema específico de esta tesis. En la segunda fase se contó con una muestra de 53 jóvenes brasileños (14 a 19 años), un 54,7% con conductas de riesgo psicosocial, que respondieron a un cuestionario socio-demográfico, dos instrumentos de evaluación de CD el Spann-Fischer Codependency Scale de Fischer, Spann y Crawford (1991) y el Codependency Assessment Questionnaire de Potter-Efron y Potter-Efron (1989), y los criterios diagnósticos del DSM-IV-R-TRTM para Trastorno de Conducta, Abuso de Sustancia y Dependencia de Sustancia. Los resultados indicaron que la CD está significativamente relacionada con el Trastorno de Conducta y con la Disfunción familiar, pero no con el Abuso y la Dependencia de Sustancia ni con características demográficas tales como género, edad, renta familiar, escolaridad o religión. A partir de los hallazgos, se propone un enfoque preventivo hacia la intervención psicosocial de estos jóvenes brasileños y su entorno basado prioritariamente en el fomento de la resiliencia. / The objective of this thesis is to know the existing state of the art on the codependency construct (CD) and its influence on psychosocial risk behavior of young Brazilians. The study was divided in two phases. In the first phase a bibliometric analysis of the scientific literature on CD through a literature search in the PsycINFO database was carried out, 433 documents were collected. The results show that this new construct accumulates few authors of a moderate level of scientific production and a wide diversity of the variables investigated. The majority of the authors are affiliated with universities, and their contribution in this field is transitory. This analysis allowed defining the scope of study, the core theme, the most relevant authors, and the social and intellectual structure underlying the field. It also showed the lack of research related to the specific topic of this thesis. In the second phase was included a sample of 53 Brazilian youths (14-19 years), 54.7% with psychosocial risk behaviors, responding to a socio-demographic questionnaire, two assessment instruments; the Spann-Fischer Codependency CD Scale Fischer, Spann, and Crawford (1991) and the Codependency Assessment Questionnaire Potter-Efron and Potter-Efron (1989), and the diagnostic criteria of DSM-IV-R-TRTM for Conduct disorder, Substance Abuse and Substance Dependence. The results indicated that the CD is significantly related to conduct disorder and family dysfunction, but not with the Abuse and Substance Dependence or with demographic characteristics such as gender, age, family income, education or religion. From the findings, we propose a proactive approach to psychosocial intervention for these young Brazilians and their environment based primarily on resilience.

Els trastorns mentals i les patologies neurològiques són especialment vulnerables a l'alteració de les funcions executives i constitueixen un problema addicional que limita l'autonomia i funcionalitat dels pacients, així com la seva presa de decisions La presa de decisions és un procés dinàmic que afavoreix l'elecció, en situacions d'incertesa, de l'alternativa més adequada entre múltiples opcions de resposta, tot valorant la seva influència en futures accions. En aquesta capacitat intervenen altres processos cognitius, entre ells el processament dels estímuls presents en la tasca, el record i la manipulació d'experiències anteriors (memòria de treball), i la modificació i adaptació de la nostra conducta a l'entorn (flexibilitat cognitiva). En la presa de decisions, també hi intervenen aspectes comportamentals com la motivació, les emocions, la impulsivitat i la recerca de sensacions. Encara que l'alteració de la capacitat per a la presa de decisions és una de les conseqüències més freqüents després de patir una lesió en el lòbul frontal, existeixen pocs instruments coneguts per valorar la presa de decisions en el camp del dany cerebral adquirit. La majoria dels instruments dissenyats per a la valoració de la presa de decisions són difícils d'utilitzar per la complexitat de la seva execució. Aquests instruments requereixen que els subjectes tinguin una capacitat de comprensió verbal complexa. Actualment l'instrument més utilitzat i validat per a la valoració d'aquesta capacitat és la Iowa Gambling Task (IGT). La Balloon Analogue Risk Task ( BART), una tasca computeritzada que s’utilitza en el camp de les addiccions, la psicopatologia i les conductes de risc per a la valoració de la presa de decisions. L'objectiu general del present projecte és observar si la BART és un instrument adequat per obtenir evidències que permetin valorar la presa de decisions amb dany cerebral adquirit. La BART, IGT, Trail Making Test B (TMTB), Wisconsin, Card Sorting Test (WCST), subtest de Lletres i Nombres de l'Escala d'Intel·ligència de Wechsler WAIS-III (LN) i subtest de figures superposades van ser administrats a un grup clínic de pacients amb dany cerebral adquirit frontal (DCA), amb un rang d'edat: 19-54 anys i un grup control de subjectes sans aparellats mitjançant les dades sociodemogràfiques obtingudes; es va realitzar un estudi comparatiu per avaluar possibles diferències en els resultats obtinguts entre els dos grups i un anàlisi per determinar una possible correlació entre la BART i la resta de les tasques en els dos grups. Els resultats de les diferents investigacions van mostrar que la BART no es relaciona amb la IGT, la qual cosa suggereix que ambdues proves mesuren diferents aspectes de la presa de decisions. Observem que únicament la flexibilitat cognitiva valorada mitjançant les tasques WCST i TMTB va poder influir en el rendiment dels pacients amb DCA en la BART. Respecte al factor conductual cerca de sensacions concloem que no es relaciona amb la tasca BART. I per finalitzar informem que la tasca estudiada és capaç de detectar diferències entre grup clínic amb DCA frontal i un grup control sa. En la present tesis s'inclouen tres articles en via de publicació, un dels quals està acceptat, corresponents a les diferents investigacions realitzades relacionades amb la tasca. / Mental impairment and neurological pathologies are specially vulnerable to the alteration of executive functions and constitute an addition problem that limits the autonomy and functionality of patients, as well as decision-making. Decision-making is a dynamic process which, in situations of uncertainty, favours choosing the most adequate of several options, while assessing its influence on future actions. Other cognitive processes are involved in decision-making, such as the processing of the stimuli present in the task, the memory and manipulation of previous experiences (working memory), and the modification and adaptation of behaviour to the environment (cognitive flexibility). Other behavioural aspects such as motivation, emotions, impulsiveness and sensation seeking are also involved in decision-making. Although the alteration of the decision-making ability is one of the most frequent consequences following a frontal lobe injury, there are few known instruments to evaluate decision-making in the field of acquired brain injury. Most of the instruments designed to assess decision-making are difficult to use because of the complexity of their execution. These instruments require the subjects to have a well-preserved ability of complex verbal comprehension. Presently, the most widely used validated instrument to assess this ability is the Iowa Gambling Task (IGT). The Balloon Analogue Risk Task (BART) is a computerised task used in the field of addictions, psychopathology, risk behaviours, and to assess decision-making. The main objective of the present project is to observe whether BART is an adequate instrument and obtain evidence to evaluate decision-making in subjects with acquired brain injury. BART, IGT, Trail Making Test B (TMTB), Wisconsin, Card Sorting Test (WCST), Letter–Number Wechsler Adult Intelligence Scale subscores and subtest WAIS-III (LN) and the superposed figures subtest were administered to a clinical group of patients with acquired brain injury (ABI), aged between 19 and 54 years, and a control group of healthy subjects, with similar sociodemographic characteristics; a comparative study was performed to assess the possible differences in the results obtained between the two groups and determine a possible correlation between BART and the other tasks between groups. The results of the different investigations have shown that BART does not correlate with IGT, which suggests that both tests measure different aspects of decision-making. We observed that only cognitive flexibility assessed with the WCST and TMTB tasks could influence the performance of patients with ABI in BART. We concluded that the sensation seeking factor of UPPS-P is not related to BART. Finally, we observed that the task studied can detect differences between a clinical group with frontal lobe ABI and a healthy control group. The present thesis includes three articles that have been submitted for publication, one of which has been accepted. These articles correspond to the different investigations performed in relation to the task.

El tema objeto de esta tesis gira en torno a la problemática de la rehabilitación en pacientes con trastornos de la deglución orofaríngea. Los pacientes disfágicos se enfrentan a numerosas barreras que van desde su propia discapacidad física y/o cognitiva a las dificultades de transporte para llegar a los lugares donde son tratados. Por esto la telemedicina es una posible solución al permitir la realización de la terapia en lugares distantes y tiempos asíncronos. En esta tesis se propone un modelo de terapia creado en base al Modelo de Mejora Continua de Deming y apoyado en la telemedicina asíncrona que complementa al proceso rehabilitador del paciente disfágico. En esta terapia el paciente es responsable de su adherencia. En el proceso de mejora se especifica la metodología seguida en la Fase de Prueba de Concepto y en la Fase de Ensayo en Entorno Real. Los resultados de la Fase de Prueba de Concepto que compara la tele-terapia con la forma presencial habitual indican que no existen diferencias en los parámetros objetivos de disfagia medidos por la Escala de Resultados y Severidad de Disfagia aplicada a la valoración instrumental mediante estudio videofluoroscópico, ni en los de calidad de vida según la escala EQ-5D. En la Fase de Ensayo en Entorno Real, realizada con posterioridad, los pacientes presentan, en su mayoría, mejoras objetivables en su disfagia, además de estar satisfechos con la terapia online. Los pacientes y/o cuidadores alfa valoran favorablemente la docencia recibida, su empoderamiento y la ausencia de visitas al hospital por desplazamientos. En la Fase Definitiva se muestra el sistema en su formato actual que incluye las mejoras solicitadas por pacientes y cuidadores, así como por sus terapeutas. Sus resultados no son analizados al no ser el propósito de esta tesis. La exposición y defensa de este desarrollo nos permite hablar de un nuevo paradigma de terapia para uso en pacientes con esta discapacidad. / The subject of this thesis revolves around the issue of rehabilitation in patients with oropharyngeal swallowing disorders. Dysphagic patients face numerous obstacles ranging from their own physical and / or cognitive problems to transport difficulties to get to the places where they are treated. That is why telemedicine is a possible solution to disabled patients allowing the completion of therapy from distant places and asynchronous times. This thesis proposes a therapy model based on the Demig’s Model of Continuous Improvement and the asynchronous telemedicine as a part of the dysphagic patient rehabilitation process. In this therapy the patient is responsible for his adherence. In the process of improving, the methodology followed in Phase of Proof of Concept and the Test Phase in Real Environment are specified. The results of the Proof of Concept Phase comparing tele-therapy with usual outpatient form of therapy indicate no difference in the objective parameters of oropharyngeal dysphagia measured by the Dysphagia Outcome and Severity Scale obtained from videofluoroscopic swallowing studies; or in the quality of life according to the EQ-5D Scale. In the Test in Real Environment Phase, held later, patients mostly objectified improvements in dysphagia, besides being satisfied with online therapy. Patients and / or caregivers alpha valued favorably teaching, empowerment and lack of hospital visits for treatment. The Final Phase in the system is shown in its current format which includes the improvements requested by patients and caregivers, as well as their therapists. However these results are not analyzed as this is not the purpose of this thesis. The presentation and defense of this development allows us to speak of a new paradigm of therapy to be used in patients with this disability.

El objetivo de esta tesis es estudiar la relación entre los problemas de comportamiento del perro y el gato doméstico y su estado de salud. Consta de dos grandes partes. La primera estudia el papel de los problemas médicos sobre el comportamiento del animal. En la segunda se analiza la relación inversa. El comportamiento de cualquier animal depende directamente del funcionamiento de sus órganos y sistemas. Muchos problemas médicos pueden modificar su funcionamiento. Por lo tanto, los problemas médicos pueden alterar el comportamiento del animal. El dolor puede potenciar la aparición, por diferentes mecanismos, de miedo, agresividad, conductas compulsivas y afectar al sueño. Además, se observó que existen dos formas clínicas diferentes de expresar la agresividad por dolor en el perro. Los perros que no son agresivos e inician un proceso doloroso, suelen ser agresivos cuando van a ser manipulados. Además estos son impulsivos, es decir, no muestran señales previas antes de morder. En el caso de aquellos perros que ya son agresivos cuando se inicia el proceso doloroso, suelen empeorar la agresividad pre-­‐existente. Muchos de los problemas médicos se expresan únicamente con cambios de comportamiento, incluso, sin alterar las pruebas de laboratorio o de imagen. Este hecho es especialmente importante en algunos problemas neurológicos que cambian el comportamiento. Existen zonas del sistema nervioso central (SNC) que tienen un control sobre el comportamiento pero que, sin embargo, no se reflejan en el examen neurológico. Además, algunas lesiones del SNC pueden ser únicamente funcionales, por lo que no se detectan ni en el examen neurológico, ni en las pruebas de imagen usadas convencionalmente. Finalmente, también existen problemas neurológicos que dan alteraciones en el examen neurológico y problemas de comportamiento pero que, sin embargo, no modifican las pruebas complementarias. La tesis recoge uno de estos casos, un gato con una polioencefalomielopatía espongiforme congénita, que es una enfermedad muy rara en el gato y en el ser humano. Es el primer caso descrito en el que el motivo de consulta principal fueron los cambios de comportamiento (falta de aprendizaje de los hábitos de eliminación y de la conducta de juego). Por otro lado, se ha visto que los problemas de comportamiento más frecuentes del perro (miedo, ansiedad por separación y agresividad) pueden alterar el perfil bioquímico y hematológico. La mayoría de los cambios no parecen inducir enfermedad de forma directa. Sin embargo, se ha observado que los perros agresivos tienen un ratio neutrófilos/linfocitos más elevado. El ratio neutrófilos/linfocitos se ha relacionado con un mayor riesgo de afectación cardiovascular en humanos, así como con un peor pronóstico de varios problemas médicos. Finalmente, se ha visto que la fluoxetina, uno de los fármacos más utilizados en medicina del comportamiento, también puede alterar el perfil bioquímico y hematológico del perro. Sin embargo, estos cambios no parecen ser patológicos. Toda esta evidencia sugiere que los problemas de comportamiento y el estado de salud están íntimamente relacionados. Además, evidencia la necesidad de colaboración entre las diferentes especialidades veterinarias para mejorar en el conocimiento científico de todas ellas. / The aim of this thesis is to study the relationship between medical and behavioral problems in domestic dogs and cats. It has been divided into two main parts. The role of medical conditions on behavioral problems has been studied in the first part. The inverse relationship has been analyzed in the second part. Animal behavior depends directly on the functioning of organs and systems. Medical conditions can modify the proper functioning of organs and systems. Thus, these medical problems can change behavior. Through different mechanisms, pain can lead to fear, aggressive behaviors, compulsive disorders and sleep alterations. Additionally, it has been observed that there are two different patterns of expression of pain-­‐related aggression. Dogs that were aggressive before the onset of pain may be more aggressive (more frequent and more intense) in the same context of their previous aggression and tend to be less impulsive. Otherwise, dogs that were not aggressive before the onset of pain may be more impulsive and the aggression may happen in a context of manipulation. Behavioral changes could be the only clinical signs of many medical conditions, even without changing laboratory or imaging tests. This fact is especially important in some neurological problems that lead to behavioral changes. There are zones in the central nervous system (CNS) that have a role in the control of behavior; however, they cannot be checked by a neurological examination. Additionally, some neurological lesions of those areas may only be functional. These lesions cannot be detected in the neurological examination nor in the laboratory or imaging tests. Finally, neurological problems that lead to changes in the neurological examination and behavioral problems, but without having changes in the work-­‐up can exist. This thesis shows one of these cases, a congenital spongiform polioencephalomyolopathy in a cat. This is a very strange disease in cats and human beings, and it is the first case where the main complaint of the owners were the behavioral changes (learning impairment regarding elimination habits and play behavior). On the other hand, it has been observed that most common behavioral problems (fear, separation anxiety and aggressive behaviors) can lead to changes in the biochemical and hematological panel. Most of these changes do not directly lead to medical problems. Nevertheless, it has been demonstrated that aggressive dogs show a higher neutrophils/lymphocytes ratio. The neutrophils/lymphocytes ratio has been related to a higher risk of developing cardiovascular problems, and to a poor prognosis of several medical conditions. Finally, it has also been observed that fluoxetine, one of the most common drugs used in behavioral medicine, can modify the biochemical and hematological panel of dogs. However, these changes do not seem to be pathological. All of this evidence suggests that behavioral and health problems are intimately related. Additionally, they highlight the importance to collaborate among the different veterinary specialities in order to improve the scientific knowledge of all disciplines.

OBJETIVOS: Evaluar el cambio en el patrón de mortalidad en la cohorte española del registro RESCLE. Asimismo, queremos valorar si se observa una mejoría de la supervivencia de los pacientes diagnosticados en los años 2000-05 respecto a aquéllos diagnosticados en 1990-95 a raiz del uso de nuevas terapias en especial para la patología renal y pulmonar. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio multicéntrico realizado a partir de la cohorte de pacientes del registro RESCLE (Registro de ESCLErodermia), creado por la Sociedad Española de Medicina Interna en 2008. En el presente estudio se incluye el análisis de 1135 pacientes diagnosticados en las décadas de 1980-89, 1990-99 y 2000-09. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: 1. La mortalidad en la década de 1980-89 en los pacientes afectos de Esclerosis sistémica (ES) se debía principalmente a causas relacionadas con la propia enfermedad, mientras que en la década de 2000-09 ganan importancia las causas no relacionadas con la propia enfermedad. Con el paso de las décadas se observa cómo la mortalidad precoz se debe principalmente a causas relacionadas con ES, mientras que la en la mortalidad tardía ganan protagonismo las causas no relacionadas con ES. 2. Entre las causas de muerte relacionadas con ES, la patología pulmonar (EPID e HTAP) ha sido en las 3 décadas estudiadas (1980-89, 1990-99, 2000-09) la principal causa de muerte, pero su frecuencia relativa ha aumentado claramente en las últimas 2 décadas. La patología renal (CRE) ha pasado de ser la segunda causa de muerte de estos pacientes en la década de 1980-89 (e incluso la primera en el subtipo difuso) a representar la causa de muerte de unos pocos pacientes en la última década, debido a las mejoras en su tratamiento. 3. La muerte precoz acaecida en los primeros 5 años desde el diagnóstico se debe principalmente a las patologías pulmonar y renal. En la década de 1980-89 la principal causa de muerte era la CRE pero su frecuencia relativa ha decrecido ostensiblemente con el paso del tiempo y, tanto en la década de 1990-99 como de 2000-09, la principal causa de muerte precoz es la patología pulmonar. La muerte intermedia acaecida entre los 5 y 10 años desde el diagnóstico se ha debido mayoritariamente a la patología pulmonar en las 3 décadas estudiadas. Sin embargo, la muerte debida a patología cardíaca ha ido ganando protagonismo en las últimas 2 décadas y representa en la década de 2000-09 alrededor de 1/3 de las muertes relacionadas con ES. La muerte tardía acaecida más allá de los 10 años desde el diagnóstico se debe también principalmente a la patología pulmonar, siendo la patología cardíaca responsable de 1/4 de las muertes relacionadas con ES. 4. En los pacientes afectos del subtipo difuso de ES la muerte debida a la propia enfermedad se debió a la patología pulmonar en 2/3 de los pacientes y a patología renal en 1/5 de ellos. En los pacientes afectos del subtipo limitado/sine scleroderma de ES la muerte debida a la propia enfermedad se debió a la patología pulmonar en 2/3 de los pacientes y a patología cardíaca en 1/4 de ellos. 5. El SMR global de la cohorte en el período 1990-2009 ha sido de 2,34 (2,24-2,44), en hombres 3,62 (3,50-3,74) y en mujeres 2,29 (2,18-2,39). Para el subtipo ESD ha sido 2,13 (2,04-2,23) y para el subtipo ESL/sine 2,06 (1,96-2,15). Para los mayores de 65 años al diagnóstico fue 1,29 (1,26-1,33) y para los menores de 65 años 7,06 (6,71-7,41). 6. La supervivencia de los pacientes diagnosticados en la década de 1980-89 es claramente peor que en aquéllos diagnosticados en la década de 1990-99 y 2000-09, cuyas supervivencias son similares. 7. La supervivencia comparada entre los períodos 1990-95 y 2000-05 no mostró diferencias significativas, si bien se observa una tendencia a la mejoría de la supervivencia en el subtipo limitada/sine scleroderma pero a muy largo plazo de seguimiento.