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Le macaque rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) fait l’objet de nombreuses études en tant que modèle de la pathogenèse induite par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Il existe deux sous-espèces de macaque rhésus définies notamment d’après leur origine géographique. Le macaque rhésus indien montre une progression pathologique particulièrement rapide, caractérisée par une déplétion massive de la population lymphocytaire T CD4+ intestinale les jours suivant l’infection. Cette déplétion a été associée à la translocation des bactéries commensales à travers l’épithélium intestinal en phase chronique. En revanche, chez le macaque rhésus chinois la vitesse de développement de la maladie est comparable à celle des patients infectés par le VIH-1. En périphérie, les données virales et immunologiques sont également plus proches de ce qui est documenté chez l’Homme infecté. Toutefois, la cinétique de dégradation de la muqueuse intestinale les jours suivant l’infection reste peu explorée dans ce modèle. Dans un premier temps, mes travaux de doctorat ont permis de confirmer la dissémination rapide du SIV dans le tractus gastro-intestinal du macaque rhésus d’origine chinoise. L’intestin grêle, notamment l’iléon, est la cible d’une réplication virale soutenue et très précoce. Malgré une réplication virale intense, le nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse de l’iléon reste constant durant les deux premières semaines suivant l’infection par le virus dans ce modèle. Nous observons en revanche une augmentation conséquente du nombre de cellules T cytotoxiques et de macrophages, suggérant la mise en place d’une forte réponse immune in situ. Nous démontrons que l’augmentation du nombre de ces cellules et le maintien du nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse iléale sont certainement liés, du moins en partie, au recrutement de cellules circulantes. En effet, nous décrivons pour la première fois une augmentation significative de l’expression de nombreuses chimiokines par cette muqueuse dès les premiers jours suivant l’infection. En parallèle nous décrivons, dans le sang périphérique, une diminution transitoire du nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+. Enfin, nous avons décelé une augmentation de l’expression d’interleukine 7 (IL-7) après infection. Cette augmentation, spécifiquement observée dans la muqueuse de l’intestin grêle, est corrélée à l’expression des chimiokines. Ces résultats apportent de nouveaux éléments sur la contribution de l’IL-7 dans la régulation de l’expression des chimiokines par la muqueuse intestinale suite à l’infection par le SIV. L’ensemble de nos résultats démontre que la population de lymphocytes T CD4+ de l’intestin grêle est préservée au cours de l’infection aiguë par le SIV chez le macaque rhésus chinois. En parallèle, l’exacerbation de l’expression locale de chimiokines laisse supposer une relocalisation des cellules du système immunitaire vers la muqueuse intestinale. Ces migrations pourraient avoir des effets délétères pour l’hôte en apportant de nouvelles cibles nourrissant la réplication virale. A l’opposé, le recrutement localisé de cellules immunitaires clés pour le déclenchement des réponses antivirales innées et adaptatives pourrait limiter la réplication du virus. Il est donc crucial de mieux définir l’impact de ce recrutement sur l’immunité muqueuse et la progression de la maladie. Nos découvertes apportent également de nouveaux arguments en faveur de l’utilisation du macaque rhésus d’origine chinoise en tant que modèle de choix pour l’étude de la physiopathologie de l’infection humaine par le VIH-1. / As a model to study type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) pathogenesis, rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) are under extensive investigation. Two subspecies of rhesus macaques have been defined, based on a different geographic origin. Indian rhesus macaques exhibit a rapid disease progression and acute infection is characterized by a massive CD4 T-cell loss in the intestinal mucosa. This was associated to the translocation of bacterial products through the gut epithelium during the chronic stage. Contrary to the animals of Indian origin, the pathogenesis of Chinese rhesus macaques infected with SIV is similar to HIV-1 infected patients. Viral and immunological settings in periphery are also closer to what is described in infected humans. However, the kinetics of mucosal disruption is poorly documented in this model. As a first step, I confirmed the rapid SIV dissemination in the gastro-intestinal tract of Chinese rhesus macaques. The small intestine, in particular the ileum, undergoes an early and high viral replication. Despite this high viral load, the numbers of CD4+ T cells in the ileum mucosa remains unchanged during the first two weeks following infection in this model. On the other hand, we noticed a substantial augmentation of cytotoxic T-cell numbers and macrophages, suggesting the establishment in situ of a strong immune response. We demonstrated that this augmentation of CD8+ T cells and macrophages together with the maintenance of helper T-cell numbers in the ileum mucosa are most probably related, at least in part, to the recruitment of circulating cells. Indeed, we describe for the first time a significant augmentation of numerous chemokine expressions by this mucosa the first days post-infection. At the same time, we described a transient diminution of CD4+ and CD8+ T-cell numbers in the blood. Finally, we detected a significant upregulation of interleukine 7 (IL-7) expression after SIV infection. This increase, specifically observed in the small intestine mucosa, is correlated to chemokine expressions. These results highlight new evidences on IL-7 contribution in the regulation of chemokines expression following SIV infection. All together, our results revealed the preservation of CD4+ T cell population in the small intestine mucosa during the acute phase of SIV infection in Chinese rhesus macaques. Furthermore, the exacerbation of local chemokine expressions let us think that immune cells are relocated to the intestinal mucosa the first days after infection. These migrations could have deleterious effects to the host, bringing new targets for viral replication. On the other side, this localized recruitment of immune cells that are key players in intestinal immunity could restrict the replication of the virus. Consequently, it is of major importance to better define the impact of immune cells trafficking on intestinal mucosa integrity and disease progression. Our findings bring new arguments in favor of Chinese rhesus macaque as a suitable model to study HIV-1 pathogenesis.

L'infection par le (virus de l'immunodéficience humaine) VIH est caractérisée par une déplétion sévère et massive, précoce des T CD4+ dans l'intestin. Les mécanismes à l'origine de cette déplétion sont imparfaitement connus, mais la conséquence de cette atteinte muqueuse est une activation chronique du système immunitaire liée à la translocation microbienne. Surtout, cette atteinte semble irréversible malgré le contrôle efficace de la réplication virale à long terme.La translocation microbienne, causée par l'infection à VIH, établit une activation immunitaire chronique dans l'intestin, et cela a un impact grave sur la reconstitution des cellules T CD4 + et de leurs fonctions. Cependant, on ne sait pas si les dommages de la muqueuse intestinale peuvent être restaurés à un niveau normal grâce à l'intervention thérapeutique, et les facteurs déterminants qui influenceront T CD4 + restauration cellulaire n'ont pas été identifiés.En induisant une défense de la muqueuse contre les agents pathogènes microbiens dans l'intestine et le maintien de l'intégrité intestinale de l'épithélium, les cellules Th17+T CD4 + nouvellement caractérisé orchestrent l'immunité muqueuse. Une perte de cellules Th17 a été observée dans infections par le VIH et l'immunodéficience simien virale (SIV) et conduit à une défense immunitaire altérée contre les agents pathogènes microbiens entrants et, en conséquence, la diffusion systémique des agents pathogènes.Dans cette étude, j'ai cherché à mieux comprendre les déterminants de la restauration de la muqueuse intestinale afin de répondre à la question si leur fonction peut être restaurée au cours de traitement antirétroviral (combined antiretroviral therapy, cART) tôt initié.Analyse phénotypique et l'expression des gènes ont été effectués à partir de l'intestin de patients naïfs infectés par le VIH ou les patients initiés au traitement de cART soit à la phase précoce de l'infection primaire, ou plus tard au cours de la phase chronique. Ces données démontrent une diminution de la muqueuse Th22 et IL-17 cellules produisant chez les patients naïfs. Ces populations, à l'exception des cellules Th22, n'ont pas été restaurées sous cART. Le rapport Treg/Th17 a été significativement augmentée chez les patients infectés par le VIH et a été inversement corrélée avec la restauration des cellules T CD4 +, mais pas avec des niveaux d'ADN du VIH dans l'intestin. Les analyses d'expression génique profilage de la muqueuse intestinale distingué deux groupes de patients, qui a coïncidé avec le moment de l'initiation du cART. La majorité de début traitée, mais pas les patients traités plus tard a montré une structure conservée intestinale lymphoïde, l'intégrité de la barrière épithéliale et dendritiques voies de maturation cellulaire. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que l'initiation précoce d'antirétroviraux contribue à préserver et / ou restaurer l'homéostasie lymphoïde de la muqueuse intestinale et donc fournir une justification pour lancer cART au cours de la phase aiguë de l'infection par le VIH. / Human Immunodeficiency Viral (HIV) infection leads to a severe and massive CD4+T cell depletion in the gut associated lymphoid tissue (GALT) very early during the course of viral infection. This depletion, which is not reflected in peripheral blood, persists despite the initiation of combined antiretroviral therapy (cART). The loss of lamina propria CD4+T cells, changes in the lymphatic architecture and altered intestinal epithelial barrier leading to microbial translocation are the common features of HIV-1 infection and are not fully restored under cART.Microbial translocation, caused by HIV infection, establishes a chronic immune activation, and this has a severe impact on the reconstitution of CD4+T cells and their functions. However, it is not known whether gut mucosal damage can be restored to normal levels through therapeutic intervention, and the determining factors that would influence CD4+T cell restoration have not been identified.By inducing a mucosal defense against microbial pathogens in GALT and maintaining the gut epithelial integrity, newly characterized Th17 CD4+T cells orchestrate the mucosal immunity. A loss of Th17CD4+T cells has been observed in HIV and Simian Immune Deficiency Viral (SIV) infections and leads to an impaired immune defense against incoming microbial pathogens and, as a consequence, systemic dissemination of pathogens.In this study, we analyzed parameters of gut mucosal restoration in order to answer the question if their function can be restored during early initiated cART.Phenotypic and gene expression analyses have been performed from the gut of HIV-infected naïve patients or patients treated for several years. We analyzed 2 groups of treated patients, one initiated cART treatment at the early phase of the primary infection, the second during the chronic phase. These data demonstrate a depletion of mucosal Th22 and IL-17 producing cells in naive patients. These populations, except Th22 cells, were not restored under cART. The Treg/Th17 ratio was significantly increased in HIV infected patients and was inversely correlated with the restoration of CD4+T cells, but not with HIV DNA levels in the gut. Gene expression profiling analyses of gut mucosal distinguished two groups of patients, which coincided with the timing of cART initiation. The majority of early treated, but not later treated patients exhibited a conserved intestinal lymphoid structure, epithelial barrier integrity and dendritic cell maturation pathways. Overall, these results demonstrate that early initiation of cART helps to preserve and/or restore lymphoid gut mucosal homeostasis and thus provide a rationale for initiating cART during the acute phase of HIV infection.

<p>Standardsystem är ett allt mer förekommande begrepp i dagens moderna</p><p>verksamheter. Dessa system möjliggör en effektivisering av verksamheten vilket leder till att den blir mer konkurrenskraftig på marknaden. Dock finns det en del problem att lösa vid anpassningen av standardsystem. Eftersom det på marknaden idag finns ett stort utbud av olika standardsystem är det svårt för kunden att välja rätt system för dennes verksamhet. En av riskerna med att anskaffa ett standardsystem är att bunden betalar alldeles för höga summor för onödiga funktioner eller att systemet de anskaffat inte tillfredställer de funktioner företaget eftersträvar. Därför</p><p>måste grova verksamhetsanalyser utföras innan anskaffningen. Detta för</p><p>att avgöra om standardsystemet i fråga uppfyller verksamhetskraven samt att det kan anpassas till de delar den inte tillfredställer. Till hjälp finns det kompletta metoder för anskaffningen av standardsystem.</p><p>En av dessa är SIV-metoden, den är en komplett metod för anskaffning av standardsystem. Efter genomförda val av system är det viktigt att kunna utföra anpassningar av det valda systemet och utifrån den aspekten härstammar idén för denna uppsats. Anpassningen av standardsystem är enligt oss ett outforskat ämne och kräver därför en mer djupgående forskning för att hitta och knyta de delar typiska för denna process.</p><p>Forskningen i denna uppsats omfattar de delar där anpassningen av</p><p>standardsystem behandlas. Dessa delar har vi lyft fram från befintliga</p><p>metoder där anpassnings delen bara är en del av det hela.</p> / <p>A common term in today’s modern businesses is Software packaged</p><p>system. These system’s are used to make the business operations more</p><p>efficient thus the enterprises more competitive on the marketplace.</p><p>But there are still issues regarding the adaptation of these system’s to the specific enterprise that must be resolved. Since the supply of software packages is very high, it is hard for the consumer to find the right kind of system that will fully satisfy company’s requirements.</p><p>One of the major risks with acquiring these software packaged systems</p><p>is that the customer pays too much money for a system with functions</p><p>that are not necessary for the customer business needs. In order avoid</p><p>this; the customer must make thorough analysis of their business</p><p>operations before buying and implementing these kinds of systems.</p><p>There are many obtainable methods that the customer can apply. In this</p><p>thesis, we have accounted for two of these methods, namely, the SIV-method and the VFS-model. These methods describe different steps that the customer must consider before implementing a software packaged system.</p><p>One of the significant steps in these methods is the adaptation process of software packaged systems. A matter we believe is unexplored and therefore further research is required on the subject.</p>

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Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) est l’agent causal de la pandémie du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Les rétrovirus ont la capacité de rétro-transcrire leur génome ARN en ADN afin qu’il soit intégré dans celui de l’hôte. Les traitements antirétroviraux (ART) actuels combinent plusieurs classes d’antirétroviraux (ARV) ciblant majoritairement les enzymes virales nécessaires à la réplication du VIH-1: la reverse transcriptase (RT), la protéase (PR) et l’intégrase (IN). L’émergence et la transmission de virus multirésistants à l’ensemble des ARV illustrent la nécessité de développer de nouveaux mécanismes thérapeutiques. Les inhibiteurs catalytiques d’IN (INSTIs) utilisés dans les ART ciblent le site actif de l’enzyme et empêchent ainsi la réaction de transfert de brin de l’intégration du VIH-1. La protéine cellulaire Lens Epithelium-Derived Growth Factor (LEDGF/p75), liée à la chromatine, est l’un des principaux cofacteurs de IN. En permettant le ciblage de l’intégration dans des régions actives du génome de l’hôte, l’interaction IN-LEDGF joue un rôle crucial pour la réplication effective du VIH-1 ce qui en fait une cible de premier ordre pour de nouvelles thérapies. Au cours de ces dernières années, des inhibiteurs allostériques de l’interaction IN-LEDGF (INLAIs encore appelés LEDGINs ou ALLINIs) ont été développés afin d’inhiber l’étape d’intégration. De manière inattendue, ces molécules exercent de fait une double activité antirétrovirale. En effet les INLAIs ciblent l'intégration mais possèdent également une seconde activité plus efficace sur les étapes tardives de la réplication du VIH-1. Celle-ci se traduit par la production de virions présentant un défaut d’infectivité. Mon projet de thèse, réalisé en partenariat avec la société biopharmaceutique Mutabilis, s’est intéressé à la caractérisation de l’activité antirétrovirale d’une nouvelle classe d’INLAIs selon deux axes: (1) l’approfondissement des mécanismes d’action de ces INLAIs sur les étapes tardives de la réplication du VIH-1 ; (2) l’appréciation de leur spectre d’activité sur la réplication du virus de l’immunodéficience simienne (SIV). J’ai pu montrer que les virions produits en présence d’INLAIs développées par Mutabilis présentent un défaut de transcription inverse lors de l’infection des cellules cibles, qui les rend non infectieux. Ces molécules n’influencent pas les étapes tardives de maturation protéique et d’empaquetage de l’ARN du VIH-1 dans les virions. De façon intéressante, ces virions non infectieux sont efficacement reconnus par un panel d’anticorps neutralisants spécifiques de l’enveloppe virale du VIH-1 et conservent la capacité d’induire une réponse immunitaire T CD4+ de type Th1 dans des cellules de patients infectés. Nous avons également évalué l’effet des INLAIs sur la réplication du SIV. Des expérimentations in vitro ont permis de montrer que certaines INLAIs inhibent efficacement l’interaction IN-LEDGF mais n’induisent pas la multimérisation anormale de IN SIV contrairement à ce que nous observons pour IN VIH-1. Ces résultats ont été confirmés in vivo et indiquent que si certaines INLAIs de seconde génération montrent une activité antirétrovirale au cours des étapes précoces, elles ne sont pas capables d’inhiber efficacement les étapes tardives de la réplication du SIV. De fait, la production de virions SIV en présence de ces INLAIs n’entraîne qu’une faible diminution de leur infectivité. Mes travaux ont donc permis de mettre en évidence que les virions “inactivés“ par ces INLAIs pourraient représenter un nouveau type d’immunogènes pour l’établissement d’une réponse immunitaire anti VIH-1. Cependant l’étude du spectre d’activité suggère que bien que la capacité de certaines INLAIs à inhiber l’interaction IN-LEDGF/p75 semble relativement bien conservée entre le VIH-1 et SIV, elles sont peu efficaces sur les étapes tardives du cycle de réplication du SIV. / No abstract

<p>Standardsystem idag är, även när det gäller de mindre systemen, så omfattande att det är svårt att välja det bästa systemet för en verksamhet om man inte vet vad man egentligen behöver. Risken är då stor att företaget får betala för onödiga funktioner eller inte får den funktionalitet i systemet som de anser vara viktig. </p><p>När man blickar bakåt i tiden kan man konstatera att eftersom det framförallt varit större verksamheter som intresserat sig för standardsystem har även större delen av forskningen som gjorts inom området bedrivits med större anskaffningsprojekt som bas. Exempel på en stor metod för anskaffning av standardsystem är SIV-metoden. Valet av ett affärssystem på ett litet företag skulle bli enklare och ge ett bättre resultat med en anskaffningsmetod som är mer anpassad till de mindre företagens behov. Eftersom vi antar att verksamhetsanalysen ska genomföras av utomstående krävs dessutom att analysmetoden lämpar sig för detta. Vår problemanalys har mynnat ut i en fråga om hur lämplig är metoden mini-SIV (som en krympt variant av SIV) för val av standardsystem i små företag utifrån ett externt perspektiv? </p><p>Vår forskningsfråga omfattar tre begrepp: anskaffning av standardsystem med hjälp av mini-SIV, små företag och dess exklusivitet i sammanhanget och ett externt perspektiv det vill säga konsultens roll i valprocessen. </p><p>Den empiriska delen av vår forskning genomfördes på företaget Keeplastics i Norrköping. Diskussion av studiens resultat i relation till den teoretiska referensramen har lett till en ny konsultmetod för val av standardsystem på småföretag.</p>