En France, les étudiants candidatant pour la première fois dans l’enseignement supérieur doivent attester d’un niveau B2 de français. Cependant, les certifications actuellement en place n’ont pas encore intégré les discours universitaires dans leurs épreuves et proposent des évaluations de français général quand on sait qu’il existe un français spécifique à l’Université. Le taux de réussite aux examens des étudiants étrangers est de 40 % inférieur à celui des étudiants natifs. Ce taux d’échec s’explique par une série de facteurs, dont une partie est inhérente à l’aculturation de ces étudiants. En effet, la production de l’écrit en français relève d’une « norme native académique » qui implique la mobilisation de compétences langagières, stratégiques et méthodologiques spécifiques. Face à cette situation, le travail de recherche dans le cadre d’une thèse de doctorat à l’Université de Mons, en collaboration avec la Chambre de Commerce et d’Industrie de la région Paris Ile-de-France, a permis le développement d’une épreuve d’évaluation du niveau de la langue française, spécifique au milieu universitaire. Le test propose une vidéo d’un cours magistral sur un thème particulier que les étudiants visionnent et à laquelle sont associées différentes tâches de production écrite, dont un résumé. La grille critériée conçue pour évaluer ce dernier permet de déterminer le niveau moyen général correspondant à un niveau établi par le Cadre Européen Commun de Référence pour les Langues. Ainsi les résultats obtenus permettent de montrer si, au moment où il passe le test, un étudiant possède le niveau B2, sur une épreuve spécifique. Plusieurs expérimentations ont été menées afin de vérifier la validité écologique, la prédictibilité des résultats ou encore l’influence des sujets proposés. Ce travail présente les différents résultats obtenus ainsi que les poursuites envisagées de la recherche. / When arriving in France, foreign students must prove their B2 level in French language. At this time, the certifications have not integrated the academic discourses yet. They only offer general French assessments when a specific French language for university does exist. Despite their motivation, the success rate in examinations for foreign students is 40% lower than that of native students. This failure rate is due to a number of factors, some of which are inherent in the fact that they are foreigners. Indeed, the written production in French requires native academic standards implying the mobilization of language skills, specific strategies and methodologies. Given this situation, the University of Mons, in collaboration with the Chamber of Commerce and Industry of Paris Region Ile-de-France has developed a specific assessing test in academic purposes. The test consists in a video of a lecture on which is associated with three written production tasks, such as a summary. The criterion-referenced grid designed to assess the summery to determine the overall average level corresponding to a level established by the CEFR. Thus these results are used to show whether or not- at the time they take this academic test-students have a B2 level. Several experiments were conducted to verify the ecological validity and the predictability of these results as well as the impact of given topics on foreign students. This work presents the different results obtained and the continuation of the research.

Dans le diagnostic médical, la surface ROC est l'outil statistique utilisée pour évaluer la précision d'un test diagnostic dans la discrimination de trois états d'une maladie, et le volume sous la surface ROC est l'indice utilisé pour la quantification de la performance du test. Dans certaines situations, différents facteurs peuvent affecter les résultats du test et ainsi les mesures de précision. Dans le cas des études longitudinales, le statut du patient peut changer au cours du temps. Dans ce manuscrit, nous avons développé des méthodes statistiques permettant d'évaluer les capacités discriminatoires des outils diagnostics et pronostics. Nous avons d'abord proposé une méthode semi-paramétrique pour estimer la surface ROC sous des modèles de rapport de densité. La construction de la méthode proposée est basée sur le modèle logit à catégories adjacentes et l'approche de vraisemblance empirique. Nous avons décrit la méthode bootstrap pour l'inférence des estimateurs obtenus. Ensuite, nous avons présenté une méthode d'estimation des surfaces ROC appelée famille de Lehmann des surfaces ROC. Cette méthode est basée sur la famille d'alternatives de Lehmann ou modèle à hasards proportionnels. Elle a l'avantage de prendre en compte les covariables qui peuvent affecter la précision d'un test diagnostic. En outre, nous avons développé une surface ROC covariable-spécifique basée sur la règle de Bayes. Pour cela, nous avons proposé un estimateur semi-paramétrique pour les surfaces ROC covariable-spécifique via des procédures de régression logistique polytomique et un modèle semi-paramétrique de localisation. Enfin, dans le cas où le statut du patient peut évoluer à travers différents stades d'une maladie, une méthode des surfaces ROC dépendant du temps a été développée. L'estimateur obtenu utilise l'approche "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW). Des simulations et des exemples sont fournis afin d'illustrer la performance des estimateurs proposés. / In diagnostic medical, the receiver operating characteristic (ROC) surface is the statistical tool used to assess the accuracy of a diagnostic test in discriminating three disease states, and the volume under the ROC surface is the used index for the quantification of the performance of the test. In some situations, various factors can affect the test results and subsequently the accuracy measures. In the case of longitudinal studies, the patient's status may change over time. In this manuscript, we developed statistical methods to assess the discriminatory capabilities of diagnostic and pronostic tools. We first proposed a semiparametric method for estimating ROC surface under density ratio models. The construction of the proposed method is based on the adjacent-category logit model and the empirical likelihood approach. We described the bootstrap method for inference of the obtained estimators. Next, we presented a method for estimating ROC surfaces called Lehmann family ROC surfaces. This method is based on the family of Lehmann alternatives or proportional hazards model. It has the advantage of taking into account covariates that may affect the accuracy of a diagnostic test. Moreover, we have developed a covariate-specific ROC surface based on the Bayes rule. For that, we proposed semiparametric estimator for covariate-specific ROC surfaces via polytomous logistic regression procedures and a semiparametric location model. Finally, in the case where patient's status may evolve through different stages of disease a method of time-dependent ROC surfaces was developed. The proposed estimator uses the "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW) approach. Simulations and examples are provided to illustrate the performance of the proposed estimators.

L'inactivation du système MMR (mismatch repair) favorise un processus oncogénique d'instabilité des microsatellites du génome (MSI). Au cours de ma thèse, j'ai étudié d'une part le rôle de l'azathioprine (Aza) dans l'induction de tumeurs MSI chez la souris. Des études épidémiologiques avaient rapporté une corrélation entre l'émergence de cancers MSI tardifs chez l'homme, et la prise au long cours de cet immunosuppresseur dont la cytotoxicité in vitro est médiée par l'activité MMR. Dans une étude dose-réponse, j'ai observé l'émergence de rares lymphomes MSI de survenue tardive chez la souris de génotype sauvage traitée par l'Aza, mais pas par la ciclosporine (autre immunosuppresseur utilisé en comparaison). Ces résultats permettent d'établir in vivo que l'Aza est un facteur de risque pour l'émergence de tumeurs MSI lors d'une exposition prolongée. D'autre part, je me suis intéressée au syndrome CMMRD (constitutional MMR deficiency), une prédisposition majeure et rare, aux cancers MSI. Les patients atteints étant porteurs de mutations germinales bialléliques d'un gène MMR, le diagnostic repose sur le génotypage constitutionnel, une méthode non-contributive quand un variant de signification inconnue est détecté (30% patients). Dans ce contexte, j'ai développé une méthode d'aide au dépistage de ce syndrome chez les sujets à risque, l'hypothèse étant que 2 caractéristiques fonctionnelles des cellules tumorales MMR-déficientes, le phénotype MSI et la tolérance aux agents génotoxiques tels que l'Aza, pouvaient être objectivées dans les tissus sains des patients CMMRD. Mes travaux proposent un test diagnostique sensible et spécifique qui répond aux limites de l'analyse génétique. / Inactivation of the MMR (mismatch repair) system promotes the oncogenic process of microsatellite instability (MSI). During my PhD, I firstly investigated the role of azathioprine (Aza) in the induction of MSI tumors in mice. Epidemiological studies reported a correlation between the occurrence of late MSI cancers in humans and long-term treatment with this immunosuppressant whose cytotoxicity was shown in vitro to be mediated by MMR activity. Using a dose-response study, I observed the occurrence of rare late-onset MSI lymphomas in wild-type mice treated with Aza, but not with ciclosporin (another immunosuppressant used for comparison). These results established in vivo that long-term Aza exposure is a risk factor for the emergence of MSI tumors. Secondly, I was interested in the CMMRD syndrome (constitutional MMR deficiency), a major and rare predisposition to MSI cancers. Since CMMRD patients are carriers of biallelic germline mutations of a MMR gene, diagnosis is based on constitutional genotyping, a method that was found non-contributory when a variant of unknown significance is detected (30% patients). In this context, I developed a complementary approach for the detection of this syndrome in at-risk patients, based on the hypothesis that two functional features of MMR-deficient tumor cells, i.e. the MSI phenotype and the tolerance to genotoxic agents such as Aza, can be demonstrated in non-neoplastic tissues of CMMRD patients. We provided a sensitive and specific method that may constitute a valuable tool when diagnosis of CMMRD could not be confirmed by genetic testing.

Les nourrissons âgés de moins de trois mois ont la particularité d’être à relativement haut risque d’infections bactériennes sévères (IBS), majoritairement représentées par les infections urinaires et en particulier celles plus invasives (IBI) que sont les méningites et les bactériémies. On ne dispose actuellement pas d’outil suffisamment fiable et d’un rapport coût-bénéfice bien évalué pour différencier les nourrissons fébriles porteurs d’une affection virale banale de ceux porteurs d’une infection bactérienne.Le travail doctoral avait pour objectifs d’évaluer l’épidémiologie et les pratiques de prise en charge françaises des infections bactériennes de l’enfant fébrile âgé de moins de trois mois admis aux urgences pédiatriques ainsi que des outils diagnostiques, tels que la bandelette urinaire et la procalcitonine dans cette population. Plus de 2000 nourrissons ont été inclus dans une étude prospective observationnelle multicentrique (PRONOUR) sur une période de trente mois d’octobre 2008 à Mars 2011.Nous avons dans un premier temps décrit les modalités de prise en charge de ces jeunes nourrissons fébriles et montré que les pratiques étaient hétérogènes entre les centres participants et variaient par rapport aux recommandations existantes.Nous avons dans un second temps, étudié les pratiques de dépistage des infections urinaires, IBS la plus fréquente dans cette tranche d’âge, et en particulier les performances de la bandelette urinaire. La majorité des urines étaient prélevées par poche collectrice et la bandelette urinaire avait une sensibilité pour la détection d’infection urinaire comparable à celle de l’analyse par microscopie avec cette méthode de recueil.Puis, nous avons réévalué les performances des algorithmes décisionnels existants pour la détection des enfants à faible risque d’IBS dans une nouvelle population (PRONOUR). Nous avons montré qu’ils avaient une valeur prédictive négative satisfaisante comme précédemment décrit, mais une faible valeur prédictive positive pour la distinction des enfants porteurs ou non d’une IBS.Enfin, les performances de la procalcitonine (PCT) dans la détection des IBS et IBI ont été calculées et comparées avec celles d’autres marqueurs inflammatoires usuels. La capacité discriminative de la PCT était excellente pour le diagnostique d’IBI et meilleure que celles des autres marqueurs inflammatoires. Pour la détection d’une IBS, la PCT avait des performances similaires à celles de la C-réactive protein.La prise en charge des nourrissons fébriles âgés de moins de trois mois est hétérogène et pourrait être améliorée par de nouveaux outils prédictifs La prise en charge des nourrissons fébriles âgés de moins de trois mois est hétérogène et pourrait être améliorée par de nouveaux outils prédictifs tels que l’utilisation de la procalcitonine et de la bandelette urinaire dans cette tranche d’âge. / The prevalence of severe bacterial infections (SBI),mainly represented by urinary tract infections is relatively high in infants less than three months of age and particularly those more invasive (IBI) that are meningitis and bacteremia. Current strategies to distinguish young infants with SBIs from those with viral infections are not absolutely reliable and their cost-effectiveness and the associated iatrogenic morbidity have not been extensively evaluated.The purposes of the study were to characterize the spectrum of disease, clinical outcomes and management of febrile infants aged three months or younger admitted to pediatric emergency department in France and to evaluate the performances of diagnostics tests that are urinary dipstick test and procalcitonin assay in this population. A prospective multicenter cohort study was conducted in 15 French pediatric emergency departments over a period of 30 months between October 2008 and March 2011(PRONOUR). More than 2000 infants were enrolled.First, we have described the management of these young febrile infants. We have showed that practices were heterogeneous between the participating centers and varied from the current guidelines.We have analyzed screening strategies of urinary tract infection, the most common SBI in this age group, and in particular we aimed to assess the test performances of urine dipstick test. Most of urine specimens were collected by bag. Dipstick tests on bag urine samples detected urinary tract infections in infants aged 7 to 92 days similarly to microscopy.Then, we have re-evaluated the performances of current strategies for identifying infants at low risk for SBI in a new population (PRONOUR). We have showed that current protocols maintained their good previously reported negative predictive values but have low positive predictive values to detect young infants with SBIs.Finally, the performances parameters of procalcitonine (PCT) for detecting SBI and IBI in this population were calculated and compared with usual biomarkers. Procalcitonin has better diagnostic accuracy than CRP for detecting IBI. The two tests perform similarly for identifying SBI in febrile infants aged 7 to 91 days.The management of febrile infants less than three months of age varied between centers should be improved by new predictive tests. The performance of PCT testing should encourage the development of decision-making rules incorporating PCT and urinary dipstick test.

Deux enquêtes épidémiologiques mises en place dans les forêts de Brotonne et de Mauny, en Normandie, ont montré que la tuberculose à Mycobacterium bovis était présente à des pourcentages de prévalence importants chez les cerfs élaphes (Cervus elaphus) et les sangliers (Sus scrofa). La souche de M. bovis isolée est la même que celle qui circule dans les élevages bovins voisins depuis au moins 1995. Les sensibilité, spécificité et valeurs prédictives de l'examen nécropsique en tant qu'outil diagnostique indiquent qu'il peut être utilisé pour suivre la maladie dans les populations de cerfs élaphes où la tuberculose bovine est bien installée. La différence du cadre lésionnel entre les cerfs et les sangliers suggère que le cerf joue un rôle plus important dans la dissémination de l'infection. Un modèle déterministe montre qu'une stratégie de lutte fondée sur l'éradication des cerfs élaphes et sur un ramassage exhaustif de viscères permettrait d'obtenir une disparition de l'infection.

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une maladie dont la cause est encore inconnue, et qui génère des déformations complexes du rachis, du thorax et du bassin. La prévalence est de 4% dans la population adolescente au Québec. Cette pathologie affecte surtout les filles durant leur poussée de croissance pubertaire. Parmi plusieurs hypothèses émises, l’hypothèse neuroendocrinienne, impliquant une déficience en mélatonine comme agent étiologique de la SIA a suscité beaucoup d’intérêt. Cette hypothèse découle du fait que l’ablation de la glande pinéale chez le poulet produit une scoliose ressemblant sous plusieurs aspects à la pathologie humaine. La pertinence biologique de la mélatonine dans la scoliose est controversée, étant donné que la majorité des études chez l’homme n’ont pu mettre en évidence une diminution significative des niveaux de mélatonine circulante chez les patients scoliotiques. Nous avons démontré un dysfonctionnement dans la signalisation de la mélatonine au niveau des tissus musculo-squelettiques chez une série de patients atteints de SIA (Moreau & coll. 2004). Nous avons confirmé ce défaut chez un plus grand nombre de patients ainsi qu’en utilisant une nouvelle technologie (spectroscopie cellulaire diélectrique) n’ayant pas recours à un prétraitement des cellules donnant ainsi des résultats plus précis. Cette technique a montré la présence des mêmes groupes fonctionnels identifiés auparavant par la technique d’AMPc. Le dysfonctionnement de la signalisation de la mélatonine est dû à une phosphorylation accrue des protéines G inhibitrices. Ce défaut pourrait être causé par un déséquilibre de l’activité des kinases et phosphatases capables de réguler la phosphorylation des protéines Gi. Parmi ces kinases, PKCd a suscité initialement notre intérêt vu qu’elle peut phosphoryler les protéines Gi. Nous avons démontré que cette kinase interagit avec le récepteur de la mélatonine MT2 et que cette interaction varie selon le groupe fonctionnel auquel un patient SIA appartient. Par la suite nos travaux se sont dirigés vers la découverte d’effecteurs cellulaires régulés par la mélatonine et plus spécifiquement l’ostéopontine (OPN), compte tenu de son rôle présumé comme mécanorécepteur et dans certaines structures jouant un rôle dans la proprioception, le contrôle postural et la fonction vestibulaire. L’OPN a été identifiée initialement par sa surexpression au niveau protéique et de l’ARNm dans la musculature paraspinale uniquement chez les poulets scoliotiques. Nous avons également utilisé un autre modèle animal, la souris C57Bl/6 naturellement déficiente en mélatonine. Nous avons généré des souris bipèdes en amputant les membres antérieurs de souris OPN KO, des souris CD44 KO ainsi que des souris contrôles C57Bl/6. Nos résultats ont montré qu’aucune souris OPN KO (n=50) ou CD44 KO (n=60) ne développe la maladie, contrairement aux souris contrôles C57Bl/6 (n=50) dont 45% deviennent scoliotiques. Ces résultats nous ont poussés à investiguer le rôle de cette protéine dans l’étiopathogenèse de la maladie chez l’humain. Nos résultats ont montré une augmentation des niveaux circulants d’OPN chez les patients atteints de la SIA et que l’élevation en OPN corrélait avec la sévérité de la maladie. Nos études chez les enfants asymptomatiques nés de parents scoliotiques et qui sont plus à risque de développer la maladie ont aussi démontré des différences significatives au niveau des concentrations en OPN en comparaison avec les sujets sains. En effet, plusieurs enfants à risque présentaient des niveaux d’OPN supérieurs à 800ng/ml suggérant un plus grand risque de développer une scoliose indiquant aussi que l’augmentation des niveaux en OPN précède le début de la maladie. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most common form of scoliosis that affects a significant number of young teenagers, mainly females. Historically, several hypotheses were postulated to explain the aetiology of AIS. The neuroendocrine hypothesis involving a melatonin deficiency as the source for AIS has generated great interest. This hypothesis stems from the fact that experimental pinealectomy in chickens, and more recently in rats maintained in a bipedal mode, produces scoliosis. The biological relevance of melatonin in idiopathic scoliosis is controversial since no significant decrease in circulating melatonin level has been observed in a majority of studies. Analysis of melatonin signal transduction in musculoskeletal tissues of AIS patients demonstrated for the first time a defect occurring in a cell autonomous manner in different cell types isolated from AIS patients suffering of the most severe form of that disease. We confirmed this defect by analysing more AIS patients and by using a new technology (cellular dielectric spectroscopy) which gives more precise results because it allows the measurement and analysis of receptor activation without the need to pretreat cells. This technique showed the same functional classification into three functional groups as identified by cAMP technique. Melatonin signalling dysfunction is caused by phosphorylation of serine residues affecting the activity of G inhibitory (Gi) proteins normally associated with melatonin receptors present at the cell surface. This defect could be caused by an imbalance in the activity of kinases or phosphatases that can regulate Gi proteins phosphorylation. Among these kinases PKCd was initially of interest because it has been shown that it can phosphorylate Gi proteins. We showed that this kinase interacts with melatonin receptor MT2 and that this interaction varies from one functional group to another. Thereafter, we moved one step further to characterise downstream effector regulated by melatonin. This work has led to the identification of osteopontin (OPN) which is a relevant candidate because it can act as a mecanosensor and it is involved in proprioception, postural and vestibular control. OPN was initially identified in pinealectomized chickens where it was shown to be upregulated at protein and mRNA levels only in scoliotic ones. We also used another animal model, C57Bl/6 mice which are naturally deficient in melatonin. We generated bipedal mice by amputating forelimbs of OPN knock-out mice, CD44 knock-out mice as well as C57Bl/6 wild type mice. Our results showed that all bipedal mice OPN Knock-out or CD44 Knock-out did not develop scoliosis contrasting with C57Bl/6 wt mice where 45% develop scoliosis. These results prompted us to investigate the role of this protein in scoliosis etiopathogenesis in humans. We showed an increase in the OPN circulating levels in AIS patients and this elevation correlates with disease severity. Elevated plasma OPN levels were also found in the asymptomatic at-risk group (offspring of scoliotic patients), suggesting that these changes precede scoliosis onset.

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une maladie dont la cause est encore inconnue, et qui génère des déformations complexes du rachis, du thorax et du bassin. La prévalence est de 4% dans la population adolescente au Québec. Cette pathologie affecte surtout les filles durant leur poussée de croissance pubertaire. Parmi plusieurs hypothèses émises, l’hypothèse neuroendocrinienne, impliquant une déficience en mélatonine comme agent étiologique de la SIA a suscité beaucoup d’intérêt. Cette hypothèse découle du fait que l’ablation de la glande pinéale chez le poulet produit une scoliose ressemblant sous plusieurs aspects à la pathologie humaine. La pertinence biologique de la mélatonine dans la scoliose est controversée, étant donné que la majorité des études chez l’homme n’ont pu mettre en évidence une diminution significative des niveaux de mélatonine circulante chez les patients scoliotiques. Nous avons démontré un dysfonctionnement dans la signalisation de la mélatonine au niveau des tissus musculo-squelettiques chez une série de patients atteints de SIA (Moreau & coll. 2004). Nous avons confirmé ce défaut chez un plus grand nombre de patients ainsi qu’en utilisant une nouvelle technologie (spectroscopie cellulaire diélectrique) n’ayant pas recours à un prétraitement des cellules donnant ainsi des résultats plus précis. Cette technique a montré la présence des mêmes groupes fonctionnels identifiés auparavant par la technique d’AMPc. Le dysfonctionnement de la signalisation de la mélatonine est dû à une phosphorylation accrue des protéines G inhibitrices. Ce défaut pourrait être causé par un déséquilibre de l’activité des kinases et phosphatases capables de réguler la phosphorylation des protéines Gi. Parmi ces kinases, PKCd a suscité initialement notre intérêt vu qu’elle peut phosphoryler les protéines Gi. Nous avons démontré que cette kinase interagit avec le récepteur de la mélatonine MT2 et que cette interaction varie selon le groupe fonctionnel auquel un patient SIA appartient. Par la suite nos travaux se sont dirigés vers la découverte d’effecteurs cellulaires régulés par la mélatonine et plus spécifiquement l’ostéopontine (OPN), compte tenu de son rôle présumé comme mécanorécepteur et dans certaines structures jouant un rôle dans la proprioception, le contrôle postural et la fonction vestibulaire. L’OPN a été identifiée initialement par sa surexpression au niveau protéique et de l’ARNm dans la musculature paraspinale uniquement chez les poulets scoliotiques. Nous avons également utilisé un autre modèle animal, la souris C57Bl/6 naturellement déficiente en mélatonine. Nous avons généré des souris bipèdes en amputant les membres antérieurs de souris OPN KO, des souris CD44 KO ainsi que des souris contrôles C57Bl/6. Nos résultats ont montré qu’aucune souris OPN KO (n=50) ou CD44 KO (n=60) ne développe la maladie, contrairement aux souris contrôles C57Bl/6 (n=50) dont 45% deviennent scoliotiques. Ces résultats nous ont poussés à investiguer le rôle de cette protéine dans l’étiopathogenèse de la maladie chez l’humain. Nos résultats ont montré une augmentation des niveaux circulants d’OPN chez les patients atteints de la SIA et que l’élevation en OPN corrélait avec la sévérité de la maladie. Nos études chez les enfants asymptomatiques nés de parents scoliotiques et qui sont plus à risque de développer la maladie ont aussi démontré des différences significatives au niveau des concentrations en OPN en comparaison avec les sujets sains. En effet, plusieurs enfants à risque présentaient des niveaux d’OPN supérieurs à 800ng/ml suggérant un plus grand risque de développer une scoliose indiquant aussi que l’augmentation des niveaux en OPN précède le début de la maladie. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most common form of scoliosis that affects a significant number of young teenagers, mainly females. Historically, several hypotheses were postulated to explain the aetiology of AIS. The neuroendocrine hypothesis involving a melatonin deficiency as the source for AIS has generated great interest. This hypothesis stems from the fact that experimental pinealectomy in chickens, and more recently in rats maintained in a bipedal mode, produces scoliosis. The biological relevance of melatonin in idiopathic scoliosis is controversial since no significant decrease in circulating melatonin level has been observed in a majority of studies. Analysis of melatonin signal transduction in musculoskeletal tissues of AIS patients demonstrated for the first time a defect occurring in a cell autonomous manner in different cell types isolated from AIS patients suffering of the most severe form of that disease. We confirmed this defect by analysing more AIS patients and by using a new technology (cellular dielectric spectroscopy) which gives more precise results because it allows the measurement and analysis of receptor activation without the need to pretreat cells. This technique showed the same functional classification into three functional groups as identified by cAMP technique. Melatonin signalling dysfunction is caused by phosphorylation of serine residues affecting the activity of G inhibitory (Gi) proteins normally associated with melatonin receptors present at the cell surface. This defect could be caused by an imbalance in the activity of kinases or phosphatases that can regulate Gi proteins phosphorylation. Among these kinases PKCd was initially of interest because it has been shown that it can phosphorylate Gi proteins. We showed that this kinase interacts with melatonin receptor MT2 and that this interaction varies from one functional group to another. Thereafter, we moved one step further to characterise downstream effector regulated by melatonin. This work has led to the identification of osteopontin (OPN) which is a relevant candidate because it can act as a mecanosensor and it is involved in proprioception, postural and vestibular control. OPN was initially identified in pinealectomized chickens where it was shown to be upregulated at protein and mRNA levels only in scoliotic ones. We also used another animal model, C57Bl/6 mice which are naturally deficient in melatonin. We generated bipedal mice by amputating forelimbs of OPN knock-out mice, CD44 knock-out mice as well as C57Bl/6 wild type mice. Our results showed that all bipedal mice OPN Knock-out or CD44 Knock-out did not develop scoliosis contrasting with C57Bl/6 wt mice where 45% develop scoliosis. These results prompted us to investigate the role of this protein in scoliosis etiopathogenesis in humans. We showed an increase in the OPN circulating levels in AIS patients and this elevation correlates with disease severity. Elevated plasma OPN levels were also found in the asymptomatic at-risk group (offspring of scoliotic patients), suggesting that these changes precede scoliosis onset.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Au Canada, le cancer du poumon est la cause principale de décès relié au cancer. À l’imagerie médicale, le cancer du poumon peut prendre la forme d’un nodule pulmonaire. La prise en charge menant au diagnostic définitif d’un nodule pulmonaire peut s’avérer complexe. La recherche en oncoprotéomique a permis le développement de nouveaux tests diagnostiques non-invasifs en cancer du poumon. Ceux-ci ont pour objectif d’évaluer le risque de malignité d’un nodule pour guider la prise en charge menant au diagnostic. Toutefois, l’impact économique de tels tests demeure inconnu. L’objectif de ce projet était de mesurer, en milieu de pratique réelle, l’utilisation des ressources en soins de santé pour l’investigation de nodules pulmonaires puis, de développer un modèle générique permettant d’évaluer l’impact économique au Québec des nouveaux tests protéomiques pour l’investigation de ces nodules. Tout d’abord, une revue de dossiers patients a été effectuée dans trois centres hospitaliers du Québec afin de mesurer les ressources en soins de santé et les coûts associés à l’investigation de nodules pulmonaires entre 0,8 et 3,0 cm. Par la suite, une analyse de minimisation de coûts a été effectuée à partir d’un modèle générique développé dans le cadre de ce projet. Ce modèle visait à comparer l’approche courante d’investigation à celle intégrant un test protéomique fictif afin de déterminer l’approche la moins dispendieuse. La revue de dossiers patients a permis de déterminer qu’au Québec, le coût moyen d’investigation d’un nodule pulmonaire est de 7 354$. Selon les résultats de l’analyse, si le coût du test protéomique est fixé en-deçà de 3 228,70$, l’approche intégrant celui-ci serait moins dispendieuse que l’approche courante. La présente analyse suggère que l’utilisation d’un test diagnostique protéomique non-invasif en début d’investigation pour un nodule de 0,8 à 3,0 cm, permettrait d’engendrer des économies pour le système de santé au Québec. / In Canada, lung cancer is the leading cause of death among cancer patients. Imaging technologies, such as computed tomography, allows the detection of potential lung cancers in the form of pulmonary nodules. The clinical pathway leading to the definitive diagnostic of a pulmonary nodule can be complex. Research in oncoproteomics has led to the development of novel noninvasive diagnostic tests in lung cancer. These tests aim to evaluate the risk of malignancy of a nodule in order to guide the clinical pathway leading to a diagnostic. However, the economic impact of such tests remains unknown. The objective of this project was to measure, in a real-life setting, health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules and then, develop a generic model to assess the economic impact in the province of Quebec of new proteomic tests for the investigation of these nodules. Firstly, a medical chart review was performed in three hospitals in Quebec to measure health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules of 0,8 to 3,0 cm. Then, a cost minimization analysis was performed by using a generic model developed for this project. This model compared the usual care to the approach integrating a fictive proteomic test in order to identify the less expensive approach. As per the medical chart review, the average cost for the investigation of a pulmonary nodule was $7,354. According to the results of the analysis, if the cost of the test is below $3,228.70, the approach integrating a proteomic test would be less expensive then the current approach. This study tends to demonstrate that the use of a noninvasive proteomic diagnostic test at the beginning of the investigation of a pulmonary nodule from 0,8 to 3,0 cm could generate savings for the health care system in Quebec.