La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une déformation tridimensionnelle (3D) de la colonne vertébrale. Pour la plupart des patients atteints de SIA, aucun traitement chirurgical n’est nécessaire. Lorsque la déformation devient sévère, un traitement chirurgical visant à réduire la déformation est recommandé. Pour déterminer la sévérité de la SIA, l’imagerie la plus utilisée est une radiographie postéroantérieure (PA) ou antéro-postérieure (AP) du rachis. Plusieurs indices sont disponibles à partir de cette modalité d’imagerie afin de quantifier la déformation de la SIA, dont l’angle de Cobb. La conduite thérapeutique est généralement basée sur cet indice. Cependant, les indices disponibles à cette modalité d’imagerie sont de nature bidimensionnelle (2D). Celles-ci ne décrivent donc pas entièrement la déformation dans la SIA dû à sa nature tridimensionnelle (3D). Conséquemment, les classifications basées sur les indices 2D souffrent des mêmes limitations. Dans le but décrire la SIA en 3D, la torsion géométrique a été étudiée et proposée par Poncet et al. Celle-ci mesure la tendance d’une courbe tridimensionnelle à changer de direction. Cependant, la méthode proposée est susceptible aux erreurs de reconstructions 3D et elle est calculée localement au niveau vertébral. L’objectif de cette étude est d’évaluer une nouvelle méthode d’estimation de la torsion géométrique par l’approximation de longueurs d’arcs locaux et par paramétrisation de courbes dans la SIA. Une première étude visera à étudier la sensibilité de la nouvelle méthode présentée face aux erreurs de reconstructions 3D du rachis. Par la suite, deux études cliniques vont présenter la iv torsion géométrique comme indice global et viseront à démontrer l’existence de sous-groupes non-identifiés dans les classifications actuelles et que ceux-ci ont une pertinence clinique. La première étude a évalué la robustesse de la nouvelle méthode d’estimation de la torsion géométrique chez un groupe de patient atteint de la SIA. Elle a démontré que la nouvelle technique est robuste face aux erreurs de reconstructions 3D du rachis. La deuxième étude a évalué la torsion géométrique utilisant cette nouvelle méthode dans une cohorte de patient avec des déformations de type Lenke 1. Elle a démontré qu’il existe deux sous-groupes, une avec des valeurs de torsion élevées et l’autre avec des valeurs basses. Ces deux sous-groupes possèdent des différences statistiquement significatives, notamment au niveau du rachis lombaire avec le groupe de torsion élevée ayant des valeurs d’orientation des plans de déformation maximales (PMC) en thoraco-lombaire (TLL) plus élevées. La dernière étude a évalué les résultats chirurgicaux de patients ayant une déformation Lenke 1 sous-classifiées selon les valeurs de torsion préalablement. Cette étude a pu démontrer des différences au niveau du PMC au niveau thoraco-lombaire avec des valeurs plus élevées en postopératoire chez les patients ayant une haute torsion. Ces études présentent une nouvelle méthode d’estimation de la torsion géométrique et présentent cet indice quantitativement. Elles ont démontré l’existence de sous-groupes 3D basés sur cet indice ayant une pertinence clinique dans la SIA, qui n’étaient pas identifiés auparavant. Ce projet contribue dans la tendance actuelle vers le développement d’indices 3D et de classifications 3D pour la scoliose idiopathique de l’adolescent. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is a three dimensional (3D) deformity of the spine. For most patients, no surgical intervention is required. However, for patients with severe deformities, surgery is often recommended. Postero-anterior (PA) and antero-posterior (AP) x-rays are the most common modality for viewing and evaluating this deformity. From this imaging modality, clinical indices such as the Cobb angle can quantify and evaluate the severity of AIS. Clinical decision making is often based on this descriptor. However, the descriptors based on spinal radiographies are two- dimensional (2D) by nature. Therefore, they do not fully describe the deformity in AIS due to its three-dimensional (3D) nature. Poncet et al. have studied and presented geometric torsion as a 3D descriptor of AIS. This index measures a curve’s tendency to twist out of a plane. However, the method presented in their study is susceptible to errors from an imperfect 3D spinal reconstruction due to the local approach taken and is presented in a qualitative fashion. Hence, the objective of this study is to evaluate a new method of estimating geometric torsion in AIS employing parametric curve fitting techniques based on local arc-length approximations. The first study attempts to evaluate the sensitivity of the presented method of estimating geometric torsion against noisy data or 3D reconstruction errors. Two clinical studies will then present this descriptor as a quantitative measurement of AIS and will attempt to identify potential new sub-groups and demonstrate the clinical relevance of these new sub-groups. vi The first study evaluated the robustness of the new method in estimating geometric torsion in the presence of reconstruction errors. This study demonstrated that the new method is robust to 3D spinal reconstruction errors and achieves quantitative measures in a global fashion. The second study evaluated this new method of estimating geometric torsion in patients with Lenke type 1 deformities. This study identified two sub-groups based on torsion values, a high torsion and a low torsion group. These two sub-groups showed differences in the orientation of the planes of maximum deformity (PMC) in the thoraco-lumbar segment of the spine with the high torsion group having greater values. The last study evaluated the surgical results of patients with Lenke type 1 deformities having been sub-classified in high and low torsion groups. This study showed differences in TLL PMC with the high torsion group of patients having higher values pre and post-operatively, These studies present a novel method of estimating geometric torsion in AIS and present this 3D descriptor quantitatively. They have demonstrated the existence of new sub-groups within current classification systems that were previously undetected and have shown the clinical relevance of this new method of estimating geometric torsion in AIS. This project contributes towards the development of new 3D indices for AIS and opens the door to potential new 3D classifications.

Pour comprendre et diagnostiquer des pathologies telles que la scoliose qui affectent l'organisation spatiale de notre squelette, il est essentiel d'aborder ces problématiques en trois dimensions. Dans le cadre de leur collaboration franco-canadienne, le Laboratoire de Biomécanique et le Laboratoire de recherche en Imagerie et Orthopédie ont développé des méthodes de reconstruction 3D du squelette à partir de radiographies biplanes, notamment à partir du système de radiographie base dose EOS (Biospace Med, Paris). Ces techniques permettent une analyse clinique globale du patient, en position debout et avec très peu d'irradiations. Néanmoins, le temps de reconstruction reste contraignant pour une utilisation en routine clinique. L'objectif de cette thèse est donc de progresser dans l'automatisation des méthodes de reconstruction 3D à partir de radiographies biplanes. Les méthodes développées seront appliquées au rachis thoracique et lombaire, dans le contexte spécifique de l'étude de la scoliose. Une méthode de reconstruction s'appuyant sur une description paramétrée du rachis et sur des inférences statistiques longitudinales et transversales a été proposée et évaluée. Cette méthode permet, à partir de la saisie opérateur de quelques repères anatomiques dans les radiographies, d'obtenir très rapidement (2min 30s) une reconstruction 3D pré-personnalisée du rachis ainsi que des paramètres cliniques dédiés au diagnostic de la scoliose. Une reconstruction 3D plus précise peut être obtenue en un temps relativement réduit (10min) à partir d'ajustement opérateurs du modèle, qui s'auto-améliore par inférences au fur et à mesure des retouches. Afin de poursuivre la semi-automatisation de cette méthode, des techniques de recalage 2D/3D par traitement d'image, basées sur la segmentation des radiographies mais également sur des mesures de similarités entre des radiographies simulées et les clichés réels ont été proposées. Ces algorithmes s'appuient sur des modèles pseudo-volumiques de vertèbres, plus réalistes que les modèles surfaciques couramment utilisés. Les techniques de recalage ont été intégrées dans le protocole de reconstruction utilisant une description paramétrée du rachis et des inférences, pour proposer et évaluer une nouvelle méthode de reconstruction. Ce travail de thèse ouvre des perspectives concrètes en termes d'utilisation de telles méthodes en routine clinique et permet de poser des bases importantes pour automatiser les méthodes de reconstruction 3D à partir de radiographies biplanes de l'ensemble du squelette.

La scoliose idiopathique (SI) est une déformation tridimensionnelle (3D) de la colonne vertébrale et de la cage thoracique à potentiel évolutif pendant la croissance. Cette déformation 3D entraîne des asymétries de la posture. La correction de la posture est un des objectifs du traitement en physiothérapie chez les jeunes atteints d’une SI afin d’éviter la progression de la scoliose, de réduire les déformations morphologiques et leurs impacts sur la qualité de vie. Les outils cliniques actuels ne permettent pas de quantifier globalement les changements de la posture attribuables à la progression de la scoliose ou à l’efficacité des interventions thérapeutiques. L’objectif de cette thèse consiste donc au développement et à la validation d’un nouvel outil clinique permettant l’analyse quantitative de la posture auprès de personnes atteintes d’une SI. Ce projet vise plus spécifiquement à déterminer la fidélité et la validité des indices de posture (IP) de ce nouvel outil clinique et à vérifier leur capacité à détecter des changements entre les positions debout et assise. Suite à une recension de la littérature, 34 IP représentant l’alignement frontal et sagittal des différents segments corporels ont été sélectionnés. L’outil quantitatif clinique d’évaluation de la posture (outil 2D) construit dans ce projet consiste en un logiciel qui permet de calculer les différents IP (mesures angulaires et linéaires). L’interface graphique de cet outil est conviviale et permet de sélectionner interactivement des marqueurs sur les photographies digitales. Afin de vérifier la fidélité et la validité des IP de cet outil, la posture debout de 70 participants âgés entre 10 et 20 ans atteints d'une SI (angle de Cobb: 15º à 60º) a été évaluée à deux occasions par deux physiothérapeutes. Des marqueurs placés sur plusieurs repères anatomiques, ainsi que des points de référence anatomique (yeux, lobes des oreilles, etc.), ont permis de mesurer les IP 2D en utilisant des photographies. Ces mêmes marqueurs et points de référence ont également servi au calcul d’IP 3D obtenus par des reconstructions du tronc avec un système de topographie de surface. Les angles de Cobb frontaux et sagittaux et le déjettement C7-S1 ont été mesurés sur des radiographies. La théorie de la généralisabilité a été utilisée pour déterminer la fidélité et l’erreur standard de la mesure (ESM) des IP de l’outil 2D. Des coefficients de Pearson ont servi à déterminer la validité concomitante des IP du tronc de l’outil 2D avec les IP 3D et les mesures radiographiques correspondantes. Cinquante participants ont été également évalués en position assise « membres inférieurs allongés » pour l’étude comparative de la posture debout et assise. Des tests de t pour échantillons appariés ont été utilisés pour détecter les différences entre les positions debout et assise. Nos résultats indiquent un bon niveau de fidélité pour la majorité des IP de l’outil 2D. La corrélation entre les IP 2D et 3D est bonne pour les épaules, les omoplates, le déjettement C7-S1, les angles de taille, la scoliose thoracique et le bassin. Elle est faible à modérée pour la cyphose thoracique, la lordose lombaire et la scoliose thoraco-lombaire ou lombaire. La corrélation entre les IP 2D et les mesures radiographiques est bonne pour le déjettement C7-S1, la scoliose et la cyphose thoracique. L’outil est suffisamment discriminant pour détecter des différences entre la posture debout et assise pour dix des treize IP. Certaines recommandations spécifiques résultents de ce projet : la hauteur de la caméra devrait être ajustée en fonction de la taille des personnes; la formation des juges est importante pour maximiser la précision de la pose des marqueurs; et des marqueurs montés sur des tiges devraient faciliter l’évaluation des courbures vertébrales sagittales. En conclusion, l’outil développé dans le cadre de cette thèse possède de bonnes propriétés psychométriques et permet une évaluation globale de la posture. Cet outil devrait contribuer à l’amélioration de la pratique clinique en facilitant l’analyse de la posture debout et assise. Cet outil s’avère une alternative clinique pour suivre l’évolution de la scoliose thoracique et diminuer la fréquence des radiographies au cours du suivi de jeunes atteints d’une SI thoracique. Cet outil pourrait aussi être utile pour vérifier l’efficacité des interventions thérapeutiques sur la posture. / Idiopathic scoliosis (IS) is characterized by three-dimensional (3D) deformity of the spine and rib cage which can increase during growth. The morphologic changes of the trunk result in posture asymmetries. Correction of posture is an important goal of physiotherapy interventions among persons with IS to prevent scoliosis progression, to reduce morphologic deformities and their impact on quality of life. Currently, there are no tools that globally quantify changes in posture that may be attributable to scoliosis progression or to treatment effectiveness, that are usable in a clinical setting. The objective of this thesis was thus to develop and validate a new clinical quantitative posture assessment tool among persons with IS. More specifically, this project aims to determine reliability and concurrent validity of posture indices (PI) of this new tool and to verify their capacity to detect changes between standing and sitting positions. We conducted a literature review and selected 34 PI representing frontal and sagittal alignment of the different body segments. We constructed a software-based quantitative posture assessment tool to calculate different PI (angular and linear measurements). The software has a user-friendly graphical interface and allows calculation of PI from a set of markers selected interactively on digital photographs. For the reliability and validity studies, standing posture of 70 participants aged 10 to 20 years old with IS (Cobb angle: 15º to 60º) was assessed on two occasions by two physiotherapists. Markers placed on several bony landmarks as well as natural reference points (eyes, ear lobe, etc.) were used to measure the PI from photographs with the 2D tool and to calculate 3D PI obtained from trunk reconstructions with a surface topography system. Frontal and sagittal Cobb angles and trunk list were also calculated on radiographs. The generalizability theory was used to estimate the reliability and standard error of measurement (SEM) of PI of the 2D tool. Pearson correlation coefficients served to estimate concurrent validity of the 2D trunk PI with corresponding 3D PI and with those obtained from radiographs. Fifty participants were assessed for the comparative study between standing and sitting positions. We compared the average values of each PI in standing and long sitting positions using paired t-tests. Our results show a good level of reliability for the majority of PI of the 2D tool. Correlation between 2D and 3D PI was good for shoulder, scapula, trunk list, waist angles, thoracic scoliosis and pelvis but fair to moderate for thoracic kyphosis, lumbar lordosis and thoracolumbar or lumbar scoliosis. The correlation between 2D and radiograph measurements was good for trunk list, thoracic scoliosis and thoracic kyphosis. Our tool can detect differences between standing and sitting posture for ten out of thirteen PI. A few recommendations specific to this work are: camera height should be adjusted according to the subject’s height; training of judges is important to maximize accuracy in placement of markers; and measurement of sagittal vertebral curves may be facilitated by using markers mounted on pins. In conclusion, the tool developed in this thesis has good psychometric properties to evaluate posture. This tool should contribute to clinical practice by facilitating the analysis of standing and sitting posture. This tool may also be a good alternative to monitor thoracic scoliosis progression in a clinical setting and may contribute to a reduction in the use of x-rays in the follow-up of youths with thoracic IS. It may also be useful to verify the effectiveness of therapeutic interventions on posture.

Plusieurs éléments de la pathogenèse de la scoliose idiopathique de l’adolescent indiquent que les estrogènes pourraient intervenir dans le développement et la progression de cette maladie. Ce projet avait donc pour but d’explorer l’expression et la fonctionnalité des récepteurs aux estrogènes ERα et ERβ ainsi que leurs isoformes dans les ostéoblastes de patients scoliotiques et sains. L’induction des gènes de facteurs influençant la minéralisation et la différenciation des ostéoblastes par les estrogènes a également été étudié. Par immunofluorescence, nous avons remarqué une augmentation de la présence protéique de ERβ dans les ostéoblastes de patients SIA comparé aux sujets contrôles. Les récepteurs aux estrogènes provenant des ostéoblastes des patients sont fonctionnels tout comme ceux des contrôles et aucune différence dans l'interaction ADN-protéine n’a été observée. Il y a également une augmentation de l’expression génique de l’ostéopontine, l’ostéocalcine, le collagène de type I, la phosphatase alkaline et BMP2 dans les ostéoblastes des patients SIA. Un début de minéralisation in vitro a été observé dans les ostéoblastes de patients SIA et contrôles. ERα et ERβ sont présents et fonctionnels dans les ostéoblastes des patients SIA et sains. Leur expression est variable, mais ces variations existent chez les patients SIA et les contrôles. L’implication des estrogènes dans la SIA ne serait donc pas au niveau des récepteurs aux estrogènes mais au niveau de l’interactions des estrogènes avec d’autres facteurs étiologiques tels que la mélatonine, la formation/résorption osseuse ou autres facteurs neuro-endocriniens. / Recent developments in the research on pathogenesis of Adolescent Idiopathic Scoliosis indicate that estrogens could intervene in the development and progression of this disease. Therefore, this project focussed on the expression and functionality of estrogen receptors ERα and ERβ and their isoforms in osteoblasts of scoliotic patients and controls. The induction by estrogens of the expression of factors influencing mineralization and osteoblast differentiation was also studied. We observed by immunofluorescence, an increase of the presence of ERβ in osteoblasts of AIS patients compared to controls. A higher level of expression of osteopontin, osteocalcin, type I collagen, alkaline phosphatase and BMP2 was found in osteoblasts of AIS patients compared to controls. Estrogen receptors in osteoblasts from AIS patients are functional, as they were in controls and no difference in DNA-binding activity was observed. ERα et ERβ are present and functional in osteoblasts from AIS patients and controls. Their expression is variable, but these variations exist in both populations. The implication of estrogens in AIS would therefore be in the interaction between these hormones and other factors influencing the aetiology of AIS like melatonin, bone formation and resorption and neuro-endocrin factors, rather than in a default in the estrogens receptors themselves.

Résumé: La Scoliose Idiopathique de l’Adolescent (SIA) est une condition débilitante qui peut avoir comme résultat une douleur importante, une altération du fonctionnement quotidien et une détérioration de la qualité de vie. Pour les patients qui ne répondent pas au traitement conservateur, la fusion vertébrale, en utilisant des greffes osseuses, est devenue un traitement de choix pour stabiliser la colonne. Des connaissances plus pointues à propos des facteurs impliqués dans l’ostéogénèse et la formation de l’os peuvent raccourcir le processus de guérison et permettre aux patients de réintégrer leurs activités dans un laps de temps plus court. Les plaquettes peuvent jouer un rôle important dans la première étape de la guérison des fractures car elles sont une source autologue de plusieurs facteurs de croissance qui soutiennent la prolifération et la différenciation des ostéoblastes in vivo et in vitro. Au cours des dernières années, plusieurs tentatives ont été réalisées afin de trouver des traitements additionnels pour : 1) Raccourcir le temps de guérison des fractures relativement long ; 2) Obtenir une plus courte période de convalescence pour les patients qui ont besoin de prothèses ; 3) Corriger plus facilement plusieurs maladies congénitales; 4) Améliorer le processus de fusion vertébrale et 5) Développer de nouvelles approches thérapeutiques, notamment au niveau des processus régularisant le remodelage osseux et la régénération des tissus osseux. Dans le cadre de la présente étude, j’ai étudié la contribution possible du facteur de croissance de l’insuline (IGF) et du facteur vasculaire endothélial de croissance (VEGF) sur la maturation de l’ostéoblaste scoliotique dans des cultures cellulaires in vitro et j’ai comparé les résultats avec celles obtenues dans les mêmes conditions mais en stimulant les ostéoblastes avec de la mélatonine. Cette étude préliminaire a été réalisée sur des échantillons d’os récoltés de quatre patients atteints par la Scoliose Idiopathique de l‘Adolescent (SIA), ainsi que sur des échantillons d’os issus de quatre sujets témoins (cas traumatiques). Les résultats montrent que l’IGFs et le VEGFs possèdent une action d’inhibition sur la prolifération d’ostéoblastes scoliotiques et non scoliotiques, et que cette action est proportionnelle à la concentration de ces facteurs. Les ostéoblastes scoliotiques tendent à avoir une prolifération cellulaire plus rapide et plus élevée que les témoins non scoliotiques. De façon générale les ostéoblastes provenant de patients scoliotiques ont une ostéogénèse in vitro plus accélérée que le sujet non scoliotique. De plus, il semble que la mélatonine joue un rôle physiologique dans la différenciation de l’ostéoblaste scoliotique et elle semble aider à avoir une différenciation plus précoce que chez les non traités. Les ostéoblastes scoliotiques expriment un défaut d’expression de l’IGF 1 et d’IGF 1R en présence de la mélatonine. En conclusion, le VEGF A et l’IGF 1 peuvent également promouvoir la différenciation et la prolifération des ostéoblastes humains scoliotiques en culture primaire. / Abstract: The Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) is a debilitating condition and as a result often produces significant pain, impaired daily functioning and a deterioration of the quality of life. For patients who do not respond to conservative treatment, spinal fusion using bone grafts has become a treatment of choice to stabilize the spine. The more accurate knowledge of the factors involved in osteogenesis and the bone formation can shorten the healing process and reintegrate patients into their daily activities in a shorter period of time. Platelets can play an important role in the first stage of the healing of fractures and they are a source of several autologous growth factors that support the proliferation and differentiation of osteoblasts in vivo and in vitro. A wide variety of techniques and approaches have been investigated for performing spinal fusion, yet surgeons continue to investigate alternative methods with the goal of improving surgical outcome and minimizing morbidity. We can use these methods to: 1.Reduce the relatively long time needed for healing fractures 2. Patients with prosthesis could benefit of a shorter convalescent time 3. Several congenital diseases could be easier to correct and 4. We could stimulate the vertebral fusion 5. Develop new therapeutic techniques, including that of the processes regulating bone remodelling and regeneration of bone tissue. In the present study, we tried to find whether the insulin growth factor (IGF) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) have an influence on the scoliotic osteoblasts in vitro cell cultures and we compared the results with those obtained in the same condition but by stimulating osteoblasts with melatonin. This preliminary study was performed on osteoblasts cultured from four patients affected by Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) and four controls. In all cases of AIS, bone specimens were obtained from the vertebral body or spinous process (in accordance with the surgical procedure performed). Our results show that IGFs as well as VEGF have an inhibitive effect on the proliferation of scoliotic and non-scoliotic cells and the effect is proportional with the growth factor concentration. In general osteoblasts cultured from scoliotic patients have an in vitro osteogenesis quicker than the subject without scoliosis. Moreover, it appears that melatonin plays a physiological role in the differentiation of scoliotic osteoblasts and it appears to help differentiate earlier than in the untreated group. We found that the expression of IGF 1 and IGF 1R in scoliotic osteoblasts was impaired in the presence of melatonin. In conclusion, VEGF A and IGF both can influence the cell differentiation and proliferation of human scoliotic osteoblasts in primary cell culture.

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une maladie dont la cause est encore inconnue, et qui génère des déformations complexes du rachis, du thorax et du bassin. La prévalence est de 4% dans la population adolescente au Québec. Cette pathologie affecte surtout les filles durant leur poussée de croissance pubertaire. Parmi plusieurs hypothèses émises, l’hypothèse neuroendocrinienne, impliquant une déficience en mélatonine comme agent étiologique de la SIA a suscité beaucoup d’intérêt. Cette hypothèse découle du fait que l’ablation de la glande pinéale chez le poulet produit une scoliose ressemblant sous plusieurs aspects à la pathologie humaine. La pertinence biologique de la mélatonine dans la scoliose est controversée, étant donné que la majorité des études chez l’homme n’ont pu mettre en évidence une diminution significative des niveaux de mélatonine circulante chez les patients scoliotiques. Nous avons démontré un dysfonctionnement dans la signalisation de la mélatonine au niveau des tissus musculo-squelettiques chez une série de patients atteints de SIA (Moreau & coll. 2004). Nous avons confirmé ce défaut chez un plus grand nombre de patients ainsi qu’en utilisant une nouvelle technologie (spectroscopie cellulaire diélectrique) n’ayant pas recours à un prétraitement des cellules donnant ainsi des résultats plus précis. Cette technique a montré la présence des mêmes groupes fonctionnels identifiés auparavant par la technique d’AMPc. Le dysfonctionnement de la signalisation de la mélatonine est dû à une phosphorylation accrue des protéines G inhibitrices. Ce défaut pourrait être causé par un déséquilibre de l’activité des kinases et phosphatases capables de réguler la phosphorylation des protéines Gi. Parmi ces kinases, PKCd a suscité initialement notre intérêt vu qu’elle peut phosphoryler les protéines Gi. Nous avons démontré que cette kinase interagit avec le récepteur de la mélatonine MT2 et que cette interaction varie selon le groupe fonctionnel auquel un patient SIA appartient. Par la suite nos travaux se sont dirigés vers la découverte d’effecteurs cellulaires régulés par la mélatonine et plus spécifiquement l’ostéopontine (OPN), compte tenu de son rôle présumé comme mécanorécepteur et dans certaines structures jouant un rôle dans la proprioception, le contrôle postural et la fonction vestibulaire. L’OPN a été identifiée initialement par sa surexpression au niveau protéique et de l’ARNm dans la musculature paraspinale uniquement chez les poulets scoliotiques. Nous avons également utilisé un autre modèle animal, la souris C57Bl/6 naturellement déficiente en mélatonine. Nous avons généré des souris bipèdes en amputant les membres antérieurs de souris OPN KO, des souris CD44 KO ainsi que des souris contrôles C57Bl/6. Nos résultats ont montré qu’aucune souris OPN KO (n=50) ou CD44 KO (n=60) ne développe la maladie, contrairement aux souris contrôles C57Bl/6 (n=50) dont 45% deviennent scoliotiques. Ces résultats nous ont poussés à investiguer le rôle de cette protéine dans l’étiopathogenèse de la maladie chez l’humain. Nos résultats ont montré une augmentation des niveaux circulants d’OPN chez les patients atteints de la SIA et que l’élevation en OPN corrélait avec la sévérité de la maladie. Nos études chez les enfants asymptomatiques nés de parents scoliotiques et qui sont plus à risque de développer la maladie ont aussi démontré des différences significatives au niveau des concentrations en OPN en comparaison avec les sujets sains. En effet, plusieurs enfants à risque présentaient des niveaux d’OPN supérieurs à 800ng/ml suggérant un plus grand risque de développer une scoliose indiquant aussi que l’augmentation des niveaux en OPN précède le début de la maladie. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most common form of scoliosis that affects a significant number of young teenagers, mainly females. Historically, several hypotheses were postulated to explain the aetiology of AIS. The neuroendocrine hypothesis involving a melatonin deficiency as the source for AIS has generated great interest. This hypothesis stems from the fact that experimental pinealectomy in chickens, and more recently in rats maintained in a bipedal mode, produces scoliosis. The biological relevance of melatonin in idiopathic scoliosis is controversial since no significant decrease in circulating melatonin level has been observed in a majority of studies. Analysis of melatonin signal transduction in musculoskeletal tissues of AIS patients demonstrated for the first time a defect occurring in a cell autonomous manner in different cell types isolated from AIS patients suffering of the most severe form of that disease. We confirmed this defect by analysing more AIS patients and by using a new technology (cellular dielectric spectroscopy) which gives more precise results because it allows the measurement and analysis of receptor activation without the need to pretreat cells. This technique showed the same functional classification into three functional groups as identified by cAMP technique. Melatonin signalling dysfunction is caused by phosphorylation of serine residues affecting the activity of G inhibitory (Gi) proteins normally associated with melatonin receptors present at the cell surface. This defect could be caused by an imbalance in the activity of kinases or phosphatases that can regulate Gi proteins phosphorylation. Among these kinases PKCd was initially of interest because it has been shown that it can phosphorylate Gi proteins. We showed that this kinase interacts with melatonin receptor MT2 and that this interaction varies from one functional group to another. Thereafter, we moved one step further to characterise downstream effector regulated by melatonin. This work has led to the identification of osteopontin (OPN) which is a relevant candidate because it can act as a mecanosensor and it is involved in proprioception, postural and vestibular control. OPN was initially identified in pinealectomized chickens where it was shown to be upregulated at protein and mRNA levels only in scoliotic ones. We also used another animal model, C57Bl/6 mice which are naturally deficient in melatonin. We generated bipedal mice by amputating forelimbs of OPN knock-out mice, CD44 knock-out mice as well as C57Bl/6 wild type mice. Our results showed that all bipedal mice OPN Knock-out or CD44 Knock-out did not develop scoliosis contrasting with C57Bl/6 wt mice where 45% develop scoliosis. These results prompted us to investigate the role of this protein in scoliosis etiopathogenesis in humans. We showed an increase in the OPN circulating levels in AIS patients and this elevation correlates with disease severity. Elevated plasma OPN levels were also found in the asymptomatic at-risk group (offspring of scoliotic patients), suggesting that these changes precede scoliosis onset.

To investigate the role of muscles in the development of adolescent idiopathic scoliosis (AIS), our group was initially interested in Duchenne muscular dystrophy (DMD) diseases where a muscular degeneration often leads to scoliosis. Few years ago the studies with those patients provided interesting results but were obtained only from few patients. To increase that number, the present project was initiated but recruitment of new DMD patients from Marie-Enfant hospital was found impossible. As an alternative, patients with Friedreich’s ataxia (FA) were recruited since they also suffer from a muscular deficiency which often induces a scoliosis. So, 4 FA patients and 4 healthy controls have been chosen to closely match the age, weight and body mass indexes (BMI) of the patients were enrolled in our experiments. As in the previous study, electromyography (EMG) activity of paraspinal muscles were recorded on each side of the spine during three types of contraction at 2 different maximum voluntary contractions (MVC). Moreover, the volume and skinfold thickness of these muscles were determined from ultrasound images (US) in order to facilitate the interpretation of EMG signals recorded on the skin surface. For the 3 FA right scoliotic patients, EMG activity was most of the time larger on the concave side of the deviation. The opposite was found for the 4th one (P4, left scoliosis, 32°) for whom EMG activity was larger on the convex side; it should however be noted that all his signals were of small amplitude. This was associated to a muscle weakness and a large skinfold thickness (12 mm) vs 7 mm for the 3 others. As for the paraspinal muscle volume, it was present on the convex side of P1, P3 and P4 and on the concave side for P2. As for skinfold thickness over this muscle, it was larger on the concave side for P1 and P2 and the opposite for P3 and P4. At the apex of each curve, the volume and skinfold thickness differences were the largest. Although the study covers only a small number of FA patients, the presence of larger EMG signals on the concave side of a spinal deformation is similar to pre-scoliotic DMD patients for whom the deformation is in its initial stage. It thus seems that our FA patients with more EMG activity on their concave side could see progression of their spinal deformation in the coming months in spite of their already important Cobb angle. / Pour étudier le rôle des muscles dans le développement de la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA), d’abord notre groupe était intéressé par la myopathie de Duchenne (DMD) où une dégénérescence musculaire conduit souvent à la scoliose. Il y a quelques années, des résultats intéressants étaient obtenus par les études avec ces patients, mais seulement de quelques patients. Pour augmenter ce nombre, le présent projet a été lancé, mais le recrutement de nouveaux patients atteints de DMD a été trouvé impossible dans l’hôpital de Marie-Enfant. Comme alternative, les patients atteints de l’ataxie de Friedriech (AF) ont recruté qui provoque un affaiblissement musculaire menant souvent à une scoliose. Ainsi, 4 patients AF et 4 jeunes sains asymptomatiques constituant le groupe contrôle ont été recruté dans nos expériences. Comme dans l’étude précédente, les signaux électromyographiques (EMG) des muscles paraspinaux ont été captés lors de 3 types de contraction à deux différentes contractions volontaires maximales. En outre, l'épaisseur du pli cutané et du volume de ces muscles ont été déterminées à partir des images échographiques en vue de faciliter l’interprétation des signaux EMG enregistrés à la surface de la peau. Pour les 3 patients présentaient une scoliose à droite, une activité EMG a été la plupart du temps plus grande sur le côté concave de la déviation. Le contraire a été trouvé chez le 4ième patient (scoliose à gauche, 32°) chez qui l’activité EMG était plus grande sur le côté convexe. Il est à noter que ses signaux EMG étaient très faibles dû à une faiblesse musculaire et à une épaisseur du pli cutané plus grande (12 mm vs 7 mm) pour les 3 autres. En ce qui concerne le volume des muscles paraspinaux, il était plus grand du côté convexe pour P1, P3 et P4 et du côté concave pour P2. Quant à l'épaisseur du pli cutané au-dessus des paraspinaux, il était plus grand du côté concave pour P1 et P2 et c’était l'inverse pour P3 et P4. Ces différences de volume et d'épaisseur du pli cutané étaient plus grandes au voisinage de l’apex des courbes scoliotiques. Bien que l'étude ne porte que sur un petit nombre de patients atteints de l’ataxie de Friedreich (AF), la présence de signaux EMG plus grands du côté concave de leur déformation vertébrale est à le semblable de ce que nous avons observé chez les patients DMD chez qui une scoliose débutait, une plus grande activité EMG a été détectée sur le côté concave. Il semble donc que les patients AF ayant une activité EMG plus grande du côté concave, pourraient voir leur déformation progresser au cours des prochains mois malgré le fait que leur angle de Cobb soit déjà important.

Le "gold-standard" du traitement chirurgical des scolioses est l'arthrodèse, qui consiste, à l'aide d'une instrumentation adaptée, à corriger et redresser les déformations scoliotiques, puis fusionner les vertèbres du segment pathologique afin de consolider la correction réalisée. Cette fusion entraine la destruction de la biomécanique physiologique du rachis, en supprimant sa mobilité et sa croissance. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse portent sur le développement et la validation d'un nouveau concept d'instrumentation rachidienne ayant pour objectifs de réduire voire d'arrêter l'évolution des déformations rachidiennes, en conservant croissance et mobilité. Ce nouveau dispositif a nécessité une étude biomécanique large, partant du concept nouveau de cet implant, passant par la mise au point d'une méthodologie expérimentale, la conception et la réalisation de prototypes, puis leur validation à travers des études numériques, mécaniques, tribologiques et in vivo sur gros animal. La caractérisation in vitro du dispositif porte sur des essais mécaniques de caractérisation de matériau et des essais tribologiques de caractérisation du frottement. La caractérisation in vivo consiste en deux études menées sur gros animal, le modèle de porc Landrace, une première sur l'étude de l'arrachement de vis pédiculaires, puis une seconde, de validation de concept, avec 2 mois d'implantation du montage. Les premières conclusions tirées de ces travaux sont positives quant au bon fonctionnement du système. Des études en cours et à venir permettront de compléter ces résultats, et de valider le système dans son ensemble, afin de permettre sa future mise sur le marché. / The "gold standard" of surgical treatment of scoliosis is arthrodesis, which, with an appropriate instrumentation, corrects and straightens the deformities and fuses the vertebra of the pathologic segment to consolidate the correction. This fusion leads to the destruction of the physiological biomechanics of the spine, destroying growth and mobility. The work done in this thesis focuses on the development and validation of a new concept of spinal instrumentation which objectives are to reduce or even stop the development of spinal deformities, maintaining growth and mobility. This device is composed of materials used in new ways, leading to friction issues that do not exist in the current spinal systems. Thus, the system required a large biomechanical study, starting from the new concept of this implant, carrying on the development of an experimental methodology, designing and prototyping and then validation through numerical, mechanical, tribological and large animal in vivo studies. In vitro characterization of the device involves characterization of material through mechanical tests, and characterization of the tribological behavior of the system. In vivo characterization consists of two studies on large animal, the Landrace pig model : a first one on pedicle screws pullout, and a second one with 2 months of implantation, to validate the concept. The initial findings from this work are positive about the correct behavior of this system. Ongoing and future studies will complement those results, and validate the system as a whole, to allow future marketing.

Les vis pédiculaires sont largement utilisées pour l’instrumentation et la correction du rachis. L’objectif général de ce projet doctoral est d’étudier l'influence des choix chirurgicaux et des variations morphologiques des vertèbres sur l'ancrage biomécanique des vis pédiculaires. Pour cela, nous avons fait le choix de combiner une modélisation détaillée de l’interaction vis-vertèbre à l’acquisition de données expérimentales indispensables pour valider les outils de simulation. Ce projet doctoral propose un modèle par éléments finis original et innovant prenant en compte l’interface de contact entre les structures osseuses et un comportement élastoplastique avec modélisation de la fracture osseuse pour décrire la biomécanique de l’interaction vis-pédiculaire/vertèbre. De plus, ce projet a également permis de proposer un protocole et une méthode d’analyse pour l’étude de vis pédiculaires sous chargements non-axiaux. Les connaissances développées au cours de ce projet doctoral ont permis de fournir des recommandations pratiques pour les cliniciens ainsi que les développeurs d’implants biomédicaux, autant sur les futurs choix de design des vis pédiculaires que les choix de vis et leur placement afin d’obtenir un meilleur ancrage. À long terme, le modèle pourrait être adapté pour analyser plus en détail les caractéristiques spécifiques du patient et être utilisé comme une formation virtuelle ou d'un outil de planification préopératoire. / The pedicle screws are widely used for instrumentation and correction of the spine. The general objective of this doctoral project is to investigate the influence of surgical choice and morphological changes in the vertebrae on the biomechanical anchorage of pedicle screws. A combined approach using a detailed numerical model to simulate the screw-vertebrae interaction and the acquisition of necessary experimental data to validate the numerical tool was chosen. This doctoral project proposes an original and innovative finite element model taking into account the contact interface between the bone structures and an elastoplastic behavior with bone fracture modeling to describe the biomechanics of the screw / vertebra interaction. In addition, this project also propose a protocol and a method of analysis for the study pedicle screws in non-axial loads. The knowledge developed during this doctoral project have provided practical recommendations for clinicians and developers of biomedical implants, both on future choices of design pedicle screws that screw choice and placement to obtain better anchoring. In the long term, the model could be adapted to further analyze the specific characteristics of the patient and be used as a virtual training or a preoperative planning tool.

La scoliose idiopathique de l’adolescence constitue la déformation tridimensionnelle de la colonne vertébrale la plus couramment rencontrée chez les adolescents. Cette condition a fait l’objet de plusieurs études quant à ses facteurs étiologiques, ses facteurs de risque de progression et ses approches thérapeutiques. Les études démontrent que l’étiologie de cette pathologie serait multifactorielle, regroupant entre autres des causes génétiques, hormonales, mécaniques et neuromusculaires. Malgré le fait qu’il soit difficile de prédire quelles sont les déformations qui progresseront, certains facteurs tels que l’âge et le sexe du patient, l’âge du début de la ménarche, le type et la sévérité de la déformation ainsi que la maturité osseuse (signe de Risser) ont fait l’objet de nombreuses études et représentent par le fait même des critères de référence utilisés pour estimer cette probabilité. La scoliose idiopathique a souvent été considérée comme une condition non douloureuse, faisant en sorte que peu d’études se sont arrêtées à évaluer les douleurs au dos chez les patients affligés de cette pathologie. On retrouve donc, au cours des vingt dernières années, seulement une dizaine d’études qui ont spécifiquement évalué ce phénomène. Parmi ces études, on note une grande hétérogénéité des facteurs d’inclusion, des définitions des douleurs au dos, de la période de prévalence et des instruments de mesure utilisés, rendant difficile la détermination de cette prévalence. Considérant la relation entre les douleurs exprimées chez les adolescents et celles chez les adultes, ainsi que les coûts sociétaux associés à ces douleurs, il serait important d’obtenir un portrait plus exact de l’ampleur de la douleur chez cette clientèle. ii Les objectifs généraux de cette thèse visaient à (objectif 1) mettre à jour les connaissances relatives à la prévalence des douleurs au dos chez les adolescents avec une scoliose idiopathique (SI), à (objectif 2) vérifier s’il existe une relation entre la sévérité de la déformation, sa localisation et la présence de douleurs au dos chez ces patients, à (objectif 3) valider à nouveau l’aspect psychométrique du questionnaire SRS-22fv et enfin à (objectif 4) explorer une possible prise en charge alternative des patients avec scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA) exprimant des rachialgies. La première étude rétrospective que nous avons effectuée a permis d’évaluer de quelle façon les douleurs exprimées par plus de 300 patients étaient rapportées dans les dossiers et d’établir la prévalence de ces douleurs chez ces derniers. De plus, cette étude a évalué le type de prise en charge recommandée lorsque des douleurs étaient mentionnées au dossier. Cette étude a permis de confirmer que près de 50 % des patients avec SIA exprimaient de la douleur au dos et que la majorité de ces derniers (80 %) n’avaient aucune prise en charge de celle-ci. La deuxième étude prospective que nous avons réalisée a évalué les douleurs au dos chez plus de 500 adolescents avec scoliose idiopathique de l’adolescence. Plus de 68 % de ces patients rapportaient la présence de douleurs au dos. Pour les régions thoraciques et lombaires, les douleurs étaient positivement associées avec la sévérité de la scoliose, alors que le port du corset avait un effet modérateur sur la douleur. La troisième étude incluse dans la présente thèse visait à (objectif 3) vérifier la validité de contenu et de construit de la version canadienne-française du questionnaire SRS- 22, soit le SRS-22fv, rempli par les patients recrutés lors de la deuxième étude. Ce iii questionnaire est couramment rempli par les patients scoliotiques. Notre étude a bénéficié d’un échantillon de 352 patients qui ont entièrement répondu au questionnaire SRS-22fv. L’analyse découlant de notre étude nous a menés à produire une version abrégée du SRS-22 contenant 18 éléments, avec une meilleure consistance interne ainsi qu’une variance explicative supérieure, soit 63,3 % pour le SRS-18fv, comparativement à 47,4 % pour le SRS-22fv. La dernière étude que nous avons menée (objectif 4) met en lumière une option de prise en charge alternative des patients avec scoliose exprimant ou non des douleurs au dos. En effet, les manipulations vertébrales font partie des options de traitements couramment utilisées chez les adolescents sains. Une grande incertitude demeure toutefois quant à l’utilisation de cette approche thérapeutique chez les patients avec scoliose idiopathique de l’adolescence. Cette étude a permis de confirmer qu’il y a un manque de données probantes dans ce domaine. Les résultats de cette thèse permettent de mieux comprendre le phénomène de la douleur au dos chez les adolescents avec scoliose idiopathique. Ces douleurs semblent plus prévalentes qu’initialement estimées, et il s’avère qu’un lien semble probable entre l’intensité des douleurs ressenties et la localisation de la courbe, ainsi qu’avec la sévérité de la scoliose chez ces adolescents. / Adolescent idiopathic scoliosis is a three-dimensional spinal deformity. This pathology is the most common spinal deviation encountered in adolescents and has been thoroughly researched over the past few decades regarding its aetiological factors, its risk of progression and management. It is now commonly accepted that the aetiology of adolescent idiopathic scoliosis is multifactorial and includes, among other things, genetic, hormonal, mechanic, and neuromuscular factors. Though predicting which deviation will progress remain challenging, certain factors such as the age of the patient at presentation, its gender, bone maturity (Risser sign), menarchal status, and the severity of the spinal deformity are now widely accepted as factors that may provide some guidance to estimate this probability. Adolescent idiopathic scoliosis has often been considered as a non-painful pathology, and this is perhaps why researchers have failed to assess back pain in this population more systematically. Only a few studies have been published over the last two decades on this subject. Among those studies, inclusion criteria are widely heterogeneous, as is the working definition of back pain, how the prevalence period was estimated, and which outcome measure was relied upon to assess back pain in this population. Because of this, the determination of back pain prevalence in scoliosis patients remains challenging. Considering the relationship between adolescent and adult spinal pain, and the high societal cost associated with this condition, it would be appropriate to obtain a clearer picture of this condition in this population. v The primary objectives of this thesis were to (objectif 1) update the current knowledge of back pain prevalence in adolescent idiopathic scoliosis patients, to (objectif 2) ascertain if a relationship was present between the severity and localisation of the scoliosis and the back pain, too (objectif 3) reassess the psychometric properties of the SRS-22fv questionnaire, and to (objectif 4) explore an alternative back pain management for those patients. The first retrospective study included in this thesis assessed back pain prevalence in 300 adolescent idiopathic scoliosis patients. It also looked at how pain was reported and if pain management was recommended for patients reporting back pain. This study confirmed that back pain was a prevalent condition in this population and that in the vast majority of those reporting back pain, there was no kind of management recommended. The second prospective study assessed back pain prevalence in more than 500 adolescent idiopathic scoliosis patients. Point prevalence of back pain was close to 68 %. For the thoracic and lumbar regions, the pain was positively associated with the severity of the scoliosis and bracing, prescribed to stabilise or prevent the curve progression, had a protective effect. Data collected in the previous study were employed to validate the most commonly utilised outcome measure in adolescent idiopathic scoliosis, the SRS-22. The SRS-22 is a measurement instrument used to ascertain the quality of life and pain in scoliotic patients. The third article includes a report on analyses done regarding the validation of the SRS- 22fv. Complete data were available for 352 adolescents. The study demonstrated that a briefer version (18 items) had a better internal consistency and explained a greater proportion of the variance thus 63,3 % instead of 47,4 % for the SRS-22fv. vi The last study included in this thesis looked at an alternative treatment for the management scoliotic patients with or without back pain. This modality of spinal manipulation is a treatment that healthy adolescents commonly utilised. However, it was found that the rate of utilisation remains unclear within adolescent idiopathic scoliosis patients. A literature review revealed the need to have better-designed studies to assess the efficacy of spinal manipulation in this population adequately. The acquired knowledge throughout this thesis leads us to a better comprehension and understanding of back pain in adolescent idiopathic scoliosis patients. Back pain appears to be more prevalent than initially estimated and a relationship seems to be present between the level of pain intensity and the scoliosis localisation and severity in patients suffering from this pathology.