Der Riechsinn zählt phylogenetisch zu den ältesten Sinnen des Menschen und besitzt im Alltag eine herausragende Bedeutung. Studien weisen darauf hin, dass Unterschiede der olfaktorischen Fähigkeiten zwischen Männern und Frauen bestehen. Es wurden auch Veränderungen des Riechvermögens während des Menstruationszyklus sowie während einer Schwangerschaft beschrieben. Weiterhin werden Riechstörungen einerseits im Zusammenhang mit Medikamenteneinnahme, darunter zum Beispiel Hormonersatztherapien, Kontrazeptiva, Radioiodtherapien oder Schilddrüsenhormonersatztherapien und andererseits im Rahmen verschiedener Krankheitsbilder, wie beispielsweise Schilddrüsendysfunktionen diskutiert. Als Erklärungsansatz werden die differenten Geschlechtshormonkonzentrationen in Betracht gezogen. Allerdings existieren nur wenige populationsbasierte, epidemiologische Studien, mit einer der LIFE-Erwachsenen-Studie vergleichbaren Anzahl eingeschlossener Probanden, die Zusammenhänge zwischen der tatsächlich vorliegenden Konzentration an Geschlechtsbeziehungsweise Schilddrüsenhormonen und dem olfaktorischen Identifikationsvermögen thematisierten. Das Ziel dieser Arbeit bestand einerseits in der Untersuchung von Zusammenhängen zwischen der Konzentration von Sexualhormonen und dem Riechvermögen unabhängig weiterer Einflussfaktoren, wie Lebensalter, Rauchstatus und Body-Mass-Index beziehungsweise Waist-to-Hip-Ratio (WHR). Untersucht wurden im Einzelnen: Luteinisierendes Hormon (LH), Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), bei weiblichen Probanden Estradiol und bei männlichen Probanden Gesamt-Testosteron, der Freie Androgen Index (FAI), das bioaktive Testosteron (BAT) sowie das berechnete Testosteron nach Vermeulen. Weiterführend sollten Zusammenhänge zwischen der Konzentration an Sexualhormon-bindenden Globulin (SHBG), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und dem Riechvermögen geprüft werden. Zudem sollten bei Männern der erreichte Score im AMS-Fragebogen und bei Frauen die Anzahl an Schwangerschaften sowie Lebendgeburten als mögliche das Riechvermögen beeinflussende Faktoren in die Untersuchungen einbezogen werden. Zum Anderem sollten Assoziationsanalysen zwischen olfaktorischen Vermögen und Schilddrüsenhormonen (Thyroidea-stimulierendes Hormon [TSH], Triiodthyronin [fT3], Thyroxin [fT4]) durchgeführt werden. Die Studienpopulation wurde durch 6998 zufällig ausgewählte Personen (3640 Frauen, 3358 Männer) im Alter zwischen 18 und 79 Jahren der Leipziger Allgemeinbevölkerung gebildet. 652 Frauen nahmen eine sexualhormonwirksame Medikation ein. Bei weiblichen Probanden erfolgten weitere Auswertungen hinsichtlich eines formal (nach Alter) definierten Menopausenstatus. Für Untersuchungen der Schilddrüsenhormone wurde die insgesamt 6928 Probanden, darunter 3592 Frauen und 3336 Männer, umfassende Studienpopulation hinsichtlich der Einnahme einer schilddrüsenwirksamen Medikation (ATC-Code H03) in Gruppen eingeteilt. 861 Frauen beziehungsweise 231 Männer nahmen entsprechende Medikamente ein. Das Riechvermögen wurde mit Hilfe des Sniffin‘ Sticks „Screening 12-Test“ (Burghart Messtechnik GmbH, Wedel, Deutschland) ermittelt. Null bis sechs korrekt erkannte Geruchsproben wurden als Anosmie, sieben bis zehn als Hyposmie sowie elf und zwölf korrekt erkannte Gerüche als Normosmie gewertet. Es erfolgte eine standardisierte Blutentnahme. Aus dem Serum der Blutproben wurde die Konzentration für fragestellungsrelevante Laborparameter vollautomatisiert mit dem System Cobas (Roche Diagnostics) bestimmt. Mit Hilfe von Fragebögen wurden neben Rauchstatus, einer Medikamenten- und Eigenanamnese, bei Frauen eine gynäkologische Anamnese und bei Männern die Aging Males‘ Symptoms (AMS) Rating Scale erhoben. Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mittels einer binären logistischen Regression. Sowohl ein steigendes Lebensalter als auch eine Zunahme des BMI beziehungsweise der WHR waren mit einer höheren Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer An-/Hyposmie assoziiert. Auch Rauchen unter Korrektur für Alter war, mit Ausnahme der Gruppe der Frauen, die eine sexualhormonwirksame Medikation einnahm, mit einer pathologischen Riechfunktion verbunden. Hingegen fand sich für die möglichen Einflussfaktoren Nasenatmung, Schnupfen in den letzten sechs Wochen und Heuschnupfen in keiner der Untersuchungsgruppen ein signifikanter Zusammenhang mit dem Riechvermögen. Eine jemals erfolgte Einnahme von Kontrazeptiva war, auch unabhängig von Rauchstatus und Alter (beziehungsweise BMI/WHR), mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer vorliegenden pathologischen olfaktorischen Funktion assoziiert. Dagegen wurde bezüglich einer durchgeführten Hormonersatztherapie, wie auch hinsichtlich der Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten kein Zusammenhang mit dem Riechvermögen gefunden. Die Assoziationsanalyse zwischen der im AMS-Fragebogen erreichten Punktzahl und der olfaktorischen Funktion der Probanden ergaben keinen signifikanten Zusammenhang. Ebenso fand sich in keinem der Regressionsmodelle für Testosteron eine Assoziation mit dem Riechvermögen. Bezüglich des BAT, FAI und freien Testosterons nach Vermeulen ergab sich univariat eine verminderte, während sich in bei den Männern hinsichtlich FSH-, SHBG- und LH-Spiegel eine zunehmende Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer An-/Hyposmie, auch unabhängig von Rauchstatus und BMI/WHR, ergab. Dagegen fand die genannte Assoziation adjustiert für Alter und Rauchstatus keine Bestätigung, sodass von einer Korrelation zwischen dem Lebensalter und den in die jeweiligen Modelle einfließenden Variablen auszugehen, die univariat zur statistischen Signifikanz der Ergebnisse führten. Eine zunehmende DHEAS-Konzentration war mit einer pathologischen olfaktorischen Funktion bei den männlichen Probanden unabhängig von Alter und Rauchstatus nachweisbar, während sich in beiden weiblichen Untersuchungsgruppen keine Assoziation darstellte. In den beiden weiblichen Studienpopulationen zeigte sich in den multivariaten Modellen kein Zusammenhang zwischen der SHBG-Konzentration und dem Riechvermögen. Univariat sowie kontrolliert für BMI/WHR und Rauchstatus war ein zunehmender FSHbeziehungsweise LH-Spiegel mit einer An-/Hyposmie verbunden. Unter Berücksichtigung von Alter und Rauchstatus allerdings zeigte sich ein solcher Zusammenhang nicht, sodass ein vorhandener altersabhängiger Effekt wahrscheinlich ist. Probandinnen mit sexualhormonwirksamer Medikation, die im Vergleich zur Referenzgruppe eine höhere Estradiolkonzentration im Blut aufwiesen, erreichten bessere Ergebnisse im Riechtest. Dies zeigte sich unabhängig von Rauchstatus und Alter (beziehungsweise BMI oder WHR). Mit zunehmender fT3-Konzentration im Blut waren bei Männern, die gegenwärtig keine medikamentöse Schilddrüsentherapie hatten, bessere Ergebnisse im Sniffin‘ Sticks „Screening 12 Test“ unabhängig von Alter und Rauchstatus zu erkennen. Dies zeigten auch die Untersuchungen bezüglich fT4 bei Frauen und Männer ohne eine schilddrüsenwirksame Medikation. In den übrigen Regressionsanalysen stellte sich in keiner der Studienpopulationen ein signifikanter Zusammenhang hinsichtlich der fT3-, fT4- beziehungsweise TSH-Konzentration und dem olfaktorischen Identifikationsvermögen dar. Die LIFE-Erwachsenen-Studie ist nach unserem Kenntnisstand die aktuell größte populationsbasierte, epidemiologische Studie, die es ermöglicht, den Zusammenhang zwischen den aktuellen Hormonspiegeln von Geschlechts- beziehungsweise Schilddrüsenhormonen und dem olfaktorischen Identifikationsvermögen bei Männern und Frauen zu untersuchen. Sie bietet anhand der genannten Ergebnisse Anhaltspunkte, welche Hormone als mögliche das Riechvermögen beeinflussende Faktoren für weiterführende Fragestellungen von Interesse sein können. Insbesondere wären auch experimentelle Betrachtungen, beispielsweise bezüglich einzelner Wirkungen und Wirkmechanismen der Hormone auf das olfaktorische System interessant. Zudem wären Folgeuntersuchungen der LIFE-Probanden zur Validierung der Ergebnisse, in welchen neben Riechschwellen- und Diskriminationstests zur Erfassung weiterer Ebenen der olfaktorischen Funktion, auch objektive olfaktorische Testverfahren, wie Bulbusvolumetrie oder Ableitung olfaktorisch evozierter Potentiale als weiterführende Methoden Anwendung finden, denkbar.:I. INHALTSVERZEICHNIS II. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS III. ABBILDUNGSVERZEICHNIS IV. TABELLENVERZEICHNIS V. FORMELVERZEICHNIS 1. EINFÜHRUNG 1.1 Das olfaktorische System des Menschen 1.1.1 Das periphere olfaktorische System 1.1.2 Das zentrale olfaktorische System 1.2 Dysosmien 1.2.1 Epidemiologie und Bedeutung 1.2.2 Klassifikation von Riechstörungen 1.2.3 Diagnostik 1.3 Einflussfaktoren auf das Riechvermögen 1.4 Riechen und Hormone 1.4.1 Sexualhormone und der Riechsinn 1.4.2 Schilddrüsenhormone und der Riechsinn 2. FRAGESTELLUNG 3. MATERIAL UND METHODEN 3.1 Studienaufbau 3.2 Studienpopulation 3.3 Datenerhebung 3.4 Statistische Methoden 4. ERGEBNISSE 4.1 Sexualhormone 4.1.1 Charakteristik des Studienkollektivs 4.1.2 Riechvermögen 4.1.3 Sexualhormone 4.2 Uni- und multivariate Regressionsanalysen 4.3 Betrachtungen zu Schilddrüsenhormonen 4.3.1 Deskriptive Statistik 4.3.2 Uni- und multivariate Regressionsanalyse zu den Schilddrüsenhormonen 5. DISKUSSION 5.1 Diskussion der Risikofaktoren 5.2 Sexualhormone 5.3 Schilddrüsenhormone 5.4 Stärken und Limitationen der LIFE-Erwachsenen-Studie 6. ZUSAMMENFASSUNG 7. LITERATURVERZEICHNIS 8. ANLAGEN Anlage 1: Fallzahlen Anlage 2: Defintion der Quintilgruppen (hinsichtlich Analysen zu Sexualhormonen) Anlage 3: Regressionsmodelle Anlage 4: Charakteristik der Quintilgruppen (hinsichtlich Analysen zu Schilddrüsenhormonen) 9. SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 10. LEBENSLAUF 11. DANKSAGUNG

Seit dem frühen 20. Jahrhundert wird die zweigeschlechtliche Ordnung vor allem hormonell erklärt, mithilfe von Sexualhormonen hergestellt und auch gerechtfertigt. Sexualhormone wurden dabei zugleich als Naturdinge und als Industrieprodukte konstituiert. Sie galten als naturgegebene biologische Determinanten des Geschlechts und waren pharmaindustriell produzierbar und klinisch einsetzbar. Experimentelle Forschung, Wissensproduktion und industrielle Vermarktung waren untrennbar miteinander verknüpft. Dabei ermöglichte die Hormonforschung selbst durchaus eine Infragestellung eines strikten Geschlechtsdimorphismus.

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Mit dieser Arbeit sollte erforscht werden, welchen Einfluss Umsetzung und Vergesellschaftung von Grevy- bzw. Böhm-Zebras in Zoologischen Gärten auf die Produktion von Stressund Sexualhormonen haben. Dafür wurden vor, während und nach dem Umsetzungs- und Vergesellschaftungsprozess Kotproben der Zebras gesammelt,bei -20°C gelagert, mit einem Methanol-Wasser-Gemisch extrahiert und anschließend deren Gehalt an Cortisol-, Progesteron-, Östradiol- und Testosteronmetaboliten analysiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass sowohl bei den adulten Grevy-Zebrastuten als auch bei deren Jungtieren (Zoo Leipzig) im Untersuchungszeitraum 2004 das ranghöchste und rangniedrigste Tier, 2008 nur das dominante Tier die höchsten Cortisolspiegel der Gruppe aufwiesen. Das in der Rangordnung den mittleren Platz einnehmende Zebra zeigte signifikant niedrigere Cortisolspiegel. Von den drei untersuchten Böhm-Zebras (Zoo Halle) besaß der Hengst signifikant niedrigere Cortisolwerte als die beiden Stuten, deren Cortisolspiegel sich vor der Umsetzung nicht signifikant voneinander unterschieden. Die Umsetzung der Grevy- Zebras in die Kiwara-Savanne und die Vergesellschaftungen mit Säbelantilopen, Straußen und Giraffen und auch die Umsetzung der Böhm-Zebras in ihr neues Gehege erhöhten jedoch nur bei den subdominanten Tieren den Basiswert des Cortisols signifikant. Zusätzliche Faktoren, wie z. B. sozialer Status (dominant vs. subdominant), soziale Ordnung und weitere exogene Einflüsse scheinen somit eine entscheidende Rolle bei der Stress-Verarbeitung von in Zoologischen Gärten gehaltenen Zebras einzunehmen. Die Adaptation der Zebras an ihre neue Umgebung nahm in den beiden Zoos unterschiedliche Zeitspannen in Anspruch. Bei den Grevy-Zebras war es aus tiergärtnerischen Gründen nicht möglich, diese AdaptationsZusammenfassung zeit zu definieren, da nur bis zwei Monate nach der Umsetzung eine individuelle Kotprobensammlung erfolgte und zu dieser noch bei einzelnen Tieren erhöhte Cortisolwerte messbar waren. 2008 konnten jedoch bei den adulten Stuten signifikant niedrigere Cortisolspiegel gemessen werden als 2004 im alten Gehege. Bei den drei untersuchten Steppenzebras fielen ca. vier Wochen nach der Umsetzung die Cortisolkonzentrationen deutlich ab und waren bei den beiden Stuten signifikant niedriger als im alten Gehege und als in der Zeit direkt nach der Umsetzung. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass die neuen Gehege günstigere Umweltbedingungen bieten als die alten Zebra-Anlagen. Bei der Auswertung der Sexualhormone wurde deutlich, dass alle drei Grevy-Zebrastuten im nicht tragenden Zustand sehr ähnliche Sexualhormonspiegel zeigten. Nach der Umsetzung war weder für Progesteron noch für Östradiol ein charakteristischer Zyklusverlauf zu erkennen. Es ist also anzunehmen, dass hier der durch die Umsetzung und Vergesellschaftung hervorgerufene Stress und damit das Ansteigen der Cortisolproduktion einen negativen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit der untersuchten Zebras hatte. Die Böhm-Zebras waren während der Umsetzung tragend. Die Narkose und die neue Umgebung hatten keinen messbaren Einfluss auf die Sexualhormone und am Ende einer physiologischen Tragezeit wurden zwei gesunde Jungtiere geboren. Bei den beiden Böhm-Zebrastuten konnten des Weiteren die Östradiol- und Progesteronexkretionsprofile über drei Jahre hinweg aufgenommen und somit die Trächtigkeitsdauer und der Hormonverlauf während der Trächtigkeit beschrieben werden. Das Hormonprofil des Östradiol gleicht weitestgehend dem bei Grevy- Zebras geschilderten Verlauf mit der maximalen Ausscheidung während des zweiten Trimesters. Die Konzentration der Progesteronmetabolite weicht jedoch deutlich von dem bei Grevy- Zebras beschriebenen Profil ab. Hier konnte ein stetiges Ansteigen der Werte ermittelt werden, wobei frühestens ab der 8. Woche a.p. Werte über 200ng/g erreicht wurden und die höchsten Konzentrationen ca. 12 bis einen Tag a.p. bzw. einen Tag post partum gemessen wurden. Die durchschnittliche Trächtigkeitsdauer betrug 343±15 Tage. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass mittels Hormonbestimmungen im Kot von Zebras Veränderungen im Hormonhaushalt sowohl von Stress- als auch von Sexualhormonen sehr gut quantifiziert werden können. Dadurch besteht die Möglichkeit, den Einfluss tiergärtnerisch wichtiger Verfahren, wie das Umsetzen und Vergesellschaften von Zebras oder die Kontrolle von Trächtigkeiten wissenschaftlich auszuwerten und Aussagen über die Qualität der Haltungsbedingungen zu treffen. Des Weiteren können über die individuellen Cortisolmetabolitkonzentrationen Rückschlüsse auf die soziale Stellung innerhalb der Gruppe gezogen und die Auswirkungen dieser auf den Umgang mit „Stress“ charakterisiert werden.

Mit dieser Arbeit sollte erforscht werden, welchen Einfluss Umsetzung und Vergesellschaftung von Grevy- bzw. Böhm-Zebras in Zoologischen Gärten auf die Produktion von Stressund Sexualhormonen haben. Dafür wurden vor, während und nach dem Umsetzungs- und Vergesellschaftungsprozess Kotproben der Zebras gesammelt,bei -20°C gelagert, mit einem Methanol-Wasser-Gemisch extrahiert und anschließend deren Gehalt an Cortisol-, Progesteron-, Östradiol- und Testosteronmetaboliten analysiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass sowohl bei den adulten Grevy-Zebrastuten als auch bei deren Jungtieren (Zoo Leipzig) im Untersuchungszeitraum 2004 das ranghöchste und rangniedrigste Tier, 2008 nur das dominante Tier die höchsten Cortisolspiegel der Gruppe aufwiesen. Das in der Rangordnung den mittleren Platz einnehmende Zebra zeigte signifikant niedrigere Cortisolspiegel. Von den drei untersuchten Böhm-Zebras (Zoo Halle) besaß der Hengst signifikant niedrigere Cortisolwerte als die beiden Stuten, deren Cortisolspiegel sich vor der Umsetzung nicht signifikant voneinander unterschieden. Die Umsetzung der Grevy- Zebras in die Kiwara-Savanne und die Vergesellschaftungen mit Säbelantilopen, Straußen und Giraffen und auch die Umsetzung der Böhm-Zebras in ihr neues Gehege erhöhten jedoch nur bei den subdominanten Tieren den Basiswert des Cortisols signifikant. Zusätzliche Faktoren, wie z. B. sozialer Status (dominant vs. subdominant), soziale Ordnung und weitere exogene Einflüsse scheinen somit eine entscheidende Rolle bei der Stress-Verarbeitung von in Zoologischen Gärten gehaltenen Zebras einzunehmen. Die Adaptation der Zebras an ihre neue Umgebung nahm in den beiden Zoos unterschiedliche Zeitspannen in Anspruch. Bei den Grevy-Zebras war es aus tiergärtnerischen Gründen nicht möglich, diese AdaptationsZusammenfassung zeit zu definieren, da nur bis zwei Monate nach der Umsetzung eine individuelle Kotprobensammlung erfolgte und zu dieser noch bei einzelnen Tieren erhöhte Cortisolwerte messbar waren. 2008 konnten jedoch bei den adulten Stuten signifikant niedrigere Cortisolspiegel gemessen werden als 2004 im alten Gehege. Bei den drei untersuchten Steppenzebras fielen ca. vier Wochen nach der Umsetzung die Cortisolkonzentrationen deutlich ab und waren bei den beiden Stuten signifikant niedriger als im alten Gehege und als in der Zeit direkt nach der Umsetzung. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass die neuen Gehege günstigere Umweltbedingungen bieten als die alten Zebra-Anlagen. Bei der Auswertung der Sexualhormone wurde deutlich, dass alle drei Grevy-Zebrastuten im nicht tragenden Zustand sehr ähnliche Sexualhormonspiegel zeigten. Nach der Umsetzung war weder für Progesteron noch für Östradiol ein charakteristischer Zyklusverlauf zu erkennen. Es ist also anzunehmen, dass hier der durch die Umsetzung und Vergesellschaftung hervorgerufene Stress und damit das Ansteigen der Cortisolproduktion einen negativen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit der untersuchten Zebras hatte. Die Böhm-Zebras waren während der Umsetzung tragend. Die Narkose und die neue Umgebung hatten keinen messbaren Einfluss auf die Sexualhormone und am Ende einer physiologischen Tragezeit wurden zwei gesunde Jungtiere geboren. Bei den beiden Böhm-Zebrastuten konnten des Weiteren die Östradiol- und Progesteronexkretionsprofile über drei Jahre hinweg aufgenommen und somit die Trächtigkeitsdauer und der Hormonverlauf während der Trächtigkeit beschrieben werden. Das Hormonprofil des Östradiol gleicht weitestgehend dem bei Grevy- Zebras geschilderten Verlauf mit der maximalen Ausscheidung während des zweiten Trimesters. Die Konzentration der Progesteronmetabolite weicht jedoch deutlich von dem bei Grevy- Zebras beschriebenen Profil ab. Hier konnte ein stetiges Ansteigen der Werte ermittelt werden, wobei frühestens ab der 8. Woche a.p. Werte über 200ng/g erreicht wurden und die höchsten Konzentrationen ca. 12 bis einen Tag a.p. bzw. einen Tag post partum gemessen wurden. Die durchschnittliche Trächtigkeitsdauer betrug 343±15 Tage. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass mittels Hormonbestimmungen im Kot von Zebras Veränderungen im Hormonhaushalt sowohl von Stress- als auch von Sexualhormonen sehr gut quantifiziert werden können. Dadurch besteht die Möglichkeit, den Einfluss tiergärtnerisch wichtiger Verfahren, wie das Umsetzen und Vergesellschaften von Zebras oder die Kontrolle von Trächtigkeiten wissenschaftlich auszuwerten und Aussagen über die Qualität der Haltungsbedingungen zu treffen. Des Weiteren können über die individuellen Cortisolmetabolitkonzentrationen Rückschlüsse auf die soziale Stellung innerhalb der Gruppe gezogen und die Auswirkungen dieser auf den Umgang mit „Stress“ charakterisiert werden.