Les médicaments antipsychotiques améliorent les symptômes de la schizophrénie, mais peuvent perdre leur efficacité à long terme en sensibilisant le système dopaminergique. Les mécanismes sous-tendant cette sensibilisation ne sont pas connus. Le neuropeptide neurotensine module le système dopaminergique et est régulé par les antipsychotiques dans le noyau accumbens. Dans cette région, la neurotensine peut avoir des effets anti- et pro-dopaminergiques via les récepteurs NTS1. Nous avions pour hypothèse que la neurotensine du noyau accumbens module l’expression de la sensibilisation dopaminergique induite par les antipsychotiques. Ainsi, nous avons traité par intermittence ou continuellement des rats à l’antipsychotique halopéridol. Seule l’administration continue sensibilise le système dopaminergique et donc sensibilise aux effets locomoteurs de l’amphétamine. Des microinjections de neurotensine dans le noyau accumbens ont diminué l’hyperlocomotion induite par l’amphétamine chez les rats témoins et ceux traités par intermittence aux antipsychotiques. Au contraire, la sensibilisation dopaminergique induite par un traitement continu serait liée à une augmentation des effets pro-dopaminergiques de la neurotensine. Ceci est indépendant d’un changement de densité des récepteurs NTS1 dans le noyau accumbens. Un traitement intermittent n’a pas d’effet sur cette mesure également. De plus, autant un traitement antipsychotique continu qu’intermittent augmentent la transcription de proneurotensine. Donc, seule l’altération de la fonction de la neurotensine du noyau accumbens corrèle avec la sensibilisation dopaminergique. En parallèle, dans le caudé-putamen, un traitement continu augmente la transcription de proneurotensine et un traitement intermittent augmente la densité des récepteurs NTS1. En somme, la neurotensine du noyau accumbens module la sensibilisation dopaminergique induite par les antipsychotiques. / Antipsychotic medications improve schizophrenia symptoms, but they can also sensitize the dopamine system over time, consequently leading to impaired treatment efficacy. The mechanisms underlying antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity are not known. The neuropeptide neurotensin regulates the dopamine system and can be modulated by antipsychotics, particularly in the nucleus accumbens. In this area, neurotensin has both anti- and pro-dopaminergic effects via an interaction with NTS1 receptors. In the present study, we hypothesized that neurotensin in the nucleus accumbens can modulate the expression of dopamine supersensitivity-evoked by an antipsychotic treatment. We treated rats with the antipsychotic haloperidol administered either intermittently or continuously. Continuous, but not intermittent, haloperidol treatment induces dopamine supersensitivity as shown by an increased locomotor activity induced by amphetamine. Microinjections of neurotensin in the nucleus accumbens diminish amphetamine-induced locomotion in control and intermittently antipsychotic-treated rats. Dopamine supersensitivity-evoked by a continuous antipsychotic treatment is linked to a potential enhancement of the pro-dopaminergic effects of neurotensin. This is not caused by any change in NTS1 receptor levels in the nucleus accumbens. An intermittent treatment did not alter NTS1 receptor levels as well in this area. Also, both continuous and intermittent treatment increased neurotensin transcription in the nucleus accumbens. Thus, only neurotensin altered function correlates with dopamine supersensitivity. In the caudate-putamen, continuous antipsychotic treatment increased neurotensin transcription, whereas intermittent treatment increased NTS1 receptor levels. In summary, neurotensin in the nucleus accumbens can modulate the expression of dopamine supersensitivity-evoked by antipsychotics.

L’identification par radiofréquence, RFID, est une technologie qui transforme la façon dont les gouvernements identifient leurs citoyens, dont les entreprises tracent leurs produits et surveillent le comportement des consommateurs, et la manière dont les individus s’identifient et effectuent des transactions commerciales et sociales. Les étiquettes, ou « tags » RFID, existent sous plusieurs formes : elles peuvent être aussi petites qu’un grain de riz et aussi épaisse qu’une feuille de papier. Lors d’une lecture par un lecteur RFID, l’objet à qui le tag est assigné, peut être identifié. Contrairement au système de code à barres, la communication entre les tags et lecteurs ne dépend pas d’une ligne directe de visibilité. Les tags RFID peuvent être donc incorporés dans virtuellement tous les biens de consommation. Dans cette thèse, nous explorons le jour où la RFID sera omniprésente (ubiquitous). Nous soutenons qu’au sein de cette ère d’ubiquitous RFID (uRFID) qui s’ouvre à nous, la traçabilité humaine dans les arènes des citoyens et des consommateurs fleurira. Pour assurer une transition en douceur, nous proposons un modèle conceptuel constitué de quatre constructions théoriques pouvant influencer de manière favorable l’usage par le public des environnements uRFID. Ces constructions sont l’intimité/la vie privée (privacy), la sensibilisation (awareness), la maîtrise (control) et la confiance (trust) (ou PACT). Nous postulons que si les opérateurs, les ingénieurs, les gouvernements et les industriels font preuve d’éthique et de sérieux pour intégrer ces constructions au sein des systèmes RFID, alors l’approbation par le public suivra. / Radio Frequency Identification, or RFID, is a technology that is transforming the way governments identify citizens, companies track products and monitor the behavior of consumers, and the way individuals carry out identification processes and commercial and social transactions. RFID tags come in a host of form factors : they can be as small as a grain of rice and as flat as a sheet of paper. When read by an RFID interrogator (or reader), the asset to which the tag is assigned can be identified. Unlike barcode systems, the communication process between RFID tags and readers do not require a direct line-of-sight; as a result, RFID tags can be embedded in clothing, signage, identification credentials, and virtually all consumer goods in existence. In this thesis, we speak of environments in which RFID technology will be ubiquitous, akin to the state of the printed barcode today. We argue that in this period of ubiquitous RFID (or uRFID), human monitoring in consumer and citizen arenas will flourish. If not properly integrated, several risks could affect both the end-user and the RFID operator. Herein, we propose a conceptual model consisting of four theoretical constructs that we believe could favorably influence end-users to accept uRFID environments. We refer to these constructs as PACT; that is, privacy, awareness, control and trust. We hold that if RFID operators, system designers, government and industry make a conscious, ethical, and active effort to integrate these constructs in RFID systems, public acceptance will follow.

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De nos jours, les appareils mobiles hébergent de nombreuses applications directement téléchargées et installées à partir d'un "Store" d'applications mobiles. L'existence d'une telle quantité d'applications pour une multitude d'objectifs impose une énorme surcharge sur les utilisateurs, qui doivent sélectionner, installer, supprimer et exécuter les applications appropriées.En outre, ces applications ont négligé la prise en compte du contexte de l'utilisateur. Elles proposent des scénarios d'utilisation statiques et non évolutifs. Ces applications servent à des fins spécifiques et sont supprimées ou oubliées, la plupart du temps, après la première utilisation. De plus, ces applications ne tiennent pas compte du monde des objets connectés en raison de leur architecture monolithique mise en œuvre pour fonctionner sur des appareils individuels. La solution proposée et intitulée "Long Life Application" offre une nouvelle façon de répondre aux besoins de l'utilisateur de façon dynamique et distribuée. Elle propose une évolution continue des applications (encours d'exécution) en ajoutant, supprimant, et déplaçant des fonctionnalités sur les appareils utilisés par l’utilisateur. Elle permet, aussi, de modifier le mode d'interaction en distribuant les exécutions sur plusieurs appareils en fonction des besoins de l'utilisateur. Pendant que l’utilisateur se déplace dans son environnement, l'application détecte des événements environnementaux et construit des situations contextuellement décrites. Ainsi, ce travail vise à offrir un nouveau type d'applications mobiles capables de détecter, de formuler et de comprendre le contexte des utilisateurs puis de réagir en conséquence. / Nowadays, mobile devices host many applications that are directly downloaded and installed from mobile application stores. The existence of such a large amount of apps for a myriad of purposes imposes a huge overhead on users, who are in charge of selecting, installing, and executing the appropriate apps, as well as deleting them when no longer needed. Moreover, these applications have mostly neglected to take into account the user’s context, as they propose static non-evolving scenarios. These applications serve for specific purposes and get deleted or forgotten most of the time after the first use. Furthermore, these apps fail to consider the, soon coming, connected world due to their monolithic architecture implemented to work on single devices. The proposed long-life application provides a new way to respond to the user’s needs dynamically and distributedly. It evolves at runtime by including/excluding business functionalities, updating the interaction mode, and migrating executions on multiple devices according to the user’s preferences. While he/she moves in his/her surroundings, the app detects the occurring events and builds contextually-described situations. So, this work aims to offer a new type of mobile application able to detect, formulate and understand the users’ context then react accordingly.

Le VIP (ou vasoactive intestinal peptide) est un neuropeptide actif au niveau du syst¨¨me nerveux central et p¨¦riph¨¦rique (syst¨¨mes cardiovasculaire, respiratoire, tractus gastro-intestinal¡­). Il agit sur ces tissus cibles par interaction avec les r¨¦cepteurs VPAC1 et VPAC2, pour lesquels il poss¨¨de une haute affinit¨¦. Ces r¨¦cepteurs appartiennent ¨¤ la classe II des r¨¦cepteurs ¨¤ 7 h¨¦lices transmembranaires coupl¨¦s aux prot¨¦ines G, distincte de celle des r¨¦cepteurs apparent¨¦s ¨¤ la rhodopsine. En r¨¦ponse au VIP, ils stimulent pr¨¦f¨¦rentiellement l'ad¨¦nylate cyclase. Seul le r¨¦cepteur VPAC1 est capable, lorsqu'il est exprim¨¦ ¨¤ haute concentration, d¡¯augmenter les concentrations de calcium intracellulaire :G*i participe ¨¤ cette interaction. L'exposition des deux r¨¦cepteurs au VIP n'aboutit pas seulement ¨¤ leur activation :elle induit une succession de m¨¦canismes cellulaires intrins¨¨ques responsables d'une diminution de la capacit¨¦ du r¨¦cepteur ¨¤ r¨¦pondre ¨¤ un agoniste :la d¨¦sensibilisation. <p>Diff¨¦rents processus peuvent contribuer ¨¤ la d¨¦sensibilisation d¡¯un r¨¦cepteur :le d¨¦couplage du r¨¦cepteur de la prot¨¦ine G, la s¨¦questration du r¨¦cepteur, ou encore leur "down regulation", r¨¦sultat ¨¤ plus long terme de la perte d'une partie du pool total de r¨¦cepteurs. Les m¨¦canismes impliqu¨¦s d¨¦pendent du r¨¦cepteur consid¨¦r¨¦ et de l'¨¦quipement prot¨¦ique de la cellule. <p>Il a ¨¦t¨¦ r¨¦cemment montr¨¦ que le r¨¦cepteur VPAC1 humain ¨¦tait phosphoryl¨¦ (en position S447) en r¨¦ponse ¨¤ l¡¯agoniste, que la ¦Â-arrestine ¨¦tait transloqu¨¦e ¨¤ la membrane plasmique et que l¡¯internalisation qui s¡¯en suivait induisait un ph¨¦nom¨¨ne dynamine-d¨¦pendant. Aucune information plus pr¨¦cise n¡¯est r¨¦f¨¦r¨¦e dans la litt¨¦rature. <p>Ce travail de th¨¨se a donc consist¨¦ en une ¨¦tude plus approfondie de la phosphorylation, l¡¯internalisation et la r¨¦cup¨¦ration du r¨¦cepteur VPAC1 humain.<p><p>Dans un premier temps, nous nous sommes consacr¨¦ ¨¤ l¡¯¨¦laboration d¡¯un anticorps monoclonal sp¨¦cifique anti-r¨¦cepteur afin de visualiser le r¨¦cepteur. Nous avons eu recours ¨¤ l¡¯immunisation g¨¦n¨¦tique qui consiste ¨¤ injecter l¡¯antig¨¨ne sous forme d¡¯ADN. <p>Une majorit¨¦ des souris immunis¨¦es ont produit des anticorps. L¡¯une d¡¯entre-elle a permis de g¨¦n¨¦rer un anticorps monoclonal, lequel a ¨¦t¨¦ compl¨¨tement caract¨¦ris¨¦ :les r¨¦sultats obtenus par FACS montrent qu¡¯il est sp¨¦cifique, s¨¦lectif et que son ¨¦pitope est localis¨¦e au sein de l¡¯extr¨¦mit¨¦ amino-terminale du r¨¦cepteur (figure 1). Il n¡¯interf¨¨rent pas avec la liaison du ligand et ne modifie en rien l¡¯activation du r¨¦cepteur par celui-ci. Cet anticorps monoclonal ne permet pas de d¨¦tecter le r¨¦cepteur par Western Blott, mais est capable de l¡¯immunopr¨¦cipiter. <p><p>Dans un second temps, nous avons abord¨¦ l¡¯¨¦tude de la phosphorylation, de l¡¯internalisation et du trafficking du r¨¦cepteur VPAC1 humain.<p> / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Bien que la neurotransmission glutamatergique joue un rôle pivot dans le développement et l’expression de la sensibilisation comportementale aux amphétamines, le rôle spécifique de certaines structures glutamatergiques qui projettent sur l’aire tegmentale ventrale et/ou le noyau accumbens n’est pas encore bien caractérisé. Nous montrons que l’hippocampe dorsal, la partie prélimbique du cortex préfrontal et l’amygdale basolatérale joue un rôle prépondérant dans les réponses locomotrices induites par l’administration aiguë (développement de la sensibilisation) et chronique (expression de la sensibilisation) d’amphétamines, suggérant les réponses locomotrices aux amphétamines impliquent un ensemble de structures glutamatergiques corticolimbiques. Par la suite, nous nous sommes intéressés au rôle de la neurotransmission glutamatergique associée aux récepteurs NMDA dans le noyau accumbens, qui est considéré comme le noyau clé de l’expression de la sensibilisation, sur le développement à court terme de la sensibilisation aux amphétamines. De plus, nous montrons le développement de la sensibilisation à court terme aux amphétamines requiert l’activation concomitante de certains récepteurs NMDA au glutamate et nicotiniques à l’acétylcholine dans le noyau accumbens. De plus, l’activation concomitante de ces récepteurs sous tend également la libération de dopamine induite par les amphétamines dans le noyau accumbens. L’ensemble de ces données montre que la neurotransmission glutamatergique, et les structures glutamatergiques qui projettent sur l’aire tegmentale ventrale et/ou le noyau accumbens, joue un rôle majeur dans la sensibilisation comportementale à court terme aux amphétamines. / Although it is well admitted that the glutamatergic neurotransmission plays a pivotal role in the development and expression of behavioral sensitization to amphetamine, the specific role of glutamatergic structures that project to the ventral tegmental and/or the nucleus accumbens is less well studied. We showed that the dorsal hippocampus, the prelimbic part of the prefrontal cortex and the basolateral amygdala play a critical role in both acute (development of sensitization) and chronic (expression of sensitization) locomotor responses induced by amphetamine, suggesting that behavioral responses to amphetamine are mediated by circuitry of corticolimbic glutamatergic structures. Next, we investigated the role of glutamatergic NMDA receptors contained in the nucleus accumbens, which is seen as the key structure for the expression of sensitization, in the development of short term sensitization to amphetamine. Interestingly, we showed that, contrasting with the current dichotomous thinking that has attributed specialized functions to the ventral tegmental area and the nucleus accumbens, respectively in the development and the expression of behavioral sensitization, concomitant activation of certain types of NMDA and nicotinic receptors in the nucleus accumbens is also required for the development of short term sensitization. Furthermore, we showed that concomitant activation of these receptors sustained the amphetamine-induced dopamine release in the nucleus accumbens. All these data show that glutamatergic neurotransmission, and glutamatergic structures which project onto mésoaccumbens system, plays a major role in short-term behavioral sensitization to amphetamine.

Contexte. Les premières années de vie apparaissent particulièrement propices au développement de la sensibilisation allergénique. Objectifs. Cette thèse vise à : i) décrire les profils de sensibilisation allergénique chez le nourrisson et l’enfant, ii) étudier l’association entre ces profils et la morbidité allergique et iii) identifier les facteurs de risque de cette sensibilisation. Méthodes. Dans le cadre du suivi de la cohorte prospective de naissances en population générale Pollution and Asthma Risk: an Infant Study (PARIS), la sensibilisation allergénique a été évaluée chez 1 860 nourrissons à 18 mois et 1 007 enfants à 8/9 ans par dosage des IgE spécifiques dirigées contre 16 et 19 allergènes, respectivement. Les informations concernant la santé et le cadre de vie des enfants ont été recueillies par questionnaires standardisés répétés. Des profils de sensibilisation et des profils de morbidité ont été identifiés par classification non supervisée et mis en relation par régression logistique multinomiale. Enfin, les facteurs associés à la sensibilisation allergénique chez le nourrisson ont été étudiés par régression logistique multivariée. Résultats. Dès 18 mois, 13,8% des enfants étaient sensibilisés et 6,2%, multi-sensibilisés. À 8/9 ans, ces prévalences étaient de 34,5% et 19,8%, respectivement. Les profils de sensibilisation identifiés chez le nourrisson (3) et dans l’enfance (5) différaient au regard de la morbidité allergique. L’analyse étiologique a permis de préciser le rôle des expositions précoces aux allergènes et aux microorganismes sur la sensibilisation allergénique. Conclusion. Cette thèse contribue à une meilleure compréhension de l’histoire naturelle de la sensibilisation allergénique, et ce, dès les premières années de vie. Cette connaissance est essentielle à la prévention des maladies allergiques qui en découlent. / Background. The first years of life appear to be critical for the development of allergic sensitization. Objectives. This thesis aims: i) to describe allergic sensitization profiles in infants and children, ii) to assess the link between these sensitization profiles and allergic morbidity, and iii) to identify risk factors for allergic sensitization. Methods. This work concerns children involved in the Pollution and Asthma Risk: an Infant Study (PARIS) population-based prospective birth cohort. Allergic sensitization was assessed in 1,860 18-month-old infants and 1,007 8/9-year-old children by specific IgE measurements towards 16 and 19 allergens, respectively. Lifelong health and living condition data were collected by repeated standardized questionnaires. Sensitization profiles and morbidity profiles were identified using unsupervised classification, and related to each other by multinomial logistic regression. Finally, risk factors for early allergic sensitization were assessed by multivariate logistic regression. Results. As soon as 18 months of age, 13.8% of children were sensitized and 6.2%, multi-sensitized. When 8/9 years old, corresponding prevalence was 34.5% and 19.8%, respectively. Sensitization profiles identified in infancy (3) and in childhood (5) differed in terms of allergic morbidity. Risk factor analysis allowed to clarify the role of early exposure to allergens and microorganisms on allergic sensitization. Conclusion. This thesis improves the natural history of allergic sensitization understanding, as soon as the first years of life. This knowledge is essential for subsequent disease preventing.

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Résumé : Depuis l'interdiction en 2013 des tests sur les animaux par le Règlement cosmétique n°1223/2009, différentes méthodes in vitro ont été développées. Toutefois, selon un consensus scientifique, aucune méthode ne peut couvrir à elle seule l’ensemble des événements clés (KE) définis pour la sensibilisation cutanée.Après un état de l’art des méthodes alternatives relatives à la sensibilisation cutanée, nous avons sélectionné et comparé 3 tests pour ensuite déterminer la meilleure stratégie à suivre. Dans le but de proposer un nouveau test intégré, nous avons adressé l’ensemble des KEs au sein d’un même type cellulaire. La cellule dendritique (DC) jouant un rôle clé dans le développement de la dermatite de contact allergique (DCA), notre choix s’est porté sur la lignée humaine pro-monocytaire THP-1. Nous avons étudié comme événements initiaux (KE1) les formes réactives à l’oxygène (FRO) et le glutathion (GSH), la voie Nrf2-Keap1 (voie centrale de détoxication) et l’expression génique pour le KE2, ainsi que les modifications phénotypiques pour le KE3.Nous avons montré que les allergisants forts induisent une production précoce des FRO associée à une réduction du GSH. Ils activent également la voie Nrf2-Keap1 et induisent l’expression des marqueurs de surface cellulaire CD54 et CD86, ainsi qu’une production de cytokines spécifiques (IL-8, IL-18,...).Pour conclure, ce travail a permis de proposer un test intégrant l’ensemble des mesures biologiques comme différents KE au sein d’un même type cellulaire. / Abstract : Since the animal testing ban in 2013 by Cosmetics Regulation n°1223/2009, various in vitro methods have been developed. However, according to a scientific consensus, no single method can stand-alone to cover the different key events (KE) defined for skin sensitization.After a state of the art of alternative methods relating to skin sensitization, we selected and compared 3 tests to determine the best strategy to follow. In order to propose a new integrated test, we wanted to address all KE within the same cell line. Because dendritic cell (DC) plays a key role in the development of allergic contact dermatitis (ACD), we have chosen the pro-monocytic human line THP-1. We have studied as initial events (KE1), reactive oxygen species (ROS) and glutathione (GSH), Nrf2-Keap1 pathway (central detoxification pathway) and gene expression for KE2 as well as phenotypic modifications for KE3.We have shown that strong allergens are correlated with early production of FRO associated with GSH reduction. They also activate the Nrf2-Keap1 pathway and induce the expression of CD54 and CD86 cell surface markers as well as production of specific cytokines (IL-8, IL-18, etc.).To conclude, this work propose a new assay integrating all the biological measures as different KEs within the same cell.