Eine Vielzahl präklinischer Schlaganfallstudien zeigte die neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung des hämatopoetischen Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor). Ein Wirkungsmechanismus des G-CSF ist die Mobilisation von protektiven Knochen-markzellen in die ischämische Läsion, wobei diese zeitverzögert nach G-CSF-Gabe stattfindet. Eine zusätzliche frühzeitige Transplantation mononukleärer Knochenmarkzellen (BM MNC) könnte diese therapeutische Lücke füllen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in einem Schlaganfallmodell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) zu testen. Syngene BM MNC wurden aus dem Knochenmark von SHRs durch immunmagnetische Depletion der Granulozyten isoliert. Nach Verschluss der Arteria cerebri media wurde den Tieren über insgesamt 5 Tage G-CSF verabreicht und zusätzlich zu einem frühen (6h nach Schlaganfall) oder späteren (48h nach Schlaganfall) Zeitpunkt BM MNC intravenös appliziert. Unbehandelte Schlaganfalltiere sowie Tiere mit alleiniger G-CSF-Therapie dienten als Kontrolle. Das Infarktvolumen wurde weder durch die alleinige G-CSF-Gabe noch durch die zusätzliche Zelltherapie verändert. Dennoch wiesen Tiere mit G-CSF-Einzeltherapie eine anhaltende funktionelle Verbesserung des sensomotorischen Defizites auf. Während die zusätzliche frühzeitige Zelltransplantation (6h) keinen weiteren Therapieeffekt zeigte, führte die Zelltransplantation nach 48h zu einer Aufhebung des protektiven G-CSF Effektes. Die G-CSF-Therapie bewirkte erwartungsgemäß einen deutlichen Anstieg der zirkulierenden Leukozyten. Interessanterweise wurde der Granulozytengehalt im Blut und in der Milz durch die einmalige Zelltherapie nach 48h signifikant erhöht. Ein Großteil der transplantierten BM MNC (48h) konnte in der Milz nachgewiesen werden und führte dort vermutlich zu einer kompetitiven Hemmung des Granulozytenabbaus. Dies hatte sowohl den Anstieg der zirkulierenden Granulozyten als auch deren vermehrte Infiltration in das ischämische Hirngewebe zur Folge und könnte schließlich den negativen Einfluss auf die funktionelle Verbesserung erklären. Die beobachteten Interaktionsmechanismen werfen ein interessantes Licht auf die mögliche Wirkungsweise von Zelltherapien und unterstreichen die entscheidende Rolle des Immunsystems in der Pathophysiologie des Schlaganfalls.

Der Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit. Für die Therapie des ischämischen Schlaganfalls steht derzeit nur eine bewährte Methode zur Verfügung, die Rekanalisation durch Thrombektomie oder Fibrinolyse mit recombinant tissue plasminogen activator. Doch ein enges therapeutisches Zeitfenster und Kontraindikationen führen dazu, dass weniger als 10 % der Patienten davon profitieren können. Die Suche nach alternativen Therapiestrategien ist zwingend erforderlich. Eine vielversprechende Alternative ist Neuroprotektion durch Hypothermie, die sich gut mit Rekanalisationsverfahren kombinieren ließe. Für die Erforschung neuer Therapiestrategien sind präklinische Studien nötig. Da sich Nagetiermodelle nur bedingt für die Erforschung neurointerventioneller Therapien eignen, ist hier der Einsatz von Großtieren unerlässlich. Schafe eignen sich aufgrund einiger Vorteile für Schlaganfallmodelle. Bei Rekanalisationsstudien ist es notwendig, den temporären Verschluss eines Gehirngefäßes nachweisen zu können. Ziel dieser Arbeit war zum einen die Darstellung der Vor- und Nachteile und des Einsatzes von Großtieren in der neurointerventionellen Forschung. Weitere Ziele dieser Arbeit waren die Evaluierung eines Schaf-Schlaganfallmodells und die Testung eines geeigneten Verfahrens zur zuverlässigen Darstellung eines temporären Gefäßverschlusses (Etablierungsstudie). Darüber hinaus sollte die Testung eines Kühlkathetersystems für eine Kombination von Rekanalisation und Hypothermie erfolgen (Sicherheits- und Machbarkeitsstudie). Material und Methoden: Für den Überblick über den Einsatz von Großtieren in der neurointerventionellen Forschung wurde ein systematisches Review angefertigt. Durch die Suche in zwei Datenbanken wurden 5250 Publikationen identifiziert und anhand der Abstracts deren Inhalt überprüft. 540 Arbeiten wurden einer Volltextauswertung unterzogen und 334 Paper letztendlich eingeschlossen. In der Etablierungsstudie zur Evaluierung eines Schlaganfallmodells wurde bei zehn Schafen ein Schlaganfall induziert. Danach wurden eine digitale Subtraktionsangiographie (DAS), eine Magnetresonanztomografie (MRT), eine Magnetresonanzangiographie (MRA), sowie eine Computertomographie (CT) einschließlich -perfusion und -angiographie durchgeführt. In der darauffolgenden Sicherheits- und Machbarkeitsstudie wurde bei 20 Schafen ein Schlaganfall induziert. Primäre Endpunkte waren die Sicherheit und Machbarkeit des neuen Kühlkatheters. Als sekundärer Endpunkt wurde unter anderem die Beurteilung der neurologischen Funktion gewählt. Ergebnisse: Das Review zeigt den vielfältigen Einsatz von Großtiermodellen und deren klinische Relevanz. Das Review zeigt auch auf, dass bei Studien mit Großtieren noch die Notwendigkeit für Verbesserungen besteht, allen voran Randomisierung und Verblindung. In der Etablierungsstudie konnte die DSA den Gefäßverschluss nicht zuverlässig nachweisen. Die CT-Perfusion hingegen war gut geeignet, um den Gefäßverschluss über die Hirnminderperfusion zu belegen. Die Time-of-Flight-MRA hat sich zur Darstellung eines permanenten Gefäßverschlusses als zuverlässig erwiesen. Die diffusionsgewichtete Bildgebung im MRT ist geeignet, die endgültige Infarktgröße zu bestimmen. Die Sicherheit und Machbarkeit des Kühlkatheters konnte nachgewiesen werden, da keine Gefäßschäden durch histologische Untersuchungen zu finden waren und eine ausreichend schnelle und tiefe Kühlung des Gehirns erreicht werden konnte. Die klinisch-neurologische Bewertung der Tiere ergab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Schlussfolgerungen: Insgesamt lässt sich der Schluss ziehen, dass die Erforschung von therapeutischen Alternativen für den Schlaganfall enorm wichtig und der Einsatz von Großtieren unerlässlich ist. Das Schaf eignet sich gut für diesen Einsatz. Der getestete Kühlkatheter ist komplikationsfrei und ohne medizinische Sicherheitsbedenken einsetzbar. Die Wirksamkeit sollte nun in einer verblindeten, randomisierten Studie mit ausreichender Gruppengröße getestet werden:Abkürzungsverzeichnis V 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Schlaganfall 3 2.1.1 Pathophysiologische Mechanismen 4 2.1.1.1 Exzitotoxizität 4 2.1.1.2 Peri-Infarkt Depolarisationen 6 2.1.1.3 Entzündung 7 2.1.1.4 Apoptose 8 2.1.2 Therapeutische Angriffspunkte 8 2.1.2.1 Rekanalisation 8 2.1.2.2 Neuroprotektion 10 2.2 Hypothermie 11 2.2.1 Anwendung der Hypothermie 11 2.2.1.1 Globale Hypothermie 12 2.2.1.2 Selektive Hypothermie 12 2.2.1.3 Kühlkathetersystem 13 2.2.2 Wirkung beim Schlaganfall 14 2.3 Tiermodelle 15 2.3.1 Schafmodell 16 2.3.1.1 Blutversorgung des ovinen Gehirns 17 2.4 Fragestellung 18 3 Kumulativer Teil der Dissertation 20 3.1 Large animals in neurointerventional research: a systematic review on models, techniques and their application in endovascular procedures for stroke, aneurysms and vascular malformations 20 3.2 Darstellung der Eigenleistung 41 3.3 Development of a routinely applicable imaging protocol for fast and precise middle cerebral artery occlusion assessment and perfusion deficit measure in an ovine stroke model: a case study 42 3.4 Darstellung der Eigenleistung 54 3.5 Ausblick: Selective intracarotid blood cooling in acute ischemic stroke: a safety and feasibility trial of hypothermia vs. normothermia in an ovine stroke model 54 3.5.1 Überblick zur Methodik 54 3.5.2 Ausgewählte Ergebnisse 55 3.5.3 Darstellung der Eigenleistung 58 4 Diskussion 59 4.1 Hintergrund der Arbeit 59 4.2 Übersicht zu existierenden Großtiermodellen des ischämischen Schlaganfalls und deren Anwendung 60 4.3 Etablierung eines Tiermodells zur temporären MCAO mit Akutbildgebung 63 4.4 Machbarkeits- und Sicherheitsstudie zum Einsatz des endovaskulären Kühlkathetersystems 65 4.5 Fazit 68 5 Zusammenfassung 70 6 Summary 72 7 References 74 8 Anhang 97 8.1 Search Strategy in Medline (Wolters Kluwer, Ovid) 97 8.2 Search Strategy Web of Science Core Collection 107 8.3 Supplementary Figure 1: DSA carotid siphon 112 8.4 Abbildungsverzeichnis 113 9 Danksagung 114

Zusammenfassung: Die vorliegende Studie untersucht prospektiv den Zusammenhang von Schlaganfällen zum Auftreten von Kopfschmerzen im Zeitraum von 12 Monaten nach dem Schlaganfall, sowie Charakteristika der Kopfschmerzen und Risikofaktoren für deren Auftreten. In den bisherigen Studien wird die Häufigkeit von Kopfschmerzen nach Schlaganfall zwischen 9,5 % (Pollak et al., 2016) und 54 % (Jose M Ferro et al., 1998) angegeben. Diese Studie soll vor allem den Verlauf der Kopfschmerzprävalenz innerhalb eines Jahres darstellen. Es erfolgte eine persönliche Erstbefragung innerhalb der ersten 72 Stunden nach Symptombeginn im Krankenhaus. Anschließend wurden nach drei, sechs und zwölf Monaten postalische Befragungen durchgeführt. 219 Patienten wurden in die Auswertung eingeschlossen. Davon waren 129 männlich und 90 weiblich. Das Alter lag zwischen 25 und 96 Jahren mit einem Mittelwert von 70,5 Jahren. Bei der initialen Befragung berichteten 35,6 % der befragten Schlaganfallpatienten über Kopfschmerzen. In der Mehrzahl der Fälle war der Schmerz drückend (61,6 %). Am häufigsten war der Schmerz in der frontalen Region lokalisiert (50,6 %). 61,0 % der Kopfschmerzpatienten klagten über einen beidseitigen Kopfschmerz. Ebenso wurde der Kopfschmerz eher als dauerhaft (73,2 %) und weniger als attackenförmig (26,8 %) beschrieben. Die durchschnittliche Intensität wurde mit 5 Punkten auf der numerischen Rangskala (NRS) angegeben, bei Werten zwischen 2 und 10 Punkten. In den postalischen Nachbefragungen sank der Anteil der Kopfschmerzpatienten auf 30,9 % nach drei Monaten, auf 29,2 % nach sechs Monaten und schließlich auf 25,3 % nach einem Jahr. Auch die durchschnittliche Kopfschmerzintensität reduzierte sich auf 3,8 Punkte nach einem Jahr. Nach drei Monaten wurden im Durchschnitt 7,7 Kopfschmerztage pro Monat angegeben. Nach sechs Monaten war diese Anzahl nahezu gleichbleibend bei 7,6 Tagen pro Monat, sank jedoch in der abschließenden Befragung nach einem Jahr auf einen Durchschnittswert von 4,7 Tagen im Monat. In der Verlaufsbetrachtung wurden durchgehend deutlich häufiger Kopfschmerzattacken beschrieben als dauerhafter Kopfschmerz. Die Kopfschmerzcharakteristik wurde an allen Befragungszeitpunkten am häufigsten als drückend angegeben. An zweiter Stelle folgte durchgehend stechend. Doch auch die migränetypische Charakteristik hämmernd wurde von fast 20 % der Kopfschmerzpatienten angegeben. Der Einfluss auf die täglichen Aktivitäten wurde anhand des HIT-6 gemessen. Auch hier zeigte sich keine deutliche Änderung innerhalb der Nachbefragungen. Bei ca. 50,0 % wurde eine geringe oder keine Beeinträchtigung festgestellt, nach einem Jahr zählten 40,0 % zu dieser Kategorie. Jedoch fand sich bei 22,6 % drei Monate nach dem Akutereignis, bei 20,0 % sechs Monate nach dem Akutereignis und ein Jahr nach dem Akutereignis bei 25,0 % der Patienten mit Kopfschmerzen eine starke Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten. Des Weiteren wurden Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen untersucht. Patienten mit jüngerem Alter entwickelten signifikant häufiger Kopfschmerzen (p<0,05%). Ebenso traten bei weiblichen Probanden häufiger Kopfschmerzen auf, eine Signifikanz bestand nur zum Zeitpunkt drei Monate nach Akutereignis (p= 0,016). Ein anderer positiver Zusammenhang ergab sich auch zu Angst- und Depressionssymptomen, ermittelt mittels HADS-Fragebögen. Zur Subskala Angst bestand an allen Zeitpunkten eine signifikante positive Korrelation, für die Subskala Depression ergab sich dies nur in der Akutphase sowie drei Monate nach Akutereignis. Bei kardioembolischer Schlaganfallursache beschrieben die Pateinten signifikant häufiger Kopfschmerzen als bei arterio-arteriell embolischer Infarktgenese. Nach drei und sechs Monaten ergab sich auch ein signifikant häufigeres Auftreten von Kopfschmerzen bei Patienten mit Hyper- und Dyslipidämie. Bei niedrigem NIHSS waren in der Akutphase häufiger Kopfschmerzen prävalent als bei schwerer betroffenen Patienten. Im weiteren Verlauf ergab sich hierzu keine Korrelation. Die vorhandenen Studien zu dieser Fragestellung beobachten meist nur die Akutphase des Schlaganfalls (Vestergaard et al., 1993; Arboix et al., 1994; Andre and Vincent, 1997; Tentschert et al., 2005; Verdelho et al., 2008; Pollak et al., 2016). Die vorliegende Studie zeigt eine langfristige Beobachtung mit einer telefonischen Abschlussbefragung der kopfschmerzpositiven Patienten nach einem Jahr. Dies diente in erster Linie der genaueren Differenzierung zwischen vorbestehenden und neu aufgetretenen Kopfschmerzen. Hierbei zeigte sich, dass etwa die Hälfte der Patienten (6/15) unter einem vorbekannten Kopfschmerz leiden. Weiterhin zeigten Patienten eine Verschlechterung des vorbestehenden Kopfschmerzes (2/15), neu aufgetretenen Kopfschmerz (2/15), sowie zusätzlich zum Vorbestehendem neu aufgetretenen Kopfschmerz (1/15). 4/15 gaben an, in den letzten Monaten nicht unter Kopfschmerz gelitten zu haben. Insgesamt fällt die Kopfschmerzprävalenz im Verlauf eines Jahres nach akutem Hirninfarkt auf die der Allgemeinbevölkerung ab (vgl. (Saylor and Steiner, 2018)). Als methodisch bedingt schwierig stellte sich die Differenzierung von vorbestehenden und neu aufgetretenen Kopfschmerzen dar, da insbesondere eine Veränderung vorbestehender Kopfschmerzen nicht sicher erfasst wird.:INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VII VERZEICHNISSE ÜBER ABBILDUNGEN UND TABELLEN IX 1 EINLEITUNG 1 1.1 Prävalenz von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 1 1.1.1 Häufigkeit von Kopfschmerzen und Ätiologie der zerebralen Ischämie 1 1.1.2 Häufigkeit von Kopfschmerzen nach zerebralen Blutversorgungsgebieten 2 1.1.3 Unterschiede der Kopfschmerzlokalisation 2 1.1.4 Unterschiede in den Kopfschmerzcharakteristika 3 1.1.5 Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von Kopfschmerzen 3 1.2 Pathogenetische Erklärungsmodelle 4 1.3 Zusammenhang zwischen Kopfschmerz, Schlaganfall und Depression und Angsterkrankungen 4 2 METHODEN 6 2.1 Zusammensetzung des Studienkollektivs 6 2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 6 2.1.2 Studienteilnehmer und Teilnahmebereitschaft 6 2.2 Studienprotokoll allgemein 7 2.3 Verwendete Fragebögen 8 2.3.1 Kopfschmerzfragebogen 8 2.3.2 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 9 2.3.3 SF-12 9 2.3.4 Headache Impact Test-HIT-6 10 2.3.5 Interviewbogen zur telefonischen Befragung der Kopfschmerzpatienten nach Abschluss der postalischen Befragung 11 2.4 Statistische Methoden 11 3 ZIELSETZUNG 13 IV 4 ERGEBNISSE 14 4.1 Charakterisierung der Studienpopulation 14 4.1.1 Allgemeine und demografische Daten zur Studienpopulation 14 4.1.2 Krankheitsbezogene Angaben 15 4.1.2.1 Diagnosen und Lokalisation der zerebrovaskulären Ereignisse 15 4.1.2.2 Einteilung der Schlaganfälle anhand des NIHSS 16 4.1.2.3 Kardiovaskuläre Risikofaktoren der Studienpopulation 17 4.1.2.4 Angaben zur Ätiologie der zerebrovaskulären Ereignisse 18 4.2 Angaben zu Kopfschmerzen 19 4.2.1 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen innerhalb von drei Tagen nach einem akuten zerebrovaskulären Ereignis 19 4.2.2 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen drei Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 22 4.2.3 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen sechs Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 25 4.2.4 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen zwölf Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 28 4.2.5 Angaben zu Kopfschmerzen im abschließenden telefonischen Interview 30 4.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 34 4.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 34 4.3.1.1 Alter als Risikofaktor 34 4.3.1.2 Geschlecht als Risikofaktor 35 4.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 36 4.3.2.1 Art des zerebrovaskulären Ereignisses als Risikofaktor für Kopfschmerzen 36 4.3.2.2 Lokalisation des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 37 4.3.2.3 Schwere des Schlaganfalls anhand des NIHSS als Risikofaktor für Kopfschmerzen 38 V 4.3.2.4 Systemische Thrombolyse als Risikofaktor für Kopfschmerzen 39 4.3.2.5 Ätiologie des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 40 4.3.3 Begleiterkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Kopfschmerz 41 4.3.3.1 Arterielle Hypertonie 41 4.3.3.2 Diabetes mellitus 42 4.3.3.3 Veränderungen des Fettstoffwechselhaushaltes 42 4.3.3.4 Vorhofflimmern 43 4.3.3.5 Nikotinabusus 44 4.3.3.6 SF-12-Items 44 4.3.3.7 Angst und Depression 45 4.3.3.8 Kopfschmerz vor dem Schlaganfall 47 4.4 Regressionsanalyse der kopfschmerzassoziierten Faktoren 48 5 DISKUSSION 50 5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 50 5.2 Diskussion der Methoden 50 5.2.1 Studienkollektiv 50 5.2.2 Studienprotokoll 50 5.2.3 Fragebögen 51 5.3 Diskussion der Ergebnisse 52 5.3.1 Charakterisierung der Studienpopulation 52 5.3.2 Angaben zu Kopfschmerzen 53 5.3.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 59 5.3.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 59 5.3.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 60 5.3.3.3 Korrelation von Begleiterkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren mit der Entwicklung von Kopfschmerzen 62 5.3.3.4 Diskussion der Regressionsanalyse 64 VI 6 ZUSAMMENFASSUNG 65 6.1 Zusammenfassung 65 6.2 Summary 68 QUELLENVERZEICHNIS 70 DANK 73 ANHANG i / Summary: This study investigates the prevalence of headache within 12 months after stroke prospectively. Additionally, it observes the characteristics of the headache as well as probable risk factors of their occurrence. Recent studies describe the frequency of headache after stroke between 9.5 % (Pollak et al., 2016) and 54% (Ferro et al., 1998). The aim of this study is to investigate the headache prevalence within one year after cerebral infarction. The study started with a personal interview of patients within the first 72 hours after symptoms startet in the hospital. Following this, there were three postal surveys: three months, six months and one year after acute event. 219 patients were included in the analysis. Of whom 129 were male and 90 female. The age ranged from 25 to 96 years, with an average of 70.5 years. In the first interview 35.6 % of stroke patients suffered from headaches. In most cases it was a pressing pain (61.6 %). Most common in the frontal cranial region (50.6 %). 61.0 % of participants complained about a both-hemispheric headache. The headache was more reported as permanent (73.2 %) than in form of attacks (26.8 %). The middle intensity was calculated as 5 according to numeric rating scale (NRS), with a range from 2 to 10 points. In the postal surveys the occurrence of headaches decreased from 30.9 % after three months to 29.2 % after six months to finally 25.3 % after one year. Also the average of headache intensity fell to 3.8 points after one year. After three months, patients who suffered from headaches complained of an average of 7.7 days of headaches per month. Three months later, this number was nearly the same and one year after the stroke the number decreased to an averaging 4.7 days per month. Within the observation over the months more people described their headaches as attacks as compared to the first interview in which more permanent headaches were reported. The character of the headache was mainly specified as pressing and in second place as stabbing kind. But also nearly 20.0 % described a migraine like headache. The influence on the daily activities was measured by HIT-6 (headache impact test). The results were nearly the same at every point of time - 50.0 % had no or less impairment. After one year, 40.0 % belonged to this group. However, 20.0 % of patients had strong impairment of daily activities. After one year the percentage even increased to 25.0 %. Another subject was to define risk factors for developing headaches after a stroke. Younger patients developed significant more headaches at a five percent level. Headaches appeared more often in women than in men, a significant level occurred only after three months (p=0.016). Another positive connection was shown in relation to the findings of the HADS-questionary. There was a significant positive relation to the sub-scale of anxiety at every time. The sub-scale of depression was only relevant during the first three days and after three months. In the three postal surveys, patients with cardioembolic stroke showed more often occurrences of headaches in comparison to patients with artherothrombotic infarctions. After three and six months there was also a significant higher appearance of headaches in patients with hyper- or dyslipidemia. Patients with low NIHSS had more often headaches in the first three days than more severe stroke-affected people, but there was no significant relation in the postal surveys. The existing studies regarding this topic observed mainly the acute phase after a stroke (Vestergaard et al., 1993; Arboix et al., 1994; Andre and Vincent, 1997; Tentschert et al., 2005; Verdelho et al., 2008; Pollak et al., 2016). This study is looking at a long term observation, especially because the final phone interviews of all patients affected by headaches one year after they suffered from a stroke. Most importantly this served the purpose to be able to clearer differentiate between new and pre-existing headaches. In summary there were six of 15 patients with a pre-existing headache at the same level, two suffered from a worsening of a pre-existing headache, two had a new type of headache, as well as one patient had a new and pre-existing headache and four hadn’t suffered from headaches the past months. Over all, the incidences of headaches decreased during the study period. After one year it is at the level of the general population (compare to (Saylor and Steiner, 2018)). A difficulty was the differentiation between new and pre-existing headaches due to the fact that a change of pre-existing headaches is hard to be gathered.:INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VII VERZEICHNISSE ÜBER ABBILDUNGEN UND TABELLEN IX 1 EINLEITUNG 1 1.1 Prävalenz von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 1 1.1.1 Häufigkeit von Kopfschmerzen und Ätiologie der zerebralen Ischämie 1 1.1.2 Häufigkeit von Kopfschmerzen nach zerebralen Blutversorgungsgebieten 2 1.1.3 Unterschiede der Kopfschmerzlokalisation 2 1.1.4 Unterschiede in den Kopfschmerzcharakteristika 3 1.1.5 Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von Kopfschmerzen 3 1.2 Pathogenetische Erklärungsmodelle 4 1.3 Zusammenhang zwischen Kopfschmerz, Schlaganfall und Depression und Angsterkrankungen 4 2 METHODEN 6 2.1 Zusammensetzung des Studienkollektivs 6 2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 6 2.1.2 Studienteilnehmer und Teilnahmebereitschaft 6 2.2 Studienprotokoll allgemein 7 2.3 Verwendete Fragebögen 8 2.3.1 Kopfschmerzfragebogen 8 2.3.2 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 9 2.3.3 SF-12 9 2.3.4 Headache Impact Test-HIT-6 10 2.3.5 Interviewbogen zur telefonischen Befragung der Kopfschmerzpatienten nach Abschluss der postalischen Befragung 11 2.4 Statistische Methoden 11 3 ZIELSETZUNG 13 IV 4 ERGEBNISSE 14 4.1 Charakterisierung der Studienpopulation 14 4.1.1 Allgemeine und demografische Daten zur Studienpopulation 14 4.1.2 Krankheitsbezogene Angaben 15 4.1.2.1 Diagnosen und Lokalisation der zerebrovaskulären Ereignisse 15 4.1.2.2 Einteilung der Schlaganfälle anhand des NIHSS 16 4.1.2.3 Kardiovaskuläre Risikofaktoren der Studienpopulation 17 4.1.2.4 Angaben zur Ätiologie der zerebrovaskulären Ereignisse 18 4.2 Angaben zu Kopfschmerzen 19 4.2.1 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen innerhalb von drei Tagen nach einem akuten zerebrovaskulären Ereignis 19 4.2.2 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen drei Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 22 4.2.3 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen sechs Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 25 4.2.4 Häufigkeit und Charakteristika von Kopfschmerzen zwölf Monate nach einem zerebrovaskulären Ereignis 28 4.2.5 Angaben zu Kopfschmerzen im abschließenden telefonischen Interview 30 4.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 34 4.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 34 4.3.1.1 Alter als Risikofaktor 34 4.3.1.2 Geschlecht als Risikofaktor 35 4.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 36 4.3.2.1 Art des zerebrovaskulären Ereignisses als Risikofaktor für Kopfschmerzen 36 4.3.2.2 Lokalisation des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 37 4.3.2.3 Schwere des Schlaganfalls anhand des NIHSS als Risikofaktor für Kopfschmerzen 38 V 4.3.2.4 Systemische Thrombolyse als Risikofaktor für Kopfschmerzen 39 4.3.2.5 Ätiologie des Schlaganfalls als Risikofaktor für Kopfschmerzen 40 4.3.3 Begleiterkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Kopfschmerz 41 4.3.3.1 Arterielle Hypertonie 41 4.3.3.2 Diabetes mellitus 42 4.3.3.3 Veränderungen des Fettstoffwechselhaushaltes 42 4.3.3.4 Vorhofflimmern 43 4.3.3.5 Nikotinabusus 44 4.3.3.6 SF-12-Items 44 4.3.3.7 Angst und Depression 45 4.3.3.8 Kopfschmerz vor dem Schlaganfall 47 4.4 Regressionsanalyse der kopfschmerzassoziierten Faktoren 48 5 DISKUSSION 50 5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 50 5.2 Diskussion der Methoden 50 5.2.1 Studienkollektiv 50 5.2.2 Studienprotokoll 50 5.2.3 Fragebögen 51 5.3 Diskussion der Ergebnisse 52 5.3.1 Charakterisierung der Studienpopulation 52 5.3.2 Angaben zu Kopfschmerzen 53 5.3.3 Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen nach Schlaganfall 59 5.3.3.1 Individuelle Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 59 5.3.3.2 Schlaganfallbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung von Kopfschmerzen 60 5.3.3.3 Korrelation von Begleiterkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren mit der Entwicklung von Kopfschmerzen 62 5.3.3.4 Diskussion der Regressionsanalyse 64 VI 6 ZUSAMMENFASSUNG 65 6.1 Zusammenfassung 65 6.2 Summary 68 QUELLENVERZEICHNIS 70 DANK 73 ANHANG i

Der Schlaganfall ist die dritthäufigste Todesursache in Deutschland und die häufigste Ursache für eine lebenslange Behinderung im Erwachsenenalter. Ein erheblicher Anteil der Patienten leidet danach unter einer Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie unter affektiven Symptomen wie Depressivität und Angst. Die Intention der vorliegenden Arbeit bestand darin, jene Eigenschaften von Schlaganfallpatienten zu ermitteln, die mit einer häufigeren Belastung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Symptomen von Depressivität und Angst einhergehen. Ziel ist eine möglichst frühzeitige Identifikation besonders gefährdeter Patientengruppen um wirksamer als in späteren Krankheitsphasen intervenieren zu können. Damit kann eine dauerhafte Senkung der Krankheitslast erreicht werden. Für die vorliegende Studie wurden 300 Patienten mit klinisch oder bildmorphologisch gesichertem Schlaganfall mittels vier sehr etablierter, unterschiedlich umfangreicher psychometrischer Tests zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-36 und EQ-5D) und von Depressivität und Angst (HADS und PHQ-4) befragt. Die Patienten wurden klinisch und paraklinisch untersucht und es wurden soziodemografische Daten erhoben. Die Datenerhebung fand am Universitätsklinikum Leipzig zwischen Januar 2012 und Dezember 2014 statt. Die Auswertung erfolgte deskriptiv, mittels t-Test, einfaktorieller Varianzanalyse (ANOVA), als Korrelationsanalyse und als lineare Regressionsanalyse. Die Ergebnisse zeigten, dass die Patienten sich im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung am stärksten bei alltäglichen körperlichen Aktivitäten eingeschränkt fühlten. Folgende Aspekte konnten als Prädiktoren einer herabgesetzten gesundheitsbezogenen Lebensqualität und höheren Prävalenz von Depressivität identifiziert werden: Schlaganfallschwere (mRS-Wert), ausgeprägteres neurologisches Defizit (NIHSS-Wert) und stärkere Einschränkungen der Fähigkeiten zu Aktivitäten des täglichen Lebens (Barthel-Index). Je langsamer die Patienten im 10-Meter-Gehtest liefen, desto häufiger fühlten sie sich in ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität eingeschränkt und desto häufiger litten sie unter Symptomen von Depressivität. Dieser einfach, schnell und kostengünstig durchzuführende Test zeigte starke und konsistente Korrelationen in Bezug auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und Depressivität. Die Ergebnisse der Regressionsanalyse zeigten weiterhin ein signifikant besseres Therapieergebnis von Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern vor allem in Bezug auf eine Belastung durch Depressivität oder Angst. Dies ist möglicherweise durch bessere Coping-Strategien von Patienten mit Diabetes mellitus zu erklären. Ältere Patienten und Frauen fühlten sich häufiger körperlich eingeschränkt. Jüngere Patienten und Männer fühlten sich häufiger sozial und psychisch eingeschränkt. Die Schlaganfallschwere und die Einschränkungen der Fähigkeiten zu Aktivitäten des täglichen Lebens korrelierten stark mit den körperlichen Skalen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Das neurologische Defizit war mit den meisten Subskalen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität korreliert und mit jeder erhobenen Skala zu Angst und Depressivität. Der Früherkennung von belasteten Patienten kommt eine große Bedeutung zu, da die Behandlung von Depressivität innerhalb des ersten Monats nach Schlaganfall wirksamer ist als eine später einsetzende Therapie in Bezug auf die Fähigkeiten zu Aktivitäten des täglichen Lebens und die Erholung von körperlichen Einschränkungen. Weitere Studien sollten die Auswirkungen einer früh ansetzenden antidepressiven Therapie nach Schlaganfall untersuchen.

In dieser Arbeit wird Die Verwandlung von Franz Kafka als akuter Schlaganfall interpretiert. Die Schwester Grete fungiert hier als pflegende Angehörige, die in der Erzählung verschiedenen Belastungen ausgesetzt ist und unterschiedliche Emotionen durchlebt. Ziel dieser Arbeit ist es herauszufinden, ob diese mit den aus der Pflegeforschung herausgearbeiteten Belastungsfaktoren und Emotionen pflegender Angehöriger übereinstimmen. Zusätzlich zu Kafkas Erzählung wird Ursula Frickers reiner Schlaganfall-Roman Außer sich analysiert. Dieser wird ebenfalls auf die Erkenntnisse der Pflegeforschung appliziert samt mit den Ergebnissen der Analyse der Erzählung von Kafka verglichen. Die Belastungsfaktoren und Emotionen von pflegenden Angehörigen, die in der Pflegeforschung hervorgehoben werden, wurden in eigene Kategorien eingeteilt, um eine übersichtliche Analyse beider literarischer Texte zu ermöglichen. Die Analyse der beiden Texte ergab, dass die pflegenden Angehörigen in sowohl Kafkas Erzählung als auch in Frickers Roman in allen analysierten Kategorien der wissenschaftlich belegten Belastungsfaktoren und Emotionen Übereinstimmungen aufwiesen. Die Texte wiesen ebenfalls Gemeinsamkeiten zueinander auf, doch gabes hier individuelle Unterschiede. Das Ergebnis dieser Arbeit zeigt, dass die Interpretation der Erzählung Die Verwandlung von Kafka als Schlaganfall-Geschichte schlüssig ist. Dies wird durch die Ergebnisse der Analyse im Hinblick auf das Erleben der Schwester als pflegende Angehörige deutlich.

Surfactant-Proteine (SP) sind von kritischer Bedeutung für die physiologische Atmung und besitzen vielfältige Verknüpfungen zur Genese pulmonaler Pathologien. Dagegen ist das Wissen über die Rolle von SP bei Erkrankungen des Gehirns begrenzt. Surfactant-Protein-G (SP-G) als zuletzt bekanntgewordener Vertreter der SP-Familie wird vermutlich als hirneigenes und rheologisch aktives Protein in räumlicher Nähe zur Blut-Hirn-Schranke (BHS) exprimiert. Im Rahmen verschiedener akuter und chronischer zerebraler Pathologien werden die Bedeutung von SP-G-Profilveränderungen und seine möglichen regulatorischen Aufgaben in der zerebralen Flüssigkeitshomöostase bereits vielfältig diskutiert. Naheliegend ist eine räumliche und pathophysiologische Beziehung von SP-G zu Komponenten der Neurovaskulären Einheit (NVU) und zum glymphatischen System (GS) auch bei der fokalen zerebralen Ischämie. Dabei ist die Entwicklung neuer therapeutischer Angriffspunkte und die Überwindung des „translational roadblock“ gerade bei dieser Erkrankung von entscheidender Bedeutung für eine zukünftig bessere klinische Versorgung von Schlaganfall-Patient:innen. Diese Studie stellt die erste räumliche und zeitliche Charakterisierung von SP-G zusammen mit vaskulären, glialen und neuronalen Komponenten der NVU nach fokaler zerebraler, Ischämie in verschiedenen Modellen in Maus, Ratte und Schaf dar. Im Zentrum der Untersuchungen standen immunfluoreszenzbasierte qualitative und quantitative Analysen ischämiebedingter Veränderungen von SP-G und dessen regionale Assoziationen zu Elementen der NVU an unterschiedlichen Zeitpunkten nach zerebraler Ischämie. Mit dem Ziel einer verbesserten Übertragbarkeit wurden mehrere Spezies und Modelle berücksichtigt: ein Filamentmodell in der Maus, ein thromboembolisches Modell in der Ratte und ein koagulationsbasiertes Großtiermodell im Schaf. Um mögliche zeitabhängige Prozesse zu berücksichtigen, wurden mehrere postischämische Beobachtungspunkte gewählt mit einer Spannbreite von 4 h bis 72 h für die Nagermodelle und 14 d für das Schafmodell. Qualitative Dreifach-Fluoreszenzfärbungen kortikaler und subkortikaler Hirnregionen zeigten SP-G als sensitiven Marker der Ischämie mit einem Verlust der Signalintensität sowie charakteristischen morphologischen Signalveränderungen über alle Zeitpunkte, Tiermodelle und Hirnregionen hinweg – in enger Assoziation zu ischämisch veränderten NVU-Elementen und Gefäßen. Bildgestützte quantitative statistische Analysen der inter-hemisphäriellen, im Zusammenhang mit der Ischämie stehenden, Veränderungen der Fluoreszenzsignale von SP-G und dem ischämiesensitiven Basalmembranbestandteil Kollagen IV zu verschiedenen Zeitpunkten untersuchten die zeitliche Dynamik der qualitativen Signalveränderungen von SP-G eingehender. Im Mausmodell zeigte sich eine statistisch signifikante, verminderte SP-G-Immunreaktivität (Ir) in von der Ischämie betroffenen neo- und subkortikalen Hirnregionen, mit einem maximalen Verlust der Signalintensität im Infarktkern 4 h und 24 h nach fokaler zerebraler Ischämie. Beginnend in der ischämischen Grenzzone zeigte sich entlang des Neokortex ein gradueller Verlust der SP-G-Ir, bereits 4 h nach Insult mit zunehmender Effektstärke bei länger andauernder Ischämie von 24 h. SP-G-Ir zeigte zwar keine direkte Überlappung mit dem Gefäßsystem, jedoch eine signifikante negative Korrelation zur invers erhöhten Kollagen IV-Ir in der Ischämie, die analog zu SP-G mit einem Maximum der Signalveränderungen im ischämischen Kerngebiet und gradueller Zunahme der Immunsignale über den Neokortex reagierte. Besonders für die ischämische Grenzzone präsentierte sich SP-G als frühzeitiger sensitiver Marker mit einem signifikanten Verlust der Immunmarkierung noch vor der Demarkierung des Infarkts durch erhöhte Kollagen IV-Ir ischämisch geschädigter Gefäße. Auch für subkortikale Regionen bestätigte sich die statistisch signifikante, negative Korrelation beider Marker in vergleichbarem Ausmaß. SP-G zeigte im nicht von der Ischämie betroffenen Gewebe eine ausgeprägte peri-nukleäre neuronale Zellassoziation und homogene Expression im Neuropil der untersuchten Vorderhirne von Mäusen und Ratten. Im Zusammenhang mit dem ischämischen Insult resultierten zuverlässig Signalveränderungen von SP-G-Ir entlang der subkortikalen ischämischen Grenzzone. Auch war ein Verlust der parenchymatösen Neuropil-Färbung sowie der auffälligen peri-nukleären SP-G-Markierung in allen analysierten ischämischen Hirnregionen erkennbar. Ischämiebedingte Veränderungen der SP-G-Ir gingen einher mit einer Störung der Permeabilitätsbarriere der BHS, bei der SP-G in enger räumlicher Beziehung zu extravasalem Serumalbumin detektiert wurde. Weitere Assoziation zu Komponenten der NVU zeigten sich im ischämiebedingten Signalverlust von SP-G bei gleichzeitigem Anstieg der CNP-Ir von Oligodendrozyten ebenso wie mit gemeinsamen ischämisch-morphologischen Veränderungen von Mikro- und Astroglia (visualisiert durch Iba- bzw. GFAP-Ir). Veränderungen von Aquaporin 4- und SP-G-Ir markierten in gleicher Weise die ischämische Grenzzone, von der aus sich ein Verlust der Fluoreszenzsignale beider Marker in der von maximaler Ischämie betroffenen Zone anschloss. Die ermittelten ischämisch-morphologischen Signalveränderungen der NVU-Marker stimmten mit Beobachtungen früherer Untersuchungen überein. Trotz der engen räumlichen Assoziationen konnte eine sichere Ko-Expression von SP-G mit glialen oder Gefäß-Markern jedoch in keinem Tiermodell gezeigt werden – ein Aspekt, der durch Laserscanning-Mikroskopie verifiziert wurde. Die charakteristischen SP-G-Signalalterationen und ischämiebedingten Veränderungen der NVU im Filamentmodell der Maus bestätigten sich im thromboembolischen Modell der Ratte weitgehend. Untersuchungen im Großtiermodell des Schafs zeigten den Verlust der SP-G-Ir im Infarkt auch 14 d nach koagulationsbedingter Ischämieinduktion und verifizierten SP-G als Marker der Ischämie über einen langen post-ischämischen Zeitraum. Kombinierte Immunmarkierungen von SP-G und Fibronektin zeigten eine regionale Assoziation ischämischer Veränderungen beider Marker und deuteten auf mögliche Verbindungen von SP-G zum extrazellulären Raum auch über klassische NVU-Komponenten hinaus. Die mutmaßlichen rheologischen Eigenschaften von SP-G, seine in früheren Untersuchungen gezeigte Präsenz in perivaskulären bzw. glymphatischen Räumen und bekannte Verknüpfungen zu pathologischen Veränderungen des Liquorsystems suggerierten im Vorfeld mögliche Verknüpfungen von SP-G und flüssigkeitsregulatorischen Systemen im Gehirn. Die beobachteten ischämischen Veränderungen von SP-G sowie seine Assoziation mit vaskulären und glialen Komponenten der NVU weisen auf eine mögliche Beteiligung von SP-G an regulatorischen Aufgaben in der NVU hin, speziell im Kontext mit vaskulärer Integrität, Schutz des Endothels sowie Erhalt der Barrierefunktion der BHS. Eine Beteiligung von SP-G an der Flüssigkeitshomöostase und der Regulation von Fließeigenschaften scheint auch im ischämischen Parenchym denkbar – mit Implikationen im Hinblick auf das klinisch besonders relevante post-ischämische zerebrale Ödem. Die Assoziation von SP-G mit AQP4, sowie Hinweise auf eine Beteiligung in der Beseitigung von Abfallprodukten und der Regulation von Entzündungsreaktionen weisen auf SP-G als möglichen neuen Angriffspunkt in der Schlaganfalltherapie hin. Allerdings ist die Ableitung funktioneller SP-G-Aspekte aus den größtenteils morphologischen Ergebnissen dieser Studie begrenzt und birgt die Gefahr der Überinterpretation von Daten. Weitere Limitationen sind die vorhandene Datenquantifizierung in nur einem Tiermodell sowie die auf die Immunfluoreszenz-mikroskopie beschränkte Methodik. Zusätzliche Untersuchungen weiterer ischämierelevanter Marker, die Erweiterung von Tier- und Ischämiemodellen, die Untersuchung auch deutlich längerer oder transienter Ischämiezeiten sowie die Analyse humaner Proben werden nötig sein, um die Rolle von SP-G in der zerebralen Ischämie genauer einordnen zu können. Insgesamt bietet die vorliegende Studie eine erste regionale und zeitliche Charakterisierung von SP-G nach experimenteller fokaler zerebraler Ischämie mit Hinweisen auf mögliche regulatorische Funktionen von SP-G im Rahmen der ischämisch veränderten NVU sowie der Flüssigkeitsregulation des Gehirns. Die Ergebnisse geben somit Anlass, SP-G im Kontext des ischämischen Schlaganfalls künftig noch eingehender zu untersuchen.:1 Abkürzungsverzeichnis 1 2 Einführung 3 2.1 Surfactant und Surfactant-Proteine 3 2.2 Surfactant-Proteine im Zentralen Nervensystem 5 2.3 Surfactant-Protein-G (SP-G) 6 2.4 Ischämischer Schlaganfall 8 2.5 Neurovaskuläre Einheit und Blut-Hirn-Schranke 12 2.6 Glymphatisches System und zerebrales Ödem 15 3 Zielsetzung 17 4 Material und Methoden 18 4.1 Material 18 4.1.1 Primärantikörper 18 4.1.2 Versuchstiere 19 4.2 Methoden 19 4.2.1 Ischämieinduktion und Tiermodelle 19 4.2.2 Gewebeaufarbeitung 21 4.2.3 Fluoreszenzmehrfachfärbungen 22 4.2.4 Histologische Kontrollen 24 4.2.5 Fluoreszenzmikroskopie 25 4.2.6 Bildgestützte Analyse und semiquantitative Auswertung 25 5 Ergebnisse 30 5.1 SP-G und Elemente des Gefäßsystems nach Ischämie in der Maus 30 5.1.1 Semiquantitative Analysen ischämischer Veränderungen von SP-G und Kollagen IV 37 5.2 SP-G und Komponenten der Neurovaskulären Einheit (NVU) nach Ischämie in der Maus 41 5.3 SP-G, Elemente des Gefäßsystems und der NVU nach Ischämie in der Ratte 46 5.4 SP-G und Elemente der NVU nach Ischämie im Schaf 51 6 Diskussion 53 6.1 SP-G und das Gefäßsystem in der Ischämie 53 6.2 Störungen der Blut-Hirn-Schranke und zerebrales Ödem 55 6.3 Aquaporin 4 und glymphatisches System 56 6.4 SP-G im Kontext von NVU und extrazellulärer Matrix 58 6.5 SP-G in verschiedenen Ischämiemodellen 60 6.6 Methodenbedingte Limitationen 61 7 Zusammenfassung 63 8 Literaturverzeichnis 67 9 Selbstständigkeitserklärung 79 10 Verzeichnis der wissenschaftlichen Veröffentlichungen 80 11 Danksagung 81

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Background: The clinical benefit from endovascular therapy (EVT) for patients with acute ischemic stroke is time-dependent. We tested the hypothesis that team prenotification results in faster procedure times prior to initiation of EVT. Methods: We analyzed data from our prospective database (01/2016–02/2018) including all patients with acute ischemic stroke who were evaluated for EVT at our comprehensive stroke center. We established a standardized algorithm (EVT-Call) in 06/2017 to prenotify team members (interventional neuroradiologist, neurologist, anesthesiologist, CT and angiography technicians) about patient transfer from remote hospitals for evaluation of EVT, and team members were present in the emergency department at the expected patient arrival time. We calculated door-to-image, image-to-groin and door-to-groin times for patients who were transferred to our center for evaluation of EVT, and analyzed changes before (–EVT-Call) and after (+EVT-Call) implementation of the EVT-Call. Results: Among 494 patients in our database, 328 patients were transferred from remote hospitals for evaluation of EVT (208 -EVT-Call and 120 +EVT-Call, median [IQR] age 75 years [65–81], NIHSS score 17 [12–22], 49.1% female). Of these, 177 patients (54%) underwent EVT after repeated imaging at our center (111/208 [53%) -EVT-Call, 66/120 [55%] +EVT-Call). Median (IQR) door-to-image time (18 min [14–22] vs. 10 min [7–13]; p < 0.001), image-to-groin time (54 min [43.5–69.25] vs. 47 min [38.3–58.75]; p = 0.042) and door-to-groin time (74 min [58–86.5] vs. 60 min [49.3–71]; p < 0.001) were reduced after implementation of the EVT-Call. Conclusions: Team prenotification results in faster patient assessment and initiation of EVT in patients with acute ischemic stroke. Its impact on functional outcome needs to be determined.

Es wurde der Einsatz der Mehrschicht-Spiral-CT (MS-CT) zur zerebralen Perfusionsbildgebung und zur zerviko-zerebralen Angiographie bei Schlaganfallpatienten evaluiert. Bei 52 Patienten mit klinischen Zeichen einer akuten Ischämie wurde im Mittel 3,4 Stunden nach Symptombeginn an einem MS-CT Gerät eine CT-Perfusion (CTP) durchgeführt. Parameterbilder der zerebralen Blutperfusion (CBP), des zerebralen Blutvolumens (CBV) und der mittleren Transitzeit (MTT) wurden generiert, Perfusionsstörungen ermittelt und mit bildgebenden sowie klinischen Verlaufskontrollen korreliert. Eine CT-Angiographie (CTA) wurde initial bei 12 Patienten angewandt, um die Eignung des Untersuchungsprotokolls zu prüfen. Darüber hinaus wurden bei 45 Patienten mit Zeichen einer akuten zerebrovaskulären Insuffizienz die Ergebnisse der CTA mit denen anderer bildgebender Modalitäten (Magnetresonanz-Angiographie, digitale Subtraktionsangiographie, Dopplerultraschall) verglichen. Perfusionsbilder konnten von 44 Patienten generiert werden, hiervon entwickelten 22 Patienten einen im Verlauf gesicherten Infarkt. An Hand der MTT-Bilder konnten ischämische Veränderungen mit einer Sensitivität von 95 % erfasst werden, die Spezifität war mit 100 % für die CBV-Bilder am höchsten. Patienten mit Infarkt zeigten seitenvergleichend eine signifikante Reduktion der CBP in ischämischen Arealen. Die Ausdehnung der CBV Reduktion ergab die beste Korrelation mit dem endgültigen partiellen Infarktvolumen. Mit der CTA konnte anfänglich bei 12 / 12 Patienten, später bei 43 / 45 (96 %) eine umfassende Darstellung des zerviko-zerebralen Gefäßsystems erreicht werden, wobei in 22 Infarktpatienten die zu Grunde liegende Gefäßpathologie erkannt werden konnte. Das evaluierte Protokoll zur Perfusionsbildgebung mittels Mehrschicht-Spiral-CT ist zur frühzeitigen Erkennung und Quantifizierung einer akuten zerebralen Ischämie geeignet und bietet zusammen mit der CTA, welche das gesamte zerviko-zerebrale Gefäßsystem verlässlich visualisieren kann, die Möglichkeit einer umfassenden Bildgebung mittels MS-CT bei Schlaganfallpatienten. / The application of multi-slice spiral computed tomography (MS-CT) in the diagnostic assessment of stroke patients using cerebral perfusion imaging and cervicocerebral angiography was evaluated. Fifty-two patients with clinically suspected acute ischemia underwent CT perfusion (CTP), performed 3.4 hours, on average, after the onset of symptoms, by using MS-CT. Perfusion images of the cerebral blood perfusion (CBP), cerebral blood volume (CBV) and mean transit time (MTT) were calculated. The amount and extension of perfusion disturbances were measured and correlated with the outcome. CT angiography (CTA) was initially performed on twelve patients to verify the suitability of the examination protocol. In addition, forty-five patients with signs of acute cerebrovascular insufficiency underwent CTA. CTA findings were compared with those of other imaging modalities (magnetic resonance imaging, digital subtraction angiography, doppler ultrasonography). Of 44 patients in whom perfusion maps could be generated, 22 developed infarction confirmed at follow-up. On MTT-maps ischemic changes could be detected with the highest sensitivity (95%). Specificity was highest (100%) for CBV-maps. Patients with infarction showed significant reduction of CBP in ischemic tissue compared to the contra lateral hemisphere. Extension of CBV reduction showed the best correlation with final infarct volume. Initially in twelve out of twelve patients, later in 43 out of 45 (96%), the cervicocranial vascular system could be comprehensively visualized using CTA. In 22 stroke patients the underlying vascular pathology could be detected. CT perfusion using multi-slice CT is a suitable tool for the early identification and quantification of acute cerebral ischemia. Multi-slice CT angiography permits reliable visualization of the cervicocranial vascular system. Together these tools offer comprehensive assessment of stroke patients by means of multi-slice CT.

Ziel der Arbeit war es beim Menschen die Pathophysiologie neuronaler Funktion bei zerebraler Ischämie näher zu charakterisieren sowie Kenntnisse über Umorganisationsprozesse des motorischen Systems nach einem Schlaganfall zu gewinnen. Als Untersuchungsinstrument wurde die transkranielle Magnetstimulation (TMS) eingesetzt, die basierend auf der Analyse exzitatorischer und inhibitorischer Reizeffekte (kortikospinal vermittelte exzitatorische Reizantworten, postexzitatorische Inhibition, transkallosale Inhibition, intrakortikale Inhibition und Fazilitierung) einen nicht-invasiven Zugang zur Funktion kortikaler Neurone und ihrer Efferenzen ermöglicht. An Patienten mit einer Okklusion der A. carotis interna wurden die Auswirkungen einer Ischämie auf die neuronale Funktion des motorischen Kortex untersucht. Es konnte erstmals in vivo nachgewiesen werden, dass eine zerebrale Perfusionsminderung eine selektive Funktionsstörung kortikaler inhibitorischer Interneurone in der betroffenen Hemisphäre und eine Beeinträchtigung interhemisphärischer Hemmmechanismen induziert. An Patienten mit unterschiedlich lokalisierten ischämischen Läsionen wurde der Einfluss des interhemisphärischen Informationstransfers auf Reorganisationsprozesse in der kontralateralen Hemisphäre untersucht. Es zeigte sich, dass bei Schlaganfallpatienten die kortikale Erregbarkeit der nicht-geschädigten Hemisphäre durch eine über das Corpus callosum vermittelte Inhibition signifikant moduliert wird. In zukünftigen Studien ist zu klären, inwieweit sich die Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit positiv auf die Funktionsrestitution auswirken und dies durch den Einsatz rehabilitativer Verfahren unterstützt werden kann. / The study was performed to investigate the pathophysiology of motoneuronal function in cerebral ischemia tand mechanisms of motor cortex reoganisation following stroke. The function of cortical neurons was assessed using transcranial magnetic stimulation of the motor cortex and by analysing the excitatory and inhibitory stimulation effects (corticospinally mediated excitatory response, postexcitatory inhibition, transcallosal inhibition, intracortical inhibition and facilitation). In patients with carotid occlusive disease we investigated the influence of hemispheric ischemia on motor cortex function. Patients with differently localised monohemispheric lesions served as a clinical model to investigate the impact of interhemispheric interaction on motor cortex reorganisation in the non-lesioned hemisphere. The present study is the first to demonstrate that hemispheric ischemia preferentially induces an impairment of trancallosally mediated interhemispheric inhibition and intracortical inhibitory processes. It could be further shown that in acute stroke interhemispheric interaction via callosal fibres significantly influences cortex excitability in the nonlesioned hemisphere e.g. loss of transcallosal inhibition induces hyperexcitability of the contralateral undamaged motor cortex. In the future it has to be elucidated what role excitability changes play for functional recovery and rehabilitation in stroke.