Ce mémoire préparé en vue d'obtenir une habilitation à diriger des recherches est présenté en deux grandes parties. La première partie décrit les résultats acquis, les principaux axes de recherche développés au cours de 15 années durant lesquelles cette activité s'est effectuée de façon alternative au LCRV et à l'INRA. Si l'essentielle de mes missions fut d'abord une pratique de la recherche, j'ai progressivement été amené à partir de 1993 à initier des axes stratégiques et à animer la recherche de l'unité. La seconde partie présente mon curriculum vitae de façon synthétique avec un bilan des productions scientifiques. La première partie fait référence aux publications ordonnées dans la seconde partie selon des règles classiques (Publications internationales (Pn), publications techniques (diffusion nationale), participation à des congrès (Cn)....) Etant Inspecteur en Chef de la Santé Publique Vétérinaire (anc. Vétérinaire Inspecteur), j'ai du assurer un certain nombre de missions à caractère administratif. D'abord rapporteur à la commission d'AMM vétérinaire pour les sérums et vaccins, je me suis progressivement impliqué dans des missions d'expertises en cherchant à potentialiser mes axes de recherche avec ces missions parallèles. Aussi ai-je appartenu à des commissions apparemment très différentes, mais qui avaient cependant toutes en commun l'expertise de produits biologiques et plus précisément des produits issus des biotechnologies.

La lutte contre l’antibiorésistance, à présent reconnue comme un problème public mondial majeur, passe par l’utilisation raisonnée des antimicrobiens. Diminuer leur utilisation est ainsi un défi pour l’agriculture, en particulier pour les productions animales hors sol, dont les espèces figuraient en 2013 en France parmi les plus exposées aux antimicrobiens. La recherche de leviers d’action permettant de réduire l’usage des antibiotiques constitue donc un enjeu important. L’objectif de la thèse était précisément d’identifier des leviers d’action pour diminuer l’usage des antibiotiques, en prenant pour cas d’étude une organisée : la filière poulet de chair Label Rouge. Pour cela une méthode pluridisciplinaire associant la sociologie et l’épidémiologie a été utilisée.Dans un premier temps, une étude sociologique par entretiens semi-directifs a été conduite auprès d’éleveurs, de techniciens et de vétérinaires, pour étudier les représentations et les pratiques des acteurs autour de l’antibiothérapie. Elle a permis de mettre en évidence l’adéquation de l’impératif de réduire l’usage des antibiotiques avec l’identité professionnelle des éleveurs. Outre les améliorations techniques, l’accompagnement des éleveurs par des conseillers avec qui ils ont établi une relation de confiance a permis d’aider les éleveurs à changer leurs pratiques vers moins d’antibiotiques.Ensuite, une étude pharmaco-épidémiologique de type cas témoin dans 260 lots a été menée par administration d’un questionnaire en élevage, afin d’identifier les facteurs associés à l’usage des antibiotiques. Des outils techniques utilisés en prévention depuis longtemps - comme le papier démarrage- ou depuis plus récemment –comme les produits phytothérapeutiques - se sont révélés être associés à une diminution de l’usage des antibiotiques. La perception des éleveurs de l’état de santé de leur lot était également significativement associée à l’usage d’antibiotiques. Enfin, une étude sociologique menée par entretiens semi-directifs avec des responsables techniques et des directeurs de trois organisations de production a permis d’étudier les dispositifs mis en place par les organisations de production pour diminuer leur usage d’antibiotiques. Les démarches mises en place par les OP étudiées pour diminuer l’usage des antibiotiques sont variables, récentes, et rarement constituées d’outils spécifiquement orientés vers la réduction des usages. La seule démarche étudiée constituant une véritable stratégie de réduction repose principalement sur des outils organisationnels pour enrôler l’ensemble des acteurs et coordonner les réseaux, en les incitant à mettre en place les outils techniques. L’étude montre le rôle important que jouent certaines OP dans la démédication, de par les leviers multiples dont elles disposent auprès des éleveurs.La combinaison de différentes approches dans ce travail de thèse, empruntées à la sociologie et à l’épidémiologie, a permis d’éclairer différents aspects des déterminants associés aux usages d’antibiotiques en élevage de volailles. Cette étude ouvre par ailleurs la voie à de nouvelles interrogations, en particulier concernant le rôle des acteurs privés –en particulier ceux de l’aval – sur la santé animale en générale, et l’usage des antibiotiques en particulier. / Antimicrobial resistance is now well recognized as a global and major public issue, and as such has been tackled through antibiotic stewardship. Decreasing antimicrobial use is a great challenge for livestock farming, especially for intensive production systems, which were among the more exposed in 2013. It is of great interest to search for drivers enabling to reduce antimicrobial use. The thesis objectives were thus to identify drivers for change, in an organized production system: Label Rouge traditional free-range broiler farming. A multi-disciplinary approach, combining sociology with epidemiology was used.First, a sociological study based on semi-directive interviews with farmers, production technicians and veterinarians was carried out in order to study professionals’ perceptions and practices related to antimicrobial use. Results highlight the adequacy between the imperative of decreasing antimicrobial use and farmers’ professional identity. Besides technical improvements, the coaching of farmers by counsellors whom they trust was also found to play an important role in changing their practices towards lower antimicrobial use.Second, a pharmaco-epidemiological case-control study was carried out. 260 flocks of broilers were investigated thanks to on-farm questionnaires, in order to identify the factors associated with antimicrobial use. Preventive technical tools such as herbal drugs or chicken paper were associated to a decreased use of antimicrobials. The way farmers judge their flock health was also significantly associated to antimicrobial use.Finally, a sociological study involving semi-directive interviews with directors and production technicians from three farmer organizations enabled to study the strategies developed by farmer organizations to reduce antimicrobial use. We found that the studied farmer organizations had various and relatively new approaches, which are hardly ever constituted of tools specifically designed to decrease antimicrobial use. Only one approach was a real and complete strategy, mostly based on organizational tools aiming to enroll the actors and coordinate the networks and have them apply the technical tools. The study shows that some farmer organizations can play an important role in antimicrobial use reduction, thanks to the different drivers they have to encourage farmers to change their practices.The combination of sociological and epidemiological approaches used in this study enabled to highlight a wide range of drivers for antimicrobial use in broiler breeding. This study also raises further questions on the role played by private stakeholders – such as distributors - in animal health in general, and antimicrobial use in particular.

La leptospirose est une zoonose de distribution mondiale provoquant plus d'un million de cas sévères chez l'Homme et causant des infections chez les animaux. Les agents responsables de cette maladie sont les espèces pathogènes du genre Leptospira, bactéries atypiques dont les mécanismes de virulence sont largement méconnus. Des vaccins humains et vétérinaires existent mais leur action est restreinte à certains sérovars qui ne reflètent que partiellement l'épidémiologie actuelle, complexe et fluctuante dans l'espace et le temps. Les objectifs de la thèse présentée dans ce manuscrit ont été d'une part de caractériser de nouveaux facteurs de virulence de Leptospira et d'autre part d'identifier des candidats vaccins capables d'induire une protection croisée dans le cadre du projet collaboratif COVALEPT mené par Merial, regroupant des partenaires académiques et industriels. Dans un premier temps, un outil de numération par cytométrie en flux, plus rapide et performant que la méthode standard, a été développé. Par la suite, l'étude de mutants générés par transposition aléatoire ou spontanés a permis d'identifier trois facteurs de virulence : LIC12144, requis pour la synthèse des lipopolysaccharides, FliM, essentiel à la motilité, et LIC11221, potentiellement impliqué dans le chimiotactisme. De plus, deux candidats vaccins, une protéine recombinante et une souche vivante atténuée, ont été conçus et ont démontré une efficacité partielle contre la maladie en modèle rongeur. En conclusion, ce travail apporte des connaissances inédites sur les facteurs de virulence de Leptospira et permet d'envisager le développement de vaccins à large spectre de protection contre la leptospirose / Leptospirosis is a worldwide zoonosis responsible for more than 1 million human cases and severe infections in animals. The causative agents are pathogenic species of Leptospira. The virulence mechanisms of these atypical bacteria remain largely unknown. Human and animal vaccines exist but the protection is restricted to a few serovars, representing only partially the complex and fluctuating epidemiology of the disease. The aims of the thesis presented in this manuscript were to characterize new virulence factors on Leptospira on the one hand and to identify new cross-protective vaccine candidates on the other hand, in the context of the COVALEPT collaborative project led by Merial, gathering industrial and academic partners. First, a flow cytometry based enumeration method for leptospires was developed, more rapid and efficient than the current standard technique. Then, the study of mutants generated by random transposition and spontaneously avirulent strains led to the identification of three virulence factors: LIC12144, required for lipopolysaccharides biosynthesis, FliM, essential for motility, and LIC11221 which may be involved in chemotaxis. Finally, two vaccine candidates conferring partial protection against the disease in a rodent model were conceived, a recombinant protein and a live attenuated strain. Altogether, this work brings new knowledge on Leptospira virulence and supports the development of broad spectrum vaccines against leptospirosis

La veille en santé animale, notamment la détection précoce de l'émergence d'agents pathogènes exotiques et émergents à l'échelle mondiale, est l'un des moyens de lutte contre l'introduction de ces agents pathogènes en France.Récemment, il y a eu une réelle prise de conscience par les autorités sanitaires de l'utilité de l'information non-structurée concernant les maladies infectieuses publiée sur le Web.C'est dans ce contexte que nous proposons un outil de veille basé sur une méthode de fouille de textes pour la détection, collecte, catégorisation et extraction de l'information sanitaire à partir des donnés textuelles non structurées (articles médias) publiées sur le Web.Notre méthode est générique. Toutefois, pour l'élaborer, nous l'appliquons à cinq maladies animales infectieuses exotiques : la peste porcine africaine, la fièvre aphteuse, la fièvre catarrhale ovine, la maladie du virus Schmallenberg et l'influenza aviaire.Nous démontrons que des techniques de fouille de textes, complétées par les connaissances d'experts du domaine, sont la fondation d'une veille sanitaire du Web à la fois efficace et réactive pour détecter des émergences de maladies exotiques au niveau international.Notre outil sera utilisé par le dispositif de veille sanitaire internationale en France, et facilitera la détection précoce de signaux de dangers sanitaires émergents dans les articles médias du Web. / Monitoring animal health worldwide, especially the early detection of outbreaks of emerging and exotic pathogens, is one of the means of preventing the introduction of infectious diseases in France.Recently, there is an increasing awareness among health authorities for the use of unstructured information published on the Web for epidemic intelligence purposes.In this manuscript we present a semi-automatic text mining approach, which detects, collects, classifies and extracts information from non-structured textual data available in the media reports on the Web. Our approach is generic; however, it was elaborated using five exotic animal infectious diseases: african swine fever, foot-and-mouth disease, bluetongue, Schmallenberg, and avian influenza.We show that the text mining techniques, supplemented by the knowledge of domain experts, are the foundation of an efficient and reactive system for monitoring animal health emergence on the Web.Our tool will be used by the French epidemic intelligence team for international monitoring of animal health, and will facilitate the early detection of events related to emerging health hazards identified from media reports on the Web.

L’étude et le choix des stratégies décisionnelles en santé animale nécessite de disposer d’informations sur l’efficacité des outils disponibles, qu’il s’agisse d’un test unique, d’une association de plusieurs tests ou d’un ensemble de critères cliniques et épidémiologiques. La validation des tests de dépistage ou de diagnostic constitue donc un prérequis à la conception de protocoles d’aide à la prise de décisions sanitaires. Lorsqu’il existe une référence fournissant une information sur le statut infectieux des individus étudiés, l’estimation des caractéristiques des tests peut être effectuée de manière directe. En santé animale, il est toutefois fréquent de ne pas disposer de cette information, lorsqu’aucun test ne référence n’est disponible ou lorsqu’il n’a pas pu être mis en œuvre, pour des raisons pratiques, économiques ou éthiques. Dans ce cas, l’étude des tests requiert l’utilisation de méthodes statistiques adaptées, telles l’utilisation de modèles à classe latente implémentés par une approche bayésienne. Nous avons choisi, au cours de nos travaux, de nous intéresser à l’estimation de la part d’incertitude liée à l’utilisation de tests en tant qu’outils d’aide à la prise de décision. Nous exposons dans un premier chapitre les enjeux et les modalités de la lutte contre les maladies animales, les outils épidémiologiques disponibles pour l’élaboration de stratégies décisionnelles et les méthodes permettant l’évaluation de ces outils et leur comparaison. Les trois chapitres suivants constituent une application de ces méthodes, dans des contextes différents correspondant à trois types de situations dans lesquelles il existe un besoin d’aide à la décision sanitaire en santé animale : le dépistage de la brucellose porcine chez les porcs reproducteurs, le dépistage de l’épididymite contagieuse du bélier chez les béliers destinés à l’export et le dépistage de la tuberculose bovine dans les départements de Côte d’Or et de Dordogne et dans la région camarguaise. Le dernier chapitre de ce manuscrit consiste en une discussion générale sur les modalités de choix d’un outil d’aide à la décision sanitaire. / Knowing the efficacy of a diagnostic tool, whether it is a test used alone, a sequence of several tests or a group of clinical criteria, is essential to study and choose decision strategies. The validation of diagnostic and screening tests is thus necessary to conceive decision schemes. When a gold standard is available, the characteristics of a test can be estimated directly. However, the true individual disease status of the animals is often unknown, particularly in absence of a gold standard or when the gold standard cannot be used because of economical, practical or ethical constraints. In these cases, specific statistical methods like latent class models implemented through a Bayesian approach must be used. Our work aimed at estimating the uncertainty due to the use of diagnostic tests as decision tools. The first chapter presents the issues and practical details of the struggle against animal disease and the epidemiological tools available to estimate the characteristics of the tests and to compare them. In the three following chapters, these methods are applied to three different contexts in which the conception and the evaluation of decision tools are needed: the screening of porcine brucellosis in breeding hogs, the screening of Brucella ovis infection in exported rams and the screening of bovine tuberculosis in Côte d’Or, Dordogne and Camargue (France). The last chapter consists in a global discussion about how to choose a decision tool.

L’antibiorésistance est une préoccupation majeure et globale de santé publique. La problématique de recherche de cette thèse visait à fournir au gestionnaire une aide à la décision pour la mise en œuvre et l’évaluation des mesures de lutte contre l’antibiorésistance en santé animale. Pour espérer limiter le phénomène et le gérer, il faut en connaître la dynamique d’évolution : la surveillance des résistances se positionne donc comme un enjeu clé de la lutte. En premier lieu, ces travaux ont déterminé, au travers d’une enquête populationnelle et d’une approche sociologique, dans quelles mesures les données collectées par le réseau d’épidémiosurveillance de l’antibiorésistance des bactéries pathogènes animales (Résapath) pouvaient être utilisées pour répondre à la problématique. La représentativité et la couverture du Résapath estimées satisfaisantes, l’évolution des résistances a été investiguée avec des modèles additifs généralisés à partir des données de surveillance. La mise en parallèle des tendances des résistances avec les mesures de maîtrise a illustré l’impact positif des changements de pratique sur l’évolution des résistances. Enfin, dans la perspective du concept One Health, qui prône une approche intégrée et collaborative de la santé, le rapprochement entre les dynamiques des résistances chez les animaux et chez l’Homme a été exploré, en se basant sur les données du réseau MedQual en médecine de ville. Les tendances des résistances ont évolué de manière spécifique à chaque espèce, sans dynamique commune entre l’Homme et les animaux. Les efforts pour lutter contre l’antibiorésistance doivent donc être menés de concert, tant en médecine humaine que vétérinaire / Antimicrobial resistance is a major and global public health concern. In this context, the research problem was to provide decision support to the risk manager for the implementation and assessment of control measures in animal health. To limit and manage the phenomenon, we must know the dynamic of its evolution: the surveillance is therefore a key element in the fight against antimicrobial resistance. At first, using a population survey and a sociological approach, this research determined to what extent the data collected by the French surveillance network of antimicrobial resistance in diseased animals (RESAPATH) could be used to answer the research problem. Since the representativeness and the coverage of the RESAPATH were considered satisfactory, surveillance data were used to characterize the dynamics of the resistances and generalized additive models were developed. The comparison of resistance trends and control measures underscored the positive impact of changes in practices on the evolution of resistances. Finally, in the context of the ‘One Health’ concept that advocates an integrated and collaborative approach to health, the parallel was drawn between resistances in isolates from animals and humans. Data from the French surveillance network of antimicrobial resistance of bacteria isolated in community (MedQual) were analysed. Resistance dynamics were specific to each species. These results advocate that the efforts to fight antimicrobial resistance must be carried in all sectors and for all species, both in human and veterinary medicine

L'industrie pharmaceutique vétérinaire doit satisfaire de nombreux besoins spécifiques à la grande diversité des espèces et des maladies animales, afin de répondre à la forte demande d'innovation, ainsi qu'au maintien sur le marché des "vieux" médicaments vétérinaires déjà autorisés. Le médicament vétérinaire fait l'objet d'une évaluation scientifique destinée à garantir sa qualité, son efficacité et sa sécurité. Les risques liés à son utilisation pour l'animal, mais aussi et surtout pour l'homme en tant qu'utilisateur dudit médicament et consommateur de denrées alimentaires d'origine animale, et pour l'environnement, ont conduit à un accroissement progressif et constant des exigences réglementaires. Le manque de médicaments vétérinaires autorisés pour les espèces animales et pour les indications thérapeutiques dites "mineures", conséquence de ces exigences réglementaires, est à l'origine du développement de pratiques à risques. La pratique licite des prescriptions "hors AMM" de médicaments vétérinaires par les docteurs en médecine vétérinaire, ainsi que les utilisations illicites de substances actives autorisées, susceptibles de porter atteinte à la santé animale, à la santé publique, et à l'environnement, représentent un véritable problème de santé publique. / The veterinary pharmaceutical industry has to satisfy numerous specific needs due to the wide variety of the animal species and diseases, to answer the high demand of innovation as well as to maintain on the market the "old" veterinary medicines. The veterinary medicine is the object of a scientific evaluation, intended to guarantee its quality, its efficiency and its security.The risks related to its use for the animal but also and especially for the human (as user of the aforementioned medicine and as consumer of foodstuffs of animal origin), and for the environment, had leddriven to the regulatory requirements governing for veterinary medicinal products being increasingly tightened.The lack of authorized veterinary medicines for the "minors" animal species and therapeutic uses, consequence of these regulatory requirements, is at the origin of the development of risky practices. The licit practice of prescriptions " out of official authorization " of veterinarian medicines from doctors of veterinarian medicine, as well as the illicit uses of authorized active substances, susceptible to strike a blow at the animal health, at the public health, as well as the environment, represent a true public health issue.

Face aux pandémies, le droit international s'organise-t-il sous la forme d'un « système de sécurité sanitaire collective» (abandon des mesures unilatérales excessives - garantie offerte par la collectivité par le biais d'une action commune - sauvegarde du droit des États d'adopter les mesures individuelles nécessaires) ? L'étude des instruments adoptés au sein de l'OMS (Règlement sanitaire international et Cadre de préparation en cas de grippe pandémique), des actes unilatéraux de l'ONU (résolutions de l'Assemblée générale, du Conseil de sécurité et du Conseil économique et social), de la coopération entre organisations intergouvernementales et des accords de l'OMC (GATT, Accord SPS et Accord sur les ADPIC) révèle que chaque segment de la question reçoit une réponse positive. Pourtant, on ne peut ignorer le caractère largement imparfait du résultat de la lutte contre les pandémies. S'il existe indéniablement des indices en faveur de la thèse selon laquelle un système de sécurité sanitaire collective serait en formation, le droit international face aux pandémies se caractérise par un agglomérat de fragments aux antipodes d'un édifice juridique cohérent. / In the face of pandemics, is international law organized as a "system of collective health security" (foregoing excessive unilateral measures - guaranteed by the community through joint action - upholding State rights to adopt necessary individual measures)? The study of instruments adopted by the WHO (International Health Regulations, Pandemic Influenza Preparedness Framework), of unilateral acts of the UN (resolutions of the General Assembly, the Security Council and the Economic and Social Council), of cooperation between international organizations and of the WTO's Agreements (GATT, SPS Agreement and TRIPS Agreement) reveals that the answer to each segment of the question is positive. However, one cannot ignore the highly imperfect result of the fight against pandemics. If there are undeniable indices which illustrate the existence of a nascent system of collective health security, international law in the face of pandemics is nevertheless thus far characterized by an agglomerate of fragments at odds with a coherent legal edifice.

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L'arthrose (OA) est l’atteinte la plus répandue chez les animaux de compagnie et se manifeste par l'apparition de douleurs chroniques et d'incapacités fonctionnelles. En l’absence de remède, des composés comme les produits de santé naturels (PSN) ont gagné en popularité. Cette revue systématique, enregistrée sur PROSPERO (CRD42021279368), avait pour objectif d'examiner les preuves d’efficacité analgésique des PSN et de diffuser correctement les conclusions sur leur potentiel thérapeutique. Quatre bases de données bibliographiques ont été consultées pour identifier les études testant leur efficacité sur l'OA canine et féline, naturelle ou induite. Après sélection des résultats de recherche, les données de qualité et d’efficacité ont été extraites à l’aide d’une grille d’évaluation originale basée sur les directives ARRIVE, CONSORT et l’outil d’évaluation CAMARADES. Ces grilles ont été préalablement validées : validation apparente, de contenu (interne / externe) et de construit (reproductibilité, répétabilité, sensibilité). Un consensus de 3 évaluateurs, de niveau d’expertise différent, était obligatoire pour chaque score attribué aux données extraites. La méta-analyse montre des preuves solides d’efficacité des suppléments et des diètes thérapeutiques enrichies d’acides gras en oméga-3 dans le traitement de l’OA, et le cannabidiol présente des preuves prometteuses. Les formulations de sulfate de glucosamine/chondroïtine ne présentent toutefois aucun intérêt et ne doivent plus être recommandées dans la prise en charge thérapeutique de cette maladie articulaire dégénérative des animaux de compagnie. Les résultats obtenus soulignent un manque évident de preuves pour supporter la recommandation d’utilisation de nombreux nutraceutiques et dénotent la nécessité de mettre en place des procédures normalisées de bonne pratique clinique pour de futurs essais. / Osteoarthritis (OA) is the most common disease in pets and manifests itself as chronic pain and functional disability. In the absence of a cure, compounds such as natural health products (NHPs) have gained popularity. This systematic review, registered on PROSPERO (CRD42021279368), aimed to examine the evidence for analgesic efficacy of NHPs and to properly disseminate findings on their therapeutic potential. Four bibliographic databases were searched to identify studies testing their efficacy in natural and induced canine and feline osteoarthritis. After selection of the search results, quality and efficacy data were extracted using an original evaluation grid based on the ARRIVE and CONSORT guidelines and the CAMARADES evaluation tool. The grids were previously validated: face, content (internal/external) and construct (reproducibility, repeatability, sensitivity) validation. A consensus of three evaluators, with different levels of expertise, was required for each score assigned to the extracted data. The meta-analysis shows strong evidence of efficacy in OA for omega-3 enriched supplements and therapeutic diets, while cannabidiol shows promising evidence. Glucosamine/chondroitin sulphate formulations are of no value and should no longer be recommended for the therapeutic management of OA in pets. The results highlight a clear lack of evidence to support the recommendation for use of many nutraceuticals and indicate the need for standardised good clinical practice procedures for future trials.