Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-17T15:12:36Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T17:43:10Z : No. of bitstreams: 1 182865.pdf: 20033003 bytes, checksum: 258dba206546a869266329c017ede58a (MD5)

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-24T20:14:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 261608.pdf: 5837191 bytes, checksum: 5fb6d86d6f77dd0b912302a7a58898ea (MD5) / A distribuição de pericários e processos neuronais contendo triptofano hidroxilase (TPH) no tronco encefálico e diencéfalo do pombo (Columba livia) foram investigados usando métodos imuno-histoquímicos de marcação cromogênica simples e de dupla marcação fluorescente para TPH e 5-HT. Pericários imunorreativos à TPH foram vistos estendendo-se do bulbo caudal até níveis hipotalâmicos mediais, localizados em regiões previamente descritas como contendo pericários imunorreativos à 5-HT. Os agrupamentos celulares imunorreativos à TPH do tronco encefálico (linha média da rafe e grupos celulares dorsolaterais e ventrolaterais) e neurônios circunventriculares contactando o fluido cérebro-espinhal na taenia choroidea (no tronco encefálico caudal), núcleo infundibular e órgão paraventricular (no hipotálamo) foram mostrados co-expressar imunorreatividade para 5-HT. Entretanto, agrupamentos celulares expressando imunorreatividade à TPH, fortemente marcados, foram observados no núcleo pré-mamilar, no estrato celular interno, no núcleo paraventricular magnocelular e na borda medial do núcleo dorsomedial anterior talâmico. Experimentos de dupla-marcação indicam que estes agrupamentos celulares hipotalâmicos não são imunorreativos à 5-HT. Em especial, as células do núcleo pré-mamilar, as quais correspondem a neurônios contendo dopamina e melatonina previamente encontradas no hipotálamo aviário, parecem ser comparáveis aos corpos celulares catecolaminérgicos e imunorreativos à TPH hipotalâmicos A11-A13 de mamíferos, sugerindo que eles possam ser atributos conservados no hipotálamo dos amniotas. The distribution of tryptophan hydroxylase (TPH)-containing perikarya and processes in the brainstem and diencephalon of the pigeon (Columba livia) was investigated using single-labeling chromogenic and double-labeling fluorescence immunohistochemical methods for TPH and 5-HT. TPH-immunoreactive perikarya were seen extending from the caudal medulla to mid-hypothalamic levels, located in brainstem regions previously described as containing 5-HT-immunoreactive somata. Brainstem TPH-immunoreactive cell clusters (the midline raphe, and the dorsolateral and ventrolateral cell groups) and the circumventricular cerebrospinal fluid-contacting neurons in the taenia choroidea (in the caudal brainstem), recessus infundibuli and paraventricular organ (in the hypothalamus) were shown to coexpress 5-HT immunoreactivity. However, heavily labeled TPH-immunoreactive cell clusters were observed in the nucleus premamillaris, in the stratum cellulare internum, in the nucleus paraventricularis magnocellularis and in the medial border of the nucleus dorsomedialis anterior thalami. Double-labeling experiments indicated that all of these hypothalamic TPH-immunoreactive cells were not immunoreactive to 5-HT. These cells correspond to dopamine- and melatonin-containing neurons previously found in the avian hypothalamus, and appear to be comparable to the mammalian TPH-immunoreactive hypothalamic A11-A13 catecholaminergic somata, suggesting that they may be a conserved attribute in the amniote hypothalamus

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T00:13:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 292958.pdf: 4044585 bytes, checksum: 30597a5b732a080b5e5766348b28d352 (MD5) / Atualmente, drogas com atividade antidepressiva, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, são os fármacos de primeira escolha no tratamento de um amplo espectro dos transtornos de ansiedade. Resultados pré-clínicos demonstraram que o tratamento agudo ou crônico com [Nphe1,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH2 (UFP-101), antagonista peptídico competitivo do receptor NOP para nociceptina, apresentou um efeito do tipo antidepressivo. Entretanto, existem poucas evidências sobre os efeitos do bloqueio dos receptores NOP com UFP-101 nos comportamentos relacionados com medo e ansiedade. Assim, este trabalho teve como objetivo inicial avaliar os efeitos da administração central de UFP-101 no comportamento de ratos avaliados no labirinto em T elevado (LTE). O LTE é um modelo animal que permite a medida simultânea de dois comportamentos defensivos - a esquiva inibitória e a fuga, que estão relacionadas com o transtorno de ansiedade generalizada e o transtorno de pânico, respectivamente. A administração no ventrículo lateral de UFP-101 (1 e 3 nmol) promoveu, via receptor NOP, um efeito do tipo ansiolítico, pois o pré-tratamento com N/OFQ (3 nmol), agonista NOP, preveniu a redução da latência de esquiva inibitória promovida pelo UFP-101. A latência de fuga e a atividade locomotora avaliada no campo aberto (CA) não foram alteradas por nenhum tratamento. O tratamento prévio com os inibidores de peptidase, bestatina (2 nmol) e fosforamidon (2 pmol) sugeriu que o efeito comportamental produzido pela administração no ventrículo lateral de UFP-101 (1 nmol) no LTE parece ser proveniente de um fragmento C-terminal produto da degradação enzimática do peptídeo, pois a bestatina, um inibidor de aminopeptidase-N, impediu esse efeito. Já o tratamento prévio com fosforamidon e a interação bestatina+fosforamidon não alterou o efeito do UFP-101 no LTE. Além disso, a latência de fuga no LTE e a atividade locomotora no CA não foram alteradas por nenhum tratamento. A inibição da síntese de serotonina com 4-cloro-DL-fenilalanina (PCPA, 100 mg/Kg, I.P., 4 dias) preveniu o efeito do tipo ansiolítico do UFP-101 (1 nmol) no LTE, indicando a participação do sistema serotonérgico neste efeito. A administração de UFP-101 (1, 3 ou 10 pmol) no núcleo dorsal da rafe reduziu a latência de esquiva inibitória no LTE. Novamente, a latência de fuga no LTE e a atividade locomotora no CA não foram alteradas. No teste de esconder esferas (TEE), a administração central de UFP-101 (0,3, 1 e 3 nmol) reduziu significativamente o número de esferas escondidas, indicando um efeito do tipo ansiolítico. Este efeito foi resistente ao bloqueio por naloxona (1 mg/Kg, I.P., sem efeito per se), um antagonista não seletivo de receptores opióides, não preveniu este efeito no TEE. Entretanto, as doses de 1 e 3 nmol de UFP-101 prejudicaram a atividade locomotora no CA. A participação dos neurônios noradrenérgicos do loco cerúleo (LC) no efeito do tipo ansiolítico do UFP-101 foi investigada através do registro dos potenciais de ação. A redução na taxa de disparo dos neurônios do LC promovida pela administração no ventrículo lateral de UFP-101 (0,3 e 1 nmol) foi prevenida com a administração endovenosa de naloxona (1 mg/Kg, sem efeito per se), indicando que esse efeito ocorre via receptores opióides e que a modulação da atividade elétrica dos neurônios noradrenérgicos do LC não parece ser um dos mecanismos responsáveis pelo efeito do tipo ansiolítico do UFP-101. Em resumo, o efeito do tipo ansiolítico observado no LTE após a administração central de UFP-101 parece ser proveniente de um fragmento C-terminal da degradação enzimática do peptídeo e ocorre via receptor NOP, sendo que o sistema serotonérgico, mas não o noradrenérgico, parece exercer um papel modulatório essencial nesse efeito.

El enamoramiento implica procesos bioquímicos en los que sustancias como neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas  interaccionan con células nerviosas u otros órganos. Al estar enamorados, los niveles de dopamina aumentan generando atención, deseo y motivación en todo lo relacionado al ser amado. La serotonina, por el contrario, se presenta en concentraciones bajas en este estado. La oxitocina, por su parte, entra en juego cuando la demanda de dopamina no se logra suplir y es crucial al entablar relaciones de largo plazo. El entendimiento del mecanismo de la oxitocina en el ser humano es crucial no solo para el conocimiento académico sino también porque brinda luces para el tratamiento de algunos desórdenes psicológicos. / Romantic love involves biochemical processes in which substances such as neurotransmitters, neuromodulators and hormones interact with other nerve cells or organs. When being in love, dopamine levels increases, generating attention, desire and motivation in everything related to the beloved person. Serotonin, however, is present in low levels in this state. When the body does not supply the necessary amount of dopamine, oxytocin is released. Oxytocin is vital in long term relationships. Understanding the mechanism of oxytocin in humans is crucial not only for academic knowledge of the chemistry of love but also because it provides new lights for the treatment of some psychological disorders.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / En la presente tesis se describe la obtención de una serie de 1-Bencil-3-[4-Aril-1-piperazinil]carbonil-1H-Indoles 6(a-f) funcionalizadas como ligandos potencialmente bioactivos en los receptores D4 en el Sistema Nervioso Central . La ruta sintética tiene lugar a través de una secuencia de reacciones de 5 etapas, y comienza con la reacción de Villsmeier-Haack del 1[H]-Indol (1) comercial, en presencia de POCl3 y DMF para generar el 1(H)-Indol-3-carboxaldehído (2) con buen rendimiento (85%). El aldehído (2) fue protegido como su N-bencilderivado (3) para ser luego oxidado alcorrespondiente ácido carboxílico (4) con un 80% de rendimiento por tratamienmto con permanganato de potasio. Posterior reacción de (4) con diciclohexilcarbodiimida generó el aducto (5) con rendimiento cuantitativo . Finalmente el indol (5) fue tratado con una serie de arilpiperazinas comerciales para generar las indolamidas 6(a-f) como productos puros con rendimientos de 65-92 %. / The present thesis describes the synthesis of a series of functionalised 1-Benzyl-3-[4-Aryl-1-piperazinil]carbonyl-1H-Indoles 6(a-f) as potential bioactive ligands at D4 receptors in the Central Nervous System. The synthetic strategy, took place through a five steps sequence. The commercially available 1[H]-Indole (1) was first reacted with POCl3 and Dimethylformamide in a Vilsmeier-Haack reaction to provide 1(H)-Indole-3-carboxaldehyde (2) in good yield (85%). The aldehyde (2) was then protected as its N-benzylated indolyl derivative (3), and subsequently oxidized with potassium permanganate to the corresponding 1-benzyl-1H -3-indol-carboxylic acid (4) in 80% yield. The indol acid (4) was subsequently treated with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) to afford the adduct (5) in cuantitative yield. Finally the indole adduct (5) was reacted with a series of arylpiperazines commercially availables to afford the indole amides 6(a-f) as pure products in 65-92 % yields

O Reconhecimento do odor maternal é fundamental para a sobrevivência de filhotes altriciais como os ratos, pois eles dependem da mãe para proteção, manutenção da temperatura corporal e alimentação. Essa identificação da mãe nos primeiros dias de vida do filhote ocorre através do paradigma do aprendizado olfatório, que se dá pelo pareamento do cuidado maternal (estímulo tátil ou estímulo incondicionado) com o cheiro da mãe (estímulo condicionado). Esse estímulo tátil, aplicado pela mãe, atua sobre o locus coeruleos que emite uma projeção para o bulbo olfatório, promovendo a liberação de noradrenalina que resulta na fosforilação do fator de transcrição CREB (“Proteína ligante ao elemento responsivo ao AMPc”). A fostorilação dessa proteína é o passo fundamental para a formação do aprendizado olfatório. O envolvimento da 5-HT nesse tipo de memória ainda não está bem esclarecido, mas postula-se que sua participação seria sinérgica a NA induzindo a fosforilação do CREB. Dessa forma, a manipulação neonatal que se caracteriza como um estímulo tátil induz por si só um aumento do comportamento maternal. Esse estímulo aparentemente não nocivo em ratos é capaz de interferir em filhotes fêmeas na preferência do odor materno, devido a alteração na via NA/CREB. Assim, o presente trabalho procurou analisar os efeitos da manipulação repetida sobre os níveis de fosforilação de CREB, NA e 5-HT no bulbo olfatório de filhotes aos sete dias de idade. Os resultados mostraram no bulbo olfatório dos filhotes machos um aumento da atividade 5-HT. Enquanto em ambos os sexos foi verificada uma redução turnover de NA. Assim, a redução da atividade noradrenérgica causada pelo procedimento de manipulação repetida, talvez seja a causa de possíveis alterações comportamentais e neuroendócrinas verificadas na relação mãe-filhote e na vida adulta.

Diversos estudos têm demonstrado que o sistema serotoninérgico participa ativamente da regulação do circuito nociceptivo e locomotor da medula espinal. A atividade física induz analgesia e é um dos tratamentos efetivos para a melhora da função sensorial e motora de indivíduos com lesão nervosa periférica. Estudos demonstram que o exercício físico ocasiona mudanças em diferentes neurotransmissores. Para melhor compreensão da relação entre exercício físico e alterações no sistema serotoninérgico, o presente estudo demonstra os efeitos do treinamento aeróbico em esteira ergométrica sobre o padrão de imunorreatividade serotonina nos núcleos dorsal e magno da rafe, e na medula espinal lombossacral de ratos submetidos à secção do nervo ciático, mediante emprego de imunoistoquímica e densitometria óptica. Para isto os animais foram divididos em seis grupos: (1) ratos sem qualquer manipulação experimental e sedentários (NS, n = 5); (2) ratos sem qualquer manipulação experimental e treinados (NT, n = 5); (3) ratos com secção do nervo ciático e treinamento aeróbico (SNTT, n = 5); (4) ratos com secção do nervo ciático e sedentários (SNTS, n=5); (5) ratos com nervo ciático isolado, mas não seccionado (sham) e submetidos ao treinamento (ST, n=5); e (6) ratos com nervo ciático isolado, mas não seccionado, e sedentários (SS , n=5). Sete dias após o procedimento cirúrgico, os animais dos grupos com treinamento foram adaptados em esteira ergométrica diariamente por 10 minutos, durante 4 dias, a velocidade de 5 m/min. No quinto dia, esses ratos foram submetidos ao teste de esforço máximo, o qual consistiu em exercício graduado na esteira, com acréscimos da velocidade em 5 m/min a cada 3 min, iniciando com velocidade de 5 m/min e tendo como limite a intensidade máxima de cada animal. O valor máximo alcançado foi utilizado para planejamento do programa de treinamento aeróbico dos ratos. Após uma semana da secção do nervo ciático, os animais iniciaram o programa de treinamento aeróbico em esteira ergométrica, o qual teve duração de quatro semanas. A densitometria óptica revelou aumento da imunorreatividade no citoplasma de neurônios do núcleo magno da rafe (NMR) nos grupos de animais SNTT e SNTS. No núcleo dorsal da rafe (DNR), o acréscimo ocorreu apenas no citoplasma de neurônios de ratos do grupo ST. No corno ventral da medula espinal, apenas o grupo SNTT teve aumento dos valores de densitometria óptica. Apesar de este grupo ter mostrado os maiores valores de densitometria óptica no corno dorsal, este acréscimo não foi estatisticamente significativo. O teste dos filamentos de Von Frey mostrou a presença de analgesia nos grupos de animais com lesão nervosa periférica e treinamento físico. O índice de funcionalidade do nervo ciático indicou recuperação apenas no grupo SNTT. Com base nesses resultados, pode-se sugerir que tanto o treinamento aeróbico em esteira como a lesão nervosa contribuem para o aumento da imunorretividade à serotonina mostrada neste estudo. Todavia, ainda é necessária a realização de estudos mais detalhados relacionando serotonina, exercício físico e lesão de nervo periférico para melhor entendimento das relações funcionais entre estes parâmetros.

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandar@gmail.com) on 2013-05-23T19:33:37Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Nut_ Judelita Carvalho Santos.pdf: 2831087 bytes, checksum: d80cee8492e4eafe2bc5baebff037a65 (MD5) / Approved for entry into archive by Flávia Ferreira(flaviaccf@yahoo.com.br) on 2013-05-28T16:41:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_Nut_ Judelita Carvalho Santos.pdf: 2831087 bytes, checksum: d80cee8492e4eafe2bc5baebff037a65 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-28T16:41:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_Nut_ Judelita Carvalho Santos.pdf: 2831087 bytes, checksum: d80cee8492e4eafe2bc5baebff037a65 (MD5) / FAPESB;CNPQ / OBJETIVO: Investigar os efeitos do tratamento com triptofano sobre o consumo alimentar em ratos adultos submetidos ou não a desnutrição precoce. MÉTODOS: 64 ratos Wistar machos foram divididos em nutridos (n=32, caseína=17%) e desnutridos (n=32, caseína=8%) de acordo com a dieta materna empregada no período de lactação. Após o desmame, todos os ratos receberam dieta com 23% de proteína. Pesos corporais foram avaliados no 7º, 21º e 70º dias de vida. Aos 70º dias de idade, cada grupo nutricional foi dividido em sub-grupos: Nutrido-Salina (NS, n=16) e Nutrido-Triptofano (NT, n=16), Desnutrido-Salina (DS, n=16) e Desnutrido-Triptofano (DT, n=16). Os grupos receberam diariamente 1,0ml/100g por 14 dias de triptofano na dose de 50mg/KgP ou salina com 0,9% NaCl. Neste período foram realizados os estudos dos parâmetros do comportamento alimentar. Posteriormente obteve-se a média do consumo alimentar relativo e a média do ganho de peso relativo. As análises estatísticas foram feitas utilizando os testes t-Student e ANOVA seguida de Tukey, com p<0,05. RESULTADOS: As ninhadas de mães alimentadas com dieta hipoprotéica mantiveram pesos inferiores comparados com as ninhadas nutridas (p<0,01) até os 70 dias de vida. Os ratos NT (6,88±0,05) e DS (6,99±0,07) reduziram a ingestão alimentar comparados aos NS (7,271±0,08) (p<0,01), contudo não houve efeito sobre o ganho de peso. Entre os desnutridos nenhuma diferença foi encontrada. CONCLUSÃO: No presente estudo, a restrição protéica neonatal alterou a evolução ponderal em ratos e o consumo alimentar na vida adulta. Além disso, a desnutrição precoce tornou os ratos adultos resistentes aos efeitos inibitórios do triptofano sobre a ingestão alimentar. / Salvador

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-11-10T03:06:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335890.pdf: 4250281 bytes, checksum: 004bb973ec3e808464d0a46de21270f5 (MD5) Previous issue date: 2015 / A dor neuropática que surge em decorrência da lesão de nervos espinais é caracterizada por uma resposta anormal das vias de transmissão da dor. Além disso, as alterações geradas pela desnervação muscular prejudicam a função motora, que juntamente com a dor neuropática diminuem a qualidade de vida dos pacientes. O exercício físico regular é capaz de beneficiar positivamente a saúde física e mental, melhorando a qualidade de vida e diminuindo a incidência de doenças crônicas relacionadas ao estilo de vida sedentário. O exercício físico também é eficaz na reabilitação de pacientes após lesões de nervos espinais, por manter as propriedades musculares e promover a recuperação funcional. No entanto, apesar da grande relevância clínica, poucos estudos identificaram o efeito benéfico do exercício na dor neuropática e recuperação funcional, bem como os seus mecanismos neurobiológicos. O objetivo deste trabalho foi estudar o efeito anti-hiperalgésico e neuroregenerativo do exercício físico de baixa intensidade, realizado na esteira, após a lesão por esmagamento do nervo isquiático em camundongos. Para isto, camundongos Swiss e BALB/cJ selvagens (WT) e BALB/cJ knockouts para IL-4 (IL-4-/-) machos foram submetidos à lesão do nervo isquiático, e, três dias após a lesão, foram submetidos a um programa de exercício físico de baixa intensidade na esteira (30 min/dia, velocidade de 10 m/min, 5 dias/semana), por duas semanas. O exercício físico apresentou importante efeito anti-hiperalgésico reduzindo os comportamentos relacionados à dor neuropática quando avaliados nos testes de von Frey, fuga/esquiva e campo aberto. Parte do efeito neurobiológico do exercício físico é dependente das células do sistema imunológico que migram para o nervo lesionado, pois, a analgesia produzida pelo exercício foi prevenida pela fucoidina (100 µg/animal, i.p.), a qual inibe a migração de leucócitos da circulação sanguínea para o local da lesão. Além disso, o exercício físico promoveu o aumento das concentrações das citocinas anti-inflamatórias, IL-4 e IL-1ra, e das neurotrofinas BDNF e ß-NGF, no nervo isquiático, e IL-4, IL-5 e IL-1ra na medula espinal, bem como, reduziu as concentrações do BDNF e ß-NGF na medula espinal. O efeito anti-hiperalgésico do exercício físico observado em camundongos BALB/cJ WT foi reduzido em camundongos IL-4-/-, confirmando o importante papel da IL-4 neste efeito. Ademais, foi demonstrado que a IL-4 pode modular o perfil fenotípico de macrófagos, pois, camundongos WT exercitados mostraram maior marcação para macrófagos M2a/c, enquanto os camundongos IL-4-/- exercitados apresentaram maior marcação para macrófagos M1. Estes achados fornecem evidências de que o exercício físico promove a alteração fenotípica de macrófagos via liberação da IL-4, o que pode induzir uma resposta das células Th2 e reduzir a dor neuropática, a inflamação e auxiliar no processo de regeneração nervosa. Além disso, foi observado o aumento da expressão da PMP22 no nervo isquiático de animais exercitados, indicando maior concentração de mielina nos axônios em regeneração. O efeito anti-hiperalgésico do exercício físico foi dependente da redução da ativação de astrócitos e microglia na medula espinal. A analgesia causada pelo exercício físico também foi prevenida pelo PCPA (100 mg/kg i.p., um inibidor da síntese de serotonina [5-HT]), mas não pelo AMPT (100 mg/kg i.p., um inibidor da síntese de catecolaminas), sugerindo importante papel do sistema serotoninérgico no efeito do exercício. Ademais, o exercício físico promoveu aumento da concentração de 5-HT e seu metabólito, o ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) no tronco encefálico, e este efeito foi prevenido pelo PCPA. O conteúdo de noradrenalina (NA) foi aumentado com o exercício físico, mas não o de dopamina (DA), e o PCPA também preveniu este aumento, demonstrando a interação entre os sistemas serotoninérgico e noradrenérgico. No entanto, a expressão gênica das enzimas triptofano hidroxilase 2 (Tph2) e dopamina beta hidroxilase (Dbh) não foram alteradas após a lesão, nos animais submetidos ou não ao exercício físico. O exercício também foi capaz de aumentar a expressão gênica dos receptores 5-HT1AR, 5-HT1BR, 5-HT2AR, 5-HT2CR e 5-HT3AR no tronco encefálico. Por fim, o exercício físico reduziu a densidade dos transportadores de serotonina (SERT) nos núcleos da rafe (RPa, RMg e Rob), os quais estavam aumentados após a lesão, sendo este efeito dependente da redução da IL-1ß e do TNF-a, no tronco encefálico. Em conjunto, estes resultados mostram o efeito terapêutico do exercício físico na redução da dor neuropática e regeneração nervosa, através de mecanismos que dependem da ativação do sistema neuroimunológico no local da lesão e na medula espinal, bem como a ativação do sistema endógeno descendente de controle da dor, em especial, da neurotransmissão serotoninérgica no tronco encefálico.<br> / Abstract : Neuropathic pain which arises as a result of spinal nerve injury is characterized by an abnormal response of the pain transmission routes. In addition, changes generated by muscle denervation impair motor function, which together with neuropathic pain reduce the quality of life of these patients. Regular physical exercise can positively benefit physical and mental health, improving the quality of life and reducing the incidence of chronic diseases associated with sedentary lifestyle. Physical exercise is also effective in the rehabilitation of patients after spinal nerve injuries through support muscle properties and promotes functional recovery. However, despite the great clinical relevance, few studies have identified the beneficial effect of exercise on neuropathic pain and functional recovery, as well as it neurobiological mechanisms. The aim of this work was to study the anti-hyperalgesic and neuroregenerative effect of low-intensity exercise, performed on the treadmill, after the sciatic nerve crush injury in mice. Then, Swiss and BALB/cJ wild-types (WT) and BALB/cJ IL-4 knockouts (IL-4-/-) males mice were subjected to sciatic nerve injury, after that, three days after injury, mice performed low-intensity exercise on the treadmill (30 min/day, speed of 10 m/min, 5 days/week), for two weeks. Physical exercise showed significant anti-hyperalgesic effect reducing neuropathic pain-related behaviors when assessed by von Frey, escape/avoidance and open field test. Part of the neurobiological effect of physical exercise is dependent on immune cells that migrate to the injured nerve, because the analgesia produced by exercise was prevented by fucoidin (100 µg/mouse, i.p.), that inhibits leukocytes migration from bloodstream to the site of injury. Furthermore, physical exercise promoted increasing concentrations of anti-inflammatory cytokines levels, IL-4 and IL-1ra, and neurotrophins BDNF and ß-NGF, in the sciatic nerve, and IL-4, IL-5 and IL-1ra in the spinal cord, as well as it reduced ß-NGF and BDNF levels in the spinal cord. The noted analgesic effect of physical exercise in BALB/cJ WT mice was reduced in IL-4-/- mice, it confirming the important role of IL-4 on this effect. Furthermore, it was shown that IL-4 can modulate the phenotypic profile of macrophages, because WT exercised mice showed stronger staining for M2a/c macrophages, while IL-4-/- exercised mice presented marked staining for M1 macrophages. These findings provide evidence that physical exercise promotes the phenotypic switch of macrophages by release of IL-4, which can induces Th2 cells response and reducing neuropathic pain, inflammation and helps nerve regeneration process. Furthermore, an increased PMP22 level in the sciatic nerve of exercised animals was observed, indicating higher concentration of myelin in regenerating axons. The anti-hyperalgesic effect of physical exercise was dependent on reduction of astrocytes and microglia activation in the spinal cord. The analgesia caused by physical exercise was also prevented by PCPA (100 mg/kg i.p., an inhibitor of serotonin [5-HT] synthesis), but not by AMPT (100 mg/kg i.p., an inhibitor of catecholamine synthesis), it suggesting the important role of the serotonergic system in the effect of exercise. Furthermore, physical exercise promotes increased 5-HT concentration and its metabolite, the 5-hydroxy-indoleacetic acid (5-HIAA) in the brainstem, and its effect was prevented by the PCPA. The noradrenaline (NA) content was increased by physical exercise, but not the dopamine (DA) content, and the PCPA also prevented this increase, demonstrates the interaction between serotonergic and noradrenergic systems. However, tryptophan hydroxylase 2 (Tph2) and dopamine beta hydroxylase (Dbh) enzymes gene expression were not changed after injury, in the animals submitted or not to physical exercise. The exercise was also able of increasing 5-HT1AR, 5-HT1BR, 5-HT2AR, 5-HT2CR e 5-HT3AR receptors gene expression in the brainstem. Finally, physical exercise reduced serotonin transporter (SERT) density in the raphe nuclei (RPa, RMg and ROb), which were increased after injury, and this effect was dependent of IL-1ß and TNF-a reduced levels in the brainstem. Together, these results demonstrate the therapeutic effect of physical exercise on neuropathic pain reducing and nerve regeneration, through mechanisms that depending on the neuroimmune system activation at the site of injury and spinal cord, as well as the activation of endogenous descending pain control system, especially of serotonergic neurotransmission in the brainstem.

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