Made available in DSpace on 2014-09-09T12:22:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 69595.pdf: 1857586 bytes, checksum: 71bd5cf85b4d920463f0ba5043b38557 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira. Departamento de Ensino. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Introdução : Estudos sobre a análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) de adolescentes com obesidade têm apresentado resultados contraditórios. Por outro lado, o teste de exercício dinâmico de quatro segundos tem se mostrado importante para avaliar a atividade vagal cardíaca de adultos. Além disso, na obesidade pode se observar uma relação entre gordura abdominal, desequilíbrio autonômico e risco para doença cardiovascular. Dessa forma, a presente Tese teve como objetivos comparar a VFC e a resposta autonômica ao teste de exercício dinâmico de quatro segundos entre adolescentes com e sem obesidade. Além d isso, estudamos a correlação entre as alterações do SNA dos adolescentes com a composição corporal e com a taxa de massa de gordura do tronco. Métodos : A análise da VFC foi realizada, utilizando cardiofrequencímetro Polar® RS800sd, a partir dos intervalos de pulso (iRR) coletados nos últimos cinco minutos do período total de 10 minutos de registro de repouso. O teste de exercício dinâmico de quatro segundos consistiu na execução de um exercício dinâmico súbito do quarto ao oitavo segundos de uma apneia insp iratória máxima de 12 segundos de duração. O teste foi realizado em cicloergômetro sem carga. Para análise da composição corporal, foi realizada a densitometria com emissão de raios - X de dupla energia (DEXA; Hologic QDR 4500 - Hologic, Bedford, MA). Resul tados : Participaram do estudo 26 adolescentes obesos (13 meninos) e 24 adolescentes eutróficos (19 meninos). O componente de alta frequência (HF), a potência total (TP) e o desvio padrão entre os intervalos RR normalizados (SDNN) foram significativamente m enores no grupo de obesos (p < 0,05). No teste de exercício dinâmico de quatro segundos, a média dos intervalos RR durante apneia respiratória de quatro segundos (RRB) também foi significativamente menor no grupo de obesos (p < 0,05). Na análise da VFC, fo i observada correlação entre os componentes de alta e baixa frequência com: 1) o percentual de gordura (p < 0,01e p < 0,05, respectivamente e R = 0,54 e R =0,38, respectivamente) e com; 2) a taxa de massa de gordura do tronco (p < 0,01e p < 0,05, respectiv amente e R = 0,50 e R = 0,31, respectivamente). Os intervalos RR durante apneia respiratória de quatro segundos (RRB) também apresentaram correlação significativa com o percentual de gordura e com a taxa de massa de gordura do tronco (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente e R = 0,37 e R = 0,32, respectivamente). Conclusão : Em adolescentes obesos houve redução da atividade vagal com diminuição da função cardioprotetora exercida pelo SNP que pode implicar em risco aumentado para futuras doenças cardiovascular es. O aumento da quantidade de gordura total e a concentração de gordura de tronco apresentaram correlação com a redução da modulação autonômica da FC dos adolescentes com obesidade mostrando a importância da avaliação da distribuição da gordura corporal. / Introduction : Analysis of heart rate variability (HRV) of obese adolescents have shown contradictory results. On the other hand, the four seconds exercise testing has been shown to be important for assessing cardiac vagal activity in adults. In a ddition, a relationship between abdominal fat, autonomic imbalance, cardiovascular disease risk and obesity have been observed. Thus, the present study aimed to: 1. compare the cardiac autonomic modulation by the HRV analysis and during the four seconds ex ercise testing in adolescents with and without obesity; 2. Evaluate the correlation between changes in ANS, fat percentage and the rate of the trunk fat mass in adolescents. Methods : For the analysis of HRV, heart rates were recorded beat by beat as the ch ildren rested in prone position for 10 minutes and the last five minutes of the period was recorded. For the four seconds exercise test the subjects were requested to pedal as fast as possible for exactly 4 seconds, with no resistance set on a cycle ergome ter. The test was performed at maximal inspiratory apnea, beginning 4 seconds before and ending 4 seconds after the exercise. For body composition analysis, densitometry was performed with X - ray emission dual energy (DEXA, Hologic QDR 4500 - Hologic, Bedfo rd, MA). Results : The study included 26 obese adolescents (13 boys) and 24 normal weight adolescents (19 boys). The high frequency component (HF), total power (TP) and the standard deviation between the normalized RR intervals (SDNN) were significantly low er in the obese group (p <0.05). The HRV analysis and RRB component of the four seconds exercise test presented correlation with the percentage of fat mass (p <0.01 and p <0.05, respectively and R = 0.54 and R = 0.37, respectively) and with the rate of tru nk fat mass (p <0.01 and p <0.05, respectively and R = 0.50 and R = 0.32, respectively). Conclusion : In present study obese adolescents presented reduction in vagal activity which can result increased risk for future cardiovascular disease. Besides, the in creased amount of total fat and trunk fat concentration correlated with the reduction in autonomic modulation of HR in adolescents that showing the importance of assessing body fat distribution.

MONTEIRO, V. S. Efeito ansiolítico dos polissacarídeos sulfatados da alga marinha vermelha Gracilaria cornea J. Agardh em modelos neurocomportamentais em camundongos. 2014. 72 f. Dissertação (Mestrado em Bioquímica) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by Daniel Eduardo Alencar da Silva (dealencar.silva@gmail.com) on 2015-01-07T19:42:56Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_vsmonteiro.pdf: 690407 bytes, checksum: 21fe7799a537cd291817d896a822d722 (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa(jairo@ufc.br) on 2016-01-26T18:27:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_vsmonteiro.pdf: 690407 bytes, checksum: 21fe7799a537cd291817d896a822d722 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-26T18:27:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_vsmonteiro.pdf: 690407 bytes, checksum: 21fe7799a537cd291817d896a822d722 (MD5) Previous issue date: 2014 / Currently there is an increased interest in developing new therapeutic agents from biologically active molecules present in natural sources from marine organisms has been posted. Within this context, red marine algae have received much attention for presenting active biological and pharmacological properties such as antibacterial, antioxidant, antiviral, antitumor, antithrombotic, pro-thrombotic, antinociceptive, anti-inflammatory, anticancer and anticoagulant. Recent surveys show that many bioactive obtained from marine sources have great potential for neuropharmacological applications. Thus the aim of this thesis was to evaluate the effects of sulfated polysaccharides total (PST) obtained from the red seaweed Gracilaria cornea in the Central Nervous System in classic animal models elevated plus maze (EPM), open field, hole board, rota rod, forced swim and tail suspension for the screening of drugs with activities related to neurobehavioral disorders such as anxiety and depression. For the experiments Swiss male mice were used, weighing 25-32g, from the vivarium of the Federal University of Ceará. The animals were treated acutely with PST at doses of 0.1, 1 or 10 mg/kg intraperitoneally. Thirty minutes after treatment, the animals were subjected to behavioral tests of locomotion (open field and rota rod), anxiety (LCE and hole board) and depression (forced swim and tail suspension). The results showed that PST, at a dose of 10 mg/kg, showed anxiolytic effects in models of EPM and hole board, it increased all parameters analyzed in the EPM, as well as the number of dives in the holes of the perforated plate. This effect is probably related to the GABAergic system because flumazenil, antagonists of GABA/Benzodiazepine receptor, reversed the anxiolytic effects of PST in the EPM. In the open field test dose of 10 mg/kg increased the number of quadrants and the number of rearing, try one exitatória action already in the route test rod did not change, showing that the motor activity of the animals was not affected. In the assessment of depressive activity, the PST did not alter the immobility time in the forced swim and tail suspension tests, although the dose of 10mg/kg showed a decrease in the parameter analyzed nonsignificant. Conclusion: total sulfated extracted from Gracilaria cornea, at a dose of 10 mg/kg, polysaccharides suggest an anxiolytic action in the central nervous system, possibly associated with the GABAergic system, devoid of antidepressant action. / Atualmente há um aumento no interesse em desenvolver novos agentes terapêuticos a partir de moléculas biologicamente ativas presentes em fontes naturais, e os organismos marinhos tem-se destacado. Dentro deste contexto, as algas marinhas vermelhas têm recebido muita atenção por apresentar propriedades biológicas e farmacológicas ativas, como: antibacteriana, antioxidante, antiviral, antitumoral, antitrombótica, pró-trombótica, antinociceptiva, antinflamatória, anticoagulante e anticancerígena. Pesquisas recentes mostram que muitos bioativos obtidos de origem marinha apresentam grande potencial para aplicações neurofarmacológicas. Assim o objetivo desta dissertação foi avaliar os efeitos dos polissacarídeos sulfatados totais (PST) obtidos da alga marinha vermelha Gracilaria cornea no Sistema Nervoso Central, em modelos clássicos de animais (labirinto em cruz elevada (LCE), campo aberto, Placa perfurada, rota rod, nado forçado e suspensão de cauda) para screening de drogas com atividades relacionadas com as desordens neurocomportamentais, como ansiedade e depressão. Para a realização dos experimentos foram utilizados camundongos Swiss, machos, pesando de 25-32g, provenientes do biotério da Universidade Federal do Ceará. Os animais foram tratados agudamente com PST nas doses de 0,1, 1 ou 10 mg/kg, via intraperitoneal. Trinta minutos após o tratamento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de locomoção (campo aberto e rota rod), ansiedade (LCE e placa perfurada) e depressão (nado forçado e suspensão de cauda). Os resultados mostraram que PST, na dose de 10 mg/kg, apresentou efeito ansiolítico nos modelos de LCE e placa perfurada, pois aumentou todos os parâmetros analisados no LCE, assim como o número de mergulhos nos orifícios da placa perfurada. Este efeito está provavelmente relacionado com o sistema gabaérgico, pois o flumazenil, antagonistas dos receptores GABAA/ Benzodiazepínicos, reverteu o efeito ansiolítico dos PST no LCE. No teste de campo aberto a dose de 10 mg/kg aumentou o número de quadrantes e o número de rearing, tento uma ação exitatória, já no teste de rota rod não houve alteração, mostrando que a atividade motora dos animais não foi prejudicada. Na avaliação da atividade depressiva, os PST não alteraram o tempo de imobilidade nos testes de nado forçado e de suspensão de cauda, embora a dose de 10mg/kg apresentou uma diminuição no parâmetro analisado, porém não significativo. Conclusão: os polissacarídeos sulfatados totais extraídos da Gracilaria cornea, na dose de 10 mg/Kg, sugerem uma ação ansiolítica no Sistema Nervoso Central, possivelmente relacionado com o sistema gabaérgico, desprovida de ação antidepressivo.

PEIXOTO JÚNIOR, Arnaldo Aires. Um novo modelo de disautonomia induzida pelo tratamento crônico com vincristina em ratos acordados. 2008. 139 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-06T16:54:56Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_aapjúnior.pdf: 5366559 bytes, checksum: 4bb7b2362cc0b68d676ab5ceaa7e2f1c (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-07T11:35:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_aapjúnior.pdf: 5366559 bytes, checksum: 4bb7b2362cc0b68d676ab5ceaa7e2f1c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-07T11:35:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_aapjúnior.pdf: 5366559 bytes, checksum: 4bb7b2362cc0b68d676ab5ceaa7e2f1c (MD5) Previous issue date: 2008 / Vincristine is a chemotherapy drug and its use is limited by peripheral neuropathy with autonomic, sensory and motor involvement. Vincristine sulphate or saline was injected into the tail vein at doses of 50 µg/Kg (5 doses), 100 µg/Kg (2-5 doses) or 150 µg/Kg (1, 2 or 5 doses) QOD in 144 male Wistar rats (200-250g). Next day, they were gavage-fed with a test meal and sacrificed 10 minutes later. Gastric and intestinal dye recovery was determined by spectrophotometry. Basal mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) and peak values of MAP and HR after i.v. phenylephrine 5 µg/Kg and atropine 0.5 mg/Kg were used to evaluate the baroreflex responses. Differences were evaluated by One-Way ANOVA with P<0.05. Chronic treatment with 5 doses of 50 µg/Kg; 3, 4 and 5 doses of 100 µg/Kg; 2 and 5 doses of 150 µg/Kg delayed gastric emptying (GE) (P<0.05). Two and 5 doses of 150 µg/Kg induced constipation and reduction in withdrawal latencies occurred after 1 dose of 50 µg/Kg, 100 µg/Kg and 150 µg/Kg (P<0.05). Vincristine (150 µg/Kg) immediately decreased fecal output (P<0.05). The effect of vincristine on the GE was not present in rats treated with 5 doses of vincristine 150 µg/kg one week and two weeks after the last dose (P>0.05). The withdrawal latency decrease lasted for at least 2 weeks after 5 doses of 150 µg/Kg (P<0.05). Vincristine enhanced the HR reduction induced by phenylephrine and enhanced cardiac response to atropine (P<0.05). Vincristine-induced autonomic neuropathy courses with delayed GE, altered baroreflex responses and increased colonic weight. Sensory neuropathy preceded and outlasted these autonomic changes. / A vincristina é um quimioterápico e seu uso é limitado devido a neuropatia periférica, com acometimento autonômico, sensitivo e motor. Sulfato de vincristina ou salina foram injetados na veia da cauda, nas doses de 50 µg/Kg (5 doses), 100 µg/Kg (2-5 doses) ou 150 µg/Kg (1, 2 ou 5 doses) a cada dois dias em 144 ratos Wistar machos (200-250 g). No dia seguinte, os animais receberam a refeição-teste por gavagem e foram sacrificados 10 minutos após. A recuperação gástrica e intestinal de corante foi determinada por espectrofotometria. Constipação foi avaliada pelo peso colônico e neuropatia sensitiva pela latência térmica (51±0,5ºC). Pressão arterial média (PAM) e freqüência cardíaca (FC) basais e valores da PAM e FC após a administração de fenilefrina 5 µg/Kg e atropina 0,5 mg/Kg foram usados para estudo dos baroreflexos. Diferenças foram avaliadas por One-Way ANOVA com P<0,05. Tratamentos crônicos com 5 doses de 50 µg/Kg; 3, 4 e 5 doses de 100 µg/Kg; 2 e 5 doses de 150 µg/Kg causaram retardo do esvaziamento gástrico (EG) (P<0,05). Duas e 5 doses de 150 µg/kg induziram constipação e houve redução da latência térmica após 1 dose de 50 µg/Kg, 100 µg/Kg e 150 µg/kg (P<0,05). O efeito da vincristina sobre o EG não foi evidenciado uma e duas semanas após o tratamento com 5 doses de 150 µg/Kg (P>0,05). Houve redução do tempo de latência ao calor por até duas semanas após 5 doses de 150 µg/Kg (P<0,05). Vincristina potencializou a redução da FC induzida pela fenilefrina e aumentou a resposta cardíaca à atropina (P<0,05). A neuropatia autonômica induzida pela vincristina cursa com retardo do EG, alterações na resposta baroreflexa e aumento do peso colônico. A neuropatia sensitiva precede o surgimento das alterações autonômicas e persiste após a reversão destas.

OLIVEIRA, Gisele Ramos de. Importância da análise da frequência cardiáca na diferenciação de eventos epilépticos e não epilépticos. 2006. 92 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia)- Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-02T12:31:21Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_groliveira.pdf: 186522 bytes, checksum: 14e7733dfac536c00b5d67e32e97af0c (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-04T11:27:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_groliveira.pdf: 186522 bytes, checksum: 14e7733dfac536c00b5d67e32e97af0c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-04T11:27:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_groliveira.pdf: 186522 bytes, checksum: 14e7733dfac536c00b5d67e32e97af0c (MD5) Previous issue date: 2006 / Dialeptic seizures are characterized by ictal loss of consciouness, that is independent of the EEG correlate. This classification of epileptic seizures is based only on ictal semiology and was proposed by Lüders et al in 1998. We studied 59 dialeptic events of 27 patients. The events were retrospectively analyzed and classified in: dialeptic complex partial seizures, dialeptic simple partial seizures and dialeptic non epileptic events. It is well known that cardiovascular regulation is a function of neuronal activity in the cerebral cortex, amygdala, and reticular formation in the medulla, and that selective activation of cardiac centers in theses areas is responsible for changes in the heart rate. Our study analyzed the heart rate changes 1 hour prior, during and 1 hour after each dialeptic event. It was shown that the heart rate of the basal period was similar in the complex partial seizures group and in the non epileptic group. The basal heart rate was increased in the simple partial seizures group (P<0.05). The ictal heart rate did not increase in the non epileptic group, as well as in the simple partial seizures group. We showed an increase in the heart rate in each dialeptic complex partial seizure (P<0.05), and the heart rate returned to normal in the post-ictal period. Our study showed that central mediated tachycardia is a feature of dialeptic complex partial seizures. In the second part of our study, the heart rate changes secondary to movement in epileptic and non epileptic seizures were analyzed. It was shown that none of the moderate non epileptic seizures had an increase in the ictal heart rate above 39.3% when compared to the heart rate in the basal period. There wasn’t any heart rate increase in any of the mild non epileptic seizures greater than 16.3% in the ictal period. None of the simple partial seizures showed heart rate increase above 20.6% of the basal period. We showed that a scale for movement quantification allow us to show a tendency of heart rate changes secondary to different degrees of body movement. Therefore, heart rate analysis can be used as an additional criterion for exclusion of psychogenic events. / As convulsões dialépticas têm como principais alterações ictais as alterações de consciência que são independentes das manifestações ictais no eletroencefalograma. Essa classificação de convulsões epilépticas foi proposta por Lüders et al em 1998 e tem como base exclusivamente a semiologia ictal. O presente estudo avalia um total de 59 eventos dialépticos de 27 pacientes. Os eventos foram retrospectivamente avaliados e classificados em: crises dialépticas parciais complexas, crises dialépticas parciais simples, e eventos dialépticos não epilépticos. É de amplo conhecimento que a regulação cardiovascular é uma função da atividade neuronal no córtex cerebral, na amígdala e na formação reticular do bulbo e que a ativação seletiva dos centros cardíacos nessas áreas produz aumento ou diminuição da freqüência cardíaca. Esse estudo analisou as alterações da freqüência cardíaca 1 hora antes, durante e 1 hora depois de cada evento dialéptico. Foi observado que a freqüência cardíaca do período basal era semelhante nos grupos de crises parciais complexas e de crises não epilépticas. Também foi observado que a freqüência cardíaca basal está aumentada no grupo de pacientes com crises parciais simples (P<0,05). Por sua vez, a freqüência cardíaca no período ictal não aumentou no grupo de crises não epilépticas, bem como no grupo de crises parciais simples. Foi observado um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) em cada crise dialéptica parcial complexa (P<0,05), com o retorno da freqüência cardíaca aos níveis basais no período pós ictal. Esses achados indicam que a taquicardia mediada por vias centrais é uma característica das crises dialépticas parciais complexas. Na segunda parte do estudo, foram analisada as alterações da freqüência cardíaca induzidas pelo movimento em crises epilépticas e não epilépticas. Foi demonstrado que em nenhuma crise não epiléptica moderada houve um aumento da freqüência cardíaca durante a fase ictal acima de 39,3%, comparando-se com a freqüência cardíaca do período basal. Não houve aumento da freqüência cardíaca em nenhuma crise não epiléptica leve acima de 16,3% durante a fase ictal, bem como nenhuma crise parcial simples apresentou um aumento da FC acima de 20,6%, comparando-se com o período basal. Foi verificado que a utilização de uma escala para gradação da quantidade de movimento pode ser usada como ferramenta na verificação de uma tendência de alteração da freqüência cardíaca de acordo com a quantidade de alteração de movimento. Assim, a análise da freqüência cardíaca pode ser usada como critério para exclusão de eventos psicogênicos.

LINO, Juliana Arcanjo. Efeito protetor da amifostina na neuropatia sensitiva periférica experimental induzida por oxaliplatina. 2011. 134 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-12T13:07:05Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_jalino.pdf: 9085073 bytes, checksum: 0d105aa873f279927dcd40623cde4463 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-13T16:16:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_jalino.pdf: 9085073 bytes, checksum: 0d105aa873f279927dcd40623cde4463 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-13T16:16:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_jalino.pdf: 9085073 bytes, checksum: 0d105aa873f279927dcd40623cde4463 (MD5) Previous issue date: 2011 / Oxaliplatin (OXP) is a third-generation platinum agent with potent cytotoxic activity in several cancers. Its limiting toxicity is a sensory peripheral neuropathy (SPN) of acute onset, which becomes chronic after cumulative doses. Amifostine (AMF) is a broad spectrum antioxidant and is currently being studied as a cell-protecting agent against the adverse effects of radiotherapy and chemotherapy in cancer patients. This study was aimed to evaluate the effect of AMF on plantar mechanical hyperalgesia and thermal allodynia, as well as on histopathological alterations and immune expression of markers such as c-Fos protein, caspase 3, IL-1, nitrotyrosine, iNOS, nNOS and NMDA, observed in experimental OXL-induced SPN. The study was approved by the Ethics Committee on Animal Research, Federal University of Ceará, through protocol 27/08. Male Swiss mice (25-35g) were treated with OXL (1 mg/kg, i.v.) and pre-treated with AMF (1, 5, 25, 50 or 100 mg/kg, s.c.) for 4,5 weeks, in addition to the performance of nociceptive tests. Thermal allodynia was evaluated by tail immersion in cold water (10ºC), and plantar mechanical hyperalgesia by the Electronic Von Frey test. The histopathological and immunohistochemical analysis of samples taken from the dorsal horn of the lumbar spinal cord of the animals was performed in 24 hours, 7, 14, 21 and 28 days. OXP significantly decreased mechanic and thermal nociceptive threshold since 21th day (p<0,001) and 14th day (p<0,01), respectively, when compared to control group. AMF treatment inhibited these effects in all doses tested (p<0,001), and the dose of 25mg/kg had the most significant effect. Locomotor impairment was not evidenced through Rota-Rod test. Furthermore, we observed edema and neurons atrophy in dorsal horn of OXP group, not showed in AMF group. OXP group had overexpression of c-Fos, caspase 3, nNOS, iNOS, and nitrotyrosine, but a reduced NMDA receptor expression when compared to control group. AMF group had hypoexpression of c-Fos and nitrotyrosine and increased NMDA receptor expression, but not altered caspase 3, nNOS and iNOS expression. There was no immunoexpression of IL-1 in the tested groups. Although preliminary, the data suggest that AMF promoted an important protection in OXL-induced SPN sensory changes, since it inhibited the hyperalgesia and allodynia, as well as the immunoexpression of c-Fos. Additionally AMF promoted significant protective action on tissue lesions, being able to exert antioxidant and antiapoptotic action by inhibiting the expression of nitrotyrosine and increasing expression of NMDA receptors, respectively. / Oxaliplatina (OXL) é um agente platínico de 3ª geração com potente atividade citotóxica em diversos cânceres. Tem como toxicidade limitante uma neuropatia sensitiva periférica (NSP) de início agudo, tornando-se crônica com doses cumulativas. Amifostina (AMF) é um agente antioxidante de largo espectro, que vem sendo atualmente estudado na citoproteção dos efeitos adversos da radioterapia e quimioterapia do câncer. Esta pesquisa objetivou avaliar o efeito da AMF sobre a hiperalgesia mecânica plantar e alodinia térmica, assim como sobre as alterações histopatológicas e imunoexpressão de marcadores, tais como a proteína c-Fos, caspase 3, IL-1, nitrotirosina, NOSi, NOSn e NMDA, observadas na NSP experimental induzida por OXL. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal do Ceará, com o protocolo 27/08. Camundongos Swiss machos (25-35g) foram tratados com OXL (1mg/kg, i.v.) e pré-tratados com AMF (1, 5, 25, 50 ou 100mg/kg, s.c.) por 4,5 semanas, paralelamente aos testes nociceptivos. A alodínia térmica foi avaliada pelo teste de imersão da cauda em água fria (10ºC) e a hiperalgesia mecânica plantar pelo teste do Von Frey Eletrônico. Foi realizada a análise histopatológica e imunohistoquímica de amostras obtidas do corno dorsal da medula espinhal lombar dos animais em 24h, 7, 14, 21 e 28 dias. Demonstrou-se que a OXL diminuiu significativamente o limiar nociceptivo mecânico e térmico, a partir do 21º dia (p<0,001) e 14º dia (p<0,01), respectivamente, quando comparados ao grupo controle. O tratamento com AMF inibiu esses efeitos em todas as doses testadas (p<0,001), sendo a dose de 25mg/kg aquela com efeito mais significativo. No teste do Rota-Rod não foi observada variação significativa entre os grupos, indicando ausência de comprometimento motor. Na análise histopatológica foram observados edema do tecido nervoso e atrofia dos neurônios nos animais tratados com OXL, o que não ocorreu nos animais pré-tratados com AMF. Observou-se a imunoexpressão importante de c-Fos, caspase 3, NOSn, NOSi e nitrotirosina nos animais tratados apenas com OXL, e uma imunoexpressão reduzida do receptor NMDA, quando comparado com o grupo controle. AMF reduziu a expressão de c-Fos e de nitrotrosina, mas não da caspase 3, NOSn e NOSi, e aumentou a expressão do receptor NMDA. Não houve imunoexpressão de IL-1 nos grupos testados. Embora preliminares, os dados sugerem que a AMF promoveu uma importante proteção nas alterações sensitivas da NSP induzida por OXL, desde que inibiu a hiperalgesia e a alodinia, além da imunoexpressão de c-Fos. Adicionalmente AMF promoveu importante ação protetora nas lesões teciduais, sendo capaz de exercer ação antioxidante e antiapoptótica, através da inibição da expressão de nitrotirosina e do aumento da expressão do receptor NMDA, respectivamente.

PONTES, Renata Bessa. Desenvolvimento de modelo experimental de neuropatia sensitiva periférica induzida pelo agente antineoplásico oxaliplatina em camundongos. 2009. 132 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-11T13:46:09Z No. of bitstreams: 1 2009_dis_rbpontes.pdf: 1412246 bytes, checksum: 85a8fe5226022dbfb049f0bba5afde76 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-14T16:02:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_dis_rbpontes.pdf: 1412246 bytes, checksum: 85a8fe5226022dbfb049f0bba5afde76 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-14T16:02:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_dis_rbpontes.pdf: 1412246 bytes, checksum: 85a8fe5226022dbfb049f0bba5afde76 (MD5) Previous issue date: 2009 / Oxaliplatin (OXL) is a third-generation platinum-based chemotherapy with broad spectrum of anti-tumoral activity. Exhibt potent cytotoxic activity including against cancer colorectal, ovarian and lung cancer. Among the toxic effects are: laryngospasm, nauseas, vomiting, fatigue and peripheral neuropathy, focus of that work. That research planned to develop an experimental model for study of the peripheral neuropathy induced by OXL in mice that are animal genetically more similar to the human, economic and given the knockout species existence for several factors. The study was approved by the Committee of Ethics in Animal Research of the UFC (protocol nº 70/07). Mice Swiss male (20-40g) were treated with OXL (1-4 mg/kg, EV) for 4 weeks in parallel to the neurophatic tests utilized for evaluate the development of the peripheral neuropathy and Route Rod for verify some motor compromise. To mechanical hyperalgesia and allodynia thermal were evaluated by the test of immersion of the tail (TIC) in cold water (4 or 10ºC) and in water heated (46 or 42ºC). The test of hyperalgesia and allodynia (HPM; Von Frey) consisted of the stimulation of the rear paws with a sensor of force (g) up to his retreat by a movement of "flinch". It was still verified the analgesic action of the carbamezepine (CZP), oxcarbazepine (OZP), gabapentin (GABAP) and indomethacin (INDO) in the TIC cold water. It was carried out to immunohistochemical of the hands paws of the animals in 24h and of 7 to 28 days. The results shows that in the HPM had a significant reduction (p<0,001) in the nociceptive threshold from the 14º day reaching the maximum one in the dose of 2mg/kg compared to the control group. In the TIC 4ºC had a significant reduction (p<0,05) in the nociceptive threshold in the 56º day, in the TIC allodynia by the cold one (10ºC) was observed a significant reduction (p<0,01) in the nociceptive threshold also in the 56º day, in the TIC allodynia by the hot one (42ºC) was observed a significant reduction (p<0,05) in the nociceptive threshold from the 35º day. Those tests reached the maximum one in the dose of 1mg/kg compared with the control group and in the TIC 46ºC was observed a significant reduction (p<0,01) in the nociceptive threshold from the 49º day reaching the maximum one in the doses of 1 and 4mg/kg compared to the control group. In the test Route Rod no significant variation was observed in no of the groups, indicating the absence of motor compromise. The handling with CZP (0,3-30mg/kg), OZP (0,3-100mg/kg) and GABAP (6-54mg/kg) increased the nociceptive threshold, indicating analgesic effect and INDO (1-4mg/kg) did not show analgesic activity in that model. In the analysis of the immunohistochemical was verified that exists the probable participation of SP, CGRP and NMDA peripheral and nitrotyrosine. Therefore, the use of mice and of the different approach of administration of the OXL (EV) can be utilized in future models making feasible the use of the drug for handling of the cancer, mainly the colorectal, with all the therapeutic plan without that to NSP interfere in the activities of the treated patient. / Oxaliplatina (OXL) é a 3ª geração de agentes platinos com amplo espectro de atividade antitumoral. Exibe potente atividade citotóxica, incluindo câncer colorretal, ovariano e pulmonar. Dentre os efeitos tóxicos estão: laringoespasmo, náuseas, vômitos, fadiga e neuropatia periférica, foco desse trabalho. Essa pesquisa objetivou desenvolver um modelo experimental para estudo da neuropatia sensitiva periférica induzida por OXL em camundongos que são animais geneticamente mais semelhantes ao ser humano, econômicos e dado a existência de espécies diferentes para vários fatores. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da UFC (protocolo nº 70/07). Camundongos Swiss machos (20-40g) foram tratados com OXL (1-4 mg/kg, EV) por 4 semanas paralelamente aos testes neuropáticos utilizados para avaliar o desenvolvimento da neuropatia sensitiva e Rota Rod para verificar comprometimento motor. A hiperalgesia e alodínia térmica foram avaliadas pelo teste de imersão da cauda (TIC) em água fria (4 ou 10ºC) e em água aquecida (46 ou 42ºC). O teste de hiperalgesia e alodínia mecânico (HPM; Von Frey) consistiu na estimulação das patas traseiras com um sensor de força (g) até a sua retirada por um movimento de “flinch”. Foi ainda verificado a ação analgésica da carbamezepina (CZP), oxcarbazepina (OZP), gabapentina (GABAP) e indometacina (INDO) no TIC água fria. Foi realizado a imunohistoquímica das patas traseiras dos animais em 24h e de 7 a 28 dias. Como resultados observou-se que no HPM houve uma diminuição significativa (p<0,001) no limiar nociceptivo a partir do 14º dia atingindo o máximo na dose de 2mg/kg comparado ao grupo controle. No TIC 4ºC houve uma diminuição significativa (p<0,05) no limiar nociceptivo no 56º dia, no TIC alodínia pelo frio (10ºC) foi observado uma diminuição significativa (p<0,01) no limiar nociceptivo também no 56º dia, no TIC alodínia pelo quente (42ºC) foi observado uma diminuição significativa (p<0,05) no limiar nociceptivo a partir do 35º dia. Esses testes atingiram o máximo na dose de 1mg/kg comparados com o grupo controle e no TIC 46ºC foi observado uma diminuição significativa (p<0,01) no limiar nociceptivo a partir do 49º dia atingindo o máximo na dose de 1 e de 4mg/kg comparado ao grupo controle. No teste Rota Rod nenhuma variação significativa foi observada em nenhum dos grupos, indicando a ausência de comprometimento motor. O tratamento com CZP (0,3-30mg/kg), OZP (0,3-100mg/kg) e GABAP (6-54mg/kg) aumentou o limiar nociceptivo, indicando efeito analgésico e INDO (1-4mg/kg) não demonstrou atividade analgésica nesse modelo. Na análise da imunohistoquímica ficou comprovado que existe a participação provável de SP, CGRP e NMDA periféricos e nitrotirosina. Portanto, o uso de camundongos e do diferente método de administração da OXL (EV) pode ser utilizado em modelos futuros viabilizando o uso do fármaco para tratamento do câncer, principalmente o colorretal, com todo o esquema terapêutico, sem que a NSP interfira nas atividades de vida do paciente tratado.

ADRIANZÉN, Oswaldo Augusto Gutiérrez. Alterações fisiológicas, cardiovasculares, neuroendócrinas e suas correlações com as variações da pressão arterial, durante a hemodiálise, em pacientes com insuficiência renal crônica. 2010. 192 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-05T12:44:58Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_ oagadriánzen.pdf: 3576181 bytes, checksum: 344ad583bd864088575c59165a14d558 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-06T12:25:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_ oagadriánzen.pdf: 3576181 bytes, checksum: 344ad583bd864088575c59165a14d558 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-06T12:25:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_ oagadriánzen.pdf: 3576181 bytes, checksum: 344ad583bd864088575c59165a14d558 (MD5) Previous issue date: 2010 / The pathophysiologic mechanisms of arterial hypertension (AH) during hemodialysis (HD) in patients with end-stage renal disease (ESRD) are still poor understood. In its pathogeny, multifactorial, we can emphasize: hypervolemia, increase in the activity of renin-angiotensin-aldosterone system, increase in the activity of sympatic nervous system (SNS), endothelial dysfunction. Objective. To investigate physiologic, cardiovascular and neuroendocrine abnormalities in patients with ESRD and its correlations with changes in blood pressure (BP) during HD session. Methods and Cases. Observational study, in patients with ESRD in chronic hemodialysis treatment (CH), in the period from March to July 2008. It were excluded 21 patients, selected through blood pressure monitoring, during HD session: patients who presented increase in BP were included in group A (study) and patients who presented decrease in BP during HD session in group B (control). Five echocardiograms were performed during each individual HD session, with 1 hour intervals, to evaluate cardiac output (CO) and systemic vascular resistance (SVR). The activity of SNS was evaluated through spectral analysis of cardiac frequency variability (CFV). Before and after HD session brain natriuretic peptide (BNP), catecholamines, endothelin-1 (ET-1), nitric oxide (NO), electrolytes, hematocrit (Ht), albumin (Alb) and nitrogenous substances were dosed. Data were stored through the program SPSS. Results. The mean age of the patients was 43±4.9 years, and 45.4% were male. SVR significantly increased in patients from group A, when compared with patients from group B (p <0.001). The variability of cardiac frequency (VCF) in frequency domain, through low frequency/high frequency ratio (LF/HF), revealed that SNS activity, in patients from group A, was not higher than in patients from group B. (Group:p=0.445);Time:p=0.348); Group.Time:p=0.486. The mean value of ET-1, pre HD, was 10.8±0.74 pg/mL in patients from group A and 11.1±0.46 pg/mL in group B (p=0.788). The mean value of ET-1 post HD, was 25.9± 0.89 pg/mL in patients from group A and 13.3±0.54 pg/mL, in group B. (p=<0.001). The mean value of NO (nitrate+nitrite), pre HD, was 84.63±5.42 µM in patients from group A and 86.3±6.01 µM in group B (p=0.621). The mean value of NO (nitrate+nitrite) post HD, was 90.3±8.82 µM in group A and 79.9±4.39 µM in group B (p=0.692). The mean value of BNP, pre HD, was 1643±851 pg/mL in patients from group A and 1720±583 pg/mL, in group B (p=0.231). The mean value of BNP, post HD, was 1574±815 pg/mL in group A and 1382±495 pg/mL in group B (p=0.573). The mean value of adrenalin, pre HD was 208.4±63.86 pg/mL in patients from goup A and 153±69.28 pg/ml in group B (p=0.622). The mean value of adrenalin, post HD, was 80.4±11.60 pg/mL in group A and 212.1±94,91 pg/mL in group B (p=0.084). The mean value of noradrenalin, pre HD, was 337±76.79 pg/mL in patients from group A and 487.8±153.26 pg/mL in group B (p=0.672). The mean value of noradrenalin, post HD, was 194±32.68 pg/mL in patients from group A and 318.5±84.35 pg/mL in group B (p=0.481). The mean value of dopamin, pre HD, was 75.5±5.17 pg/mL in patients from group A, and 71.2±6.67 pg/mL in group B (p=0.549). The mean value of dopamin, post HD, was 74.1±8.32 pg/mL in group A and 79.5±9.41 pg/mL in group B (p=0.672). Conclusion. Patients with ESRD presented different hemodynamic patterns during HD session, with significantly increase in blood pressure in patients from group A, due to elevation in SVR secondary to endothelial dysfunction, evidenced by a significantly increase in serum levels of ET-1. / Os mecanismos fisiopatológicos da hipertensão arterial (HA) durante a hemodiálise (HD) em pacientes com insuficiência renal crônica terminal (IRCT) ainda são pouco compreendidos. Em sua patogenia, destacam-se: hipervolemia, aumento da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS), disfunção endotelial. Objetivo. Investigar as alterações fisiológicas, cardiovasculares e neuroendócrinas em pacientes portadores de IRCT e suas correlações com as mudanças da PA durante sessão de HD. Métodos e Casuística. Estudo observacional, em pacientes com IRCT em tratamento de hemodiálise crônica (HC), no período de março a julho de 2008. Foram incluídos 21 pacientes, selecionados através de monitorização da pressão arterial (MAPA), durante sessão de HD: os pacientes que apresentaram aumento da PA foram incluídos no grupo A (estudo) e os pacientes que apresentaram redução da PA durante sessão de HD, no grupo B (controle). Cinco ecocardiogramas foram realizados durante cada sessão individual de HD, a intervalos de hora em hora, para avaliar débito cardíaco (DC) e resistência vascular sistêmica (RVS). A atividade do SNS foi avaliada através de análise espectral da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC). Antes e depois da sessão de hemodiálise foram dosados o peptídeo natriurético cerebral (BNP), catecolaminas, endotelina-1 (ET-1), óxido nítrico (ON), eletrólitos, hematócrito (Ht), albumina (Alb) e substâncias nitrogenadas. Os dados foram armazenados através do programa SPSS. Resultados. A média de idade dos pacientes foi de 43±4,9 anos, sendo 45,4% do sexo masculino. A RSV elevou-se, de maneira significativa, nos pacientes do grupo A, quando comparada com a dos pacientes do grupo B (p <0,001). A variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) no domínio da freqüência, através da razão baixa freqüência/alta freqüência (BF/AF), revelou que, a atividade do SNS, nos pacientes do grupo A, não foi maior que os do grupo B. (Grupo: p=0,445);Tempo:p=0,348); Grupo.Tempo: p=0,486. O valor médio de ET-1, pré HD, foi de 10,8±0,74 pg/mL nos pacientes do grupo A e 11,1±0,46 pg/mL nos do grupo B (p=0,788). O valor médio de ET-1 pós HD, foi de 25,9± 0,89 pg/mL nos pacientes do grupo A e 13,3±0,54 pg/mL, nos do grupo B. (p=<0,001). O valor médio do ON (nitratos e nitritos), pré HD, foi de 84,63±5,42 µ5,17M nos pacientes do grupo A e 86,3±6,01 µM nos do grupo B (p=0,621). O valor médio de ON (nitratos e nitritos), pós HD, foi de 90,3±8,82 µM no grupo A e 79,9±4,39 µM no grupo B (p=0,692). O valor médio do BNP, pré HD, foi de 1643±851 pg/mL nos pacientes do grupo A e 1720±583 pg/mL, nos do grupo B (p=0,231). O valor médio do BNP, pós HD, foi de 1574±815 pg/mL nos do grupo A e 1382±495 pg/mL nos do grupo B (p=0,573). O valor médio de adrenalina, pré HD, foi de 208,4±63,86 pg/mL nos pacientes do grupo A e 153±69, 28 pg/ml nos do grupo B (p=0,622). O valor médio de adrenalina, pós HD, foi de 80,4±11,60 pg/mL no grupo A, e de 212,1±94,91 pg/mL no grupo B. (p=0,084). O valor médio de noradrenalina, pré HD, foi de 337±76,79 pg/mL nos pacientes do grupo A e de 487,8±153,26 pg/mL nos do grupo B (p=0,672). O valor médio de noradrenalina, pós HD, foi de 194±32,68 pg/mL nos pacientes do grupo A e 318,5±84,35 pg/mL nos do grupo B (p=0,481). O valor médio de dopamina, pré HD, foi de 75,5±5,17 pg/mL nos pacientes do grupo A, e de 71,2±6,67 pg/mL nos do grupo B (p=0,549). O valor médio de dopamina, pós HD, foi de 74,1±8,32 pg/mL no grupo A e 79,5±9,41 pg/mL no grupo B (p=0,672). Conclusão. Os pacientes com IRCT apresentaram padrões hemodinâmicos diferentes durante a sessão de HD, com aumento significativo da pressão arterial nos pacientes do grupo A, por elevação da RVS decorrente de disfunção endotelial, evidenciada por aumento significativo dos níveis plasmáticos da ET-1.

CAVALCANTE, Giuliana Ignácio Teixeira. Estudo comportamental e neuroquímico em ratos periadolescentes submetidos ao tratamento agudo e subcrônico com efavirenz. 2011. 121 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T13:24:40Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_gitcavalcante.pdf: 805689 bytes, checksum: 1484b0eca40b18d34ac122bd7d1bcca6 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T13:26:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_gitcavalcante.pdf: 805689 bytes, checksum: 1484b0eca40b18d34ac122bd7d1bcca6 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T13:26:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_gitcavalcante.pdf: 805689 bytes, checksum: 1484b0eca40b18d34ac122bd7d1bcca6 (MD5) Previous issue date: 2011 / Antiretroviral therapy has revolutionized the treatment of patients infected with human immunodeficiency virus (HIV) because it improved the clinical status of these patients. It is essential that at least one of the drugs used and in this therapy cross the blood-brain barrier, since HIV reaches the central nervous system (CNS), causing damage. Efavirenz is an antiretroviral widely used in HIV and able to cross the blood-brain barrier. However, patients treated with efavirenz are presenting neuropsychiatric disorders such as depression, anxiety, mania, suicidal thoughts, psychosis and hallucinations. Based on these facts, this study aimed to assess whether the behavioral changes anxiety, depression and seizures induced by pilocarpine occur in animals treated with efavirenz with a single dose and for a period of 15 days, using standard models of animal behavior as well as check if the treatment with drug can cause changes in monoamines and amino acids. We used male Wistar rats (35 days, n = 6-8). The animals were treated once with efavirenz in the case of an acute treatment, or 15 days for a subchronic treatment. The treated animals and controls were tested for behavioral elevated plus maze (Plus Maze), Forced Swim, Open Field and seizure induced by pilocarpine. To assess neurochemistry, mice were sacrificed and the brain was removed for the analysis of the following areas of interest: striatum, prefrontal cortex and hippocampus. Were measured monoamines and their metabolites, amino acids and the levels of malondialdehyde (MDA). The results showed that efavirenz caused anxiety and motor abnormalities similar to psychogenic drugs in behavioral tests after acute administration, caused depression in the behavioral test after subchronic treatment, had no effect on the latency of convulsion, altered monoamine metabolites and increased levels MDA. Thus, it is conclude that efavirenz, according to this study, promotes neurochemical changes in the central nervous system, causing neuropsychiatric disorders. / A terapia antirretroviral revolucionou o tratamento dos pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV) porque melhorou o estado clínico destes pacientes. É essencial que no mínimo uma das drogas utilizadas nesta terapia atravesse bem a barreira hemato-encefálica, já que o HIV alcança o sistema nervoso central (SNC), causando danos. O Efavirenz é um antirretroviral capaz de atravessar bem a barreira hemato-encefálica, sendo bastante utilizado no tratamento para HIV. Entretanto, pacientes tratados com Efavirenz vêm apresentando alterações neuropsiquiátricas como depressão, ansiedade, mania, pensamentos suicidas, psicoses e alucinações. Baseado nestes fatos, o presente estudo objetivou avaliar se as alterações comportamentais ansiedade, depressão e convulsão ocorrem em animais tratados com Efavirenz com uma única dose e por um período de 15 dias, através de modelos padronizados de comportamento animal, bem como verificar se o tratamento com o fármaco é capaz de causar alterações de monoaminas e de aminoácidos. Foram utilizados ratos Wistar machos (35 dias, n=6-8). Os animais foram tratados uma única vez com efavirenz, no caso do tratamento agudo, ou por 15 dias, para o tratamento subcrônico. Os animais tratados e controles foram submetidos aos testes comportamentais de Labirinto em Cruz Elevado (Plus Maze), Nado Forçado, Campo Aberto e Convulsão induzida por pilocarpina. Para a avaliação neuroquímica, as cobaias foram sacrificadas e o cérebro foi removido para análise das seguintes áreas de interesse: corpo estriado, córtex pré-frontal e hipocampo. Foram dosadas as monoaminas e seus metabólitos, os aminoácidos e os níveis de malonildialdeído (MDA). Os resultados mostraram que o Efavirenz ocasionou, nos testes comportamentais, ansiedade após administração aguda, causou depressão no teste comportamental após tratamento subcrônico, não interferiu na latência de convulsão e alterou monoaminas e metabólitos, além de elevar os níveis de MDA. Desse modo, conclui-se que o efavirenz, de acordo com este estudo, promove alterações neuroquímicas no sistema nervoso central causando distúrbios neuropsiquiátricos.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-10-17T03:24:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 347962.pdf: 2412946 bytes, checksum: f1b46700e578592f0cb294573fe93f24 (MD5) Previous issue date: 2017 / Entre os tumores que acometem o Sistema Nervoso Central (SNC), os gliomas são os mais frequentes. O glioblastoma é o tipo de glioma mais comum e agressivo. Além disso, é muito resistente às terapias existentes, visto que mesmo sob tratamento, os pacientes atingem sobrevida média de um ano. Na busca por terapias mais eficientes, novas moléculas estão sendo desenhadas. Para cânceres do sistema nervoso, como o glioblastoma, moléculas que tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, por apresentarem as propriedades físico-químicas adequadas, atendem ao principal requisito. Neste sentido, a tacrina foi indicada para este estudo e modificações foram realizadas na estrutura da molécula. Entre as modificações de sucesso tem-se a inclusão de anéis espiro-heterociclos na tacrina, resultando em seis derivados. Estas moléculas foram testadas quanto à atividade citotóxica utilizando para isso uma linhagem celular de glioblastoma (SF295). Como objetivo, pretendeu-se avaliar o efeito citotóxico de derivados de tacrina em linhagem celular de glioblastoma (SF295), bem como o mecanismo de morte celular envolvido. Os derivados de tacrina mostraram-se mais ativos do que a temozolomida, visto que os compostos são mais citotóxicos para as células tumorais do que para as células não tumorais. Observou-se ainda que os compostos induziram morte celular por apoptose e/ou necrose. Adicionalmente, foi observado aumento das atividades das caspases -3, -8, -9 e -12, indicando que possivelmente o tipo de morte celular predominante seja a apoptose. Foi observado também que alguns dos derivados de tacrina aumentaram a formação de espécies reativas de oxigênio, bem como diminuíram o potencial de membrana mitocondrial, sugerindo que estresse oxidativo e danos mitocondriais podem estar envolvidos no mecanismo de morte induzido por algumas moléculas. Além disso, os derivados de tacrina possuíram ação sobre proteínas relacionadas ao glioblastoma como p53, HLA-DR, BAF-47, beta-catenina, IBA-1, MAP2c, olig-2 e IDH1, sendo estas consideradas bons alvos para o tratamento deste tipo de câncer. Portanto, através destes resultados, conclui-se que os derivados de tacrina apresentaram resultados promissores e a utilização deles no desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do glioblastoma pode ser satisfatória.<br> / Abstract : Among tumors affecting the Central Nervous System (CNS), gliomas are the most frequent, accounting for 80% of all cases of malignancy among tumors in the brain and CNS. Glioblastoma is the most common and aggressive glioma, characterized by brain invasion capability. In addition, the disease is very resistant to therapies currently employed, since even under treatment, which mainly consists in surgery and chemotherapy with temozolomide, patients achieve a median survival of one year. In the search for more efficient therapies, new molecules are being drawn. For nervous system cancers, such as glioblastoma, molecules that have the capability to cross blood-brain barrier are optimal. Considering the former information, tacrine was chosen for this study, since the drug is used in Alzheimer's disease treatment and molecule's struture has modified. Among successful modifications made to be tested in this work was the inclusion of spiro-heterocyclic rings, resulting in six derivatives. Cytotoxic activity of tacrine derivatives was assayed using glioblastoma cell line (SF295). The objective was to evaluate the cytotoxic effect of derivatives on SF295, as well as the related mechanism of cell death. Between tacrine derivatives and temozolomide's effects, tacrine derivatives are more effective. This conclusion was based on the fact that compounds were selective for tumor cells, unlike temozolomide. Cell death by apoptosis and/or necrosis was observed as general mechanism of the compounds. Additionally, increased caspases -3, -8, -9 and -12 activities were observed, indicating that the predominant type of cell death was apoptosis. Additional ocurrance are some tacrine derivatives increased reactive oxygen species formation, as well as decreased mitochondrial membrane potential. These results suggest that oxidative stress and mitochondrial damage may be involved in cell death mechanism induced by some of the molecules. In addition, tacrine derivatives acted on several glioblastoma-related proteins, considered adequated targets for glioblastoma treatment, including p53, HLA-DR, BAF-47, beta-catenin, IBA-1, MAP2c, olig-2 and IDH1. Through these results, tacrine derivatives are presented as promising molecules to the development of new drugs for glioblastoma treatment could be indicated.

A metformina (Met) é descrita como um sensibilizador da insulina, levando a redução na resistência e uma significativa diminuição de seus níveis no jejum. Embora o alvo molecular da Met ainda não esteja totalmente descrito, acredita-se que este fármaco age inibindo o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, resultado em um aumento da razão celular de AMP/ATP. Alguns estudos vêm demonstrando que a Met é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo capaz de modular o sistema nervoso central (SNC). Entretanto os efeitos desse fármaco no SNC ainda são pouco estudados. A Met no cérebro desempenha funções, como: regulação do apetite, fosforilação da AMPK, modulação da expressão de neuropeptídeos, inibição do complexo I da cadeia respiratória. Em nosso trabalho administramos intracerebroventricularmente (i.c.v) Met nas doses de 50 e 100ug durante sete dias em camundongos, e observamos uma brusca diminuição no peso, consumo alimentar, temperatura e sobrevivência, bem como na quantidade das gorduras epididimais e mesentéricas. A Met i.c.v foi capaz de aumentar a sensibilidade periférica à glicose e à insulina, aumentou a produção basal de H2O2 em preparações mitocondriais de hipocampo e hipotálamo. Em culturas neuronais observamos uma diminuição da viabilidade mitocondrial após o tratamento com Met e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em resumo nossos dados apontam um efeito neurotóxico da Met quando utilizada em altas doses diretamente no SNC, resultando em hipotermia, hipoglicemia, alteração da função mitocondrial com um impacto deletério na sobrevivência de camundongos. / Metformin is an insulin-sensitizer, leading to decrease in insulin resistance and in fasting insulin levels. The precise molecular target of metformin (Met) is unknown; however, some reports showed the inhibition of complex I on mitochondrial electron transport chain as a possible target, resulting in an increase of the cellular AMP / ATP. Some studies have shown that Met is able of crossing the blood brain barrier, modulating central nervous system (CNS) function. However the toxicity of this drug in the CNS has been less explored. In brain Met is proposed to regulate appetite, phosphorylation of AMPK, expression of neuropeptides and inhibits of complex I of the mitochondrial respiratory chain. In our work Met were injected intracerebroventricular (i.c.v) at doses 50 and 100ug in mice for seven days. We observed a decrease in body weight, food intake, visceral and epididymal fat content, corporal temperature and survival rate. Metformin was also able to increase peripheral sensitivity to insulin and glucose. The basal production of H2O2 in mitochondrial preparations hippocampus and hypothalamus was increased by metformin. Similarly, in neuronal cultures there was decreased mitochondrial viability after treatment with metformin and increased production of reactive oxygen species (ROS). In summary, our data indicate that high doses of metformin directly have neurotoxic effects to the CNS, expressed by hypothermia, hypoglycemia, disrupting mitochondrial function and decreasing survival rate.