Ce travail concerne l'ingénierie de nouveaux systèmes supramoléculaires à base de ligands phosphorés fluorescents en vue de la réalisation des nouveaux matériaux optiques et de la détection de métaux lourds. Deux nouvelles séries de chromophores de type donneur-accepteur contenant des motifs phénylacétylène et une fonction oxyde ou sulfure de phosphine ont été synthétisées en utilisant le couplage de Sonogashira comme étape clé. Elles possèdent des rendements quantiques de fluorescence élevés ainsi qu'un transfert de charge efficace à l'état excité. Les oxydes de phosphine fluorescents présentent également des propriétés intéressantes en absorption à deux photons et en optique non linéaire. Nous avons également synthétisé des nouveaux ligands bidentes de type oxyde ou sulfure de phosphine pour la détection de métaux lourds polluants. Les chélates d'oxydes de phosphine complexent efficacement le plomb et le cadmium dans un mélange CH3CN/CHCl3. Ils offrent également la possibilité de la détection par fluorescence par absorption à deux photons. Les chélates de sulfures de phosphine présentent de très bonne sensibilité et sélectivité pour le mercure dans un milieu partiellement aqueux. D'autre part, les chélates d'oxydes de phosphine permettent une bonne sensibilisation des ions lanthanides par un transfert d'énergie du ligand vers le métal complexé. Une étude complète du transfert d'énergie de l'un des ligands vers l'ion europium a été réalisée.

Le développement de sondes moléculaires fluorescentes pour le suivi ex vivo de phénomènes biologiques (communication nerveuse, par exemple) est en plein essor. Dans cette optique, des dérivés fluorescents de cyclotrivératrylènes (CTV), cavitands propices à la complexation de petites molécules organiques, ont été synthétisés. La stratégie utilisée consiste à introduire des groupements électro-donneurs et électro-attracteurs conjugués sur chaque unité aromatique du CTV afin d’avoir des systèmes de type « push-pull ». L’extension de la conjugaison entre les groupements électro-attracteurs et électro-donneurs a été envisagée afin d’améliorer les propriétés spectroscopiques des sondes. Des réactions de couplage organométallique de Sonogashira, ainsi que des cycloadditions alcynes-azotures catalysées par le cuivre (CuAAc), ont été conduites sur le squelette CTV dans ce but. La caractérisation spectroscopique des différentes sondes fluorescentes développées a été réalisée en milieu organique et en conditions physiologiques, pour celles dont la solubilité le permettait. L’étude des propriétés de reconnaissance de ces dernières, pour des ammoniums d’intérêt biologique (tels que les neurotransmetteurs, acétylcholine, dopamine et dérivés) en conditions physiologiques, a également été menée par spectrofluorimétrie, ainsi que par d’autres techniques (RMN, calorimétrie). La formation d’assemblages moléculaires en milieu aqueux a également été mise en évidence (expériences de diffusion dynamique de la lumière, microscopie électronique en transmission), pour certaines sondes lors de ce travail. / The development of fluorescent probes for the ex vivo detection of biological phenomena (neuronal communication, for example) presents a growing interest. In this context, fluorescent cyclotriveratrylene (CTV) derivatives have been developed, as these cavitands are known to complex small organic molecules. The strategy used to get interesting spectroscopic properties, was to introduce conjugated electron-donating and electron-withdrawing groups on each aromatic unit of the CTV (leading to “push-pull” systems). To improve the spectroscopic properties of the probes, the conjugation between the electron-donating and the electron-withdrawing groups was extended. Hence, the Sonogashira organometalic coupling reaction and the copper catalyzed cycloaddition directly on CTV skeleton were used. The spectroscopic characterization of the new fluorescent probes synthesized was done, in organic solvent but also in physiological conditions when the solubility permits it. The recognition studies for biological ammoniums, such as neurotransmitters (acetylcholine, dopamine, and derivatives) were performed in physiological conditions by spectrofluorimetry but also other methods (like MNR or micro-calorimetry). The formation of molecular assemblies was also observed (by dynamic light scattering and transmission electron microscopy) during this work with some of the probes.

Ce travail de thèse concerne la conception, la synthèse et l’étude de sondes luminescentes appliquées à la reconnaissance d’anions d’intérêt biologique. En effet, certains anions sont impliqués dans de nombreux mécanismes biologiques, et disposer d’outils pour leur détection permettra de mieux comprendre les processus mis en jeu. Nous nous sommes intéressés notamment au glutamate, principal neurotransmetteur chez les vertébrés, ainsi qu’aux dérivés de phosphates. Les sondes luminescentes que nous avons mises au point comprennent toutes un complexe de ruthénium (II) comme luminophore. Les premiers travaux décrits dans ce manuscrit concernent des sondes permettant la détection des espèces ciblées en milieu organique. Ils ont permis dans un premier temps de mieux comprendre quelles étaient les interactions mises en jeu lors de la reconnaissance des cibles, mais aussi de mieux imaginer la structure des complexes formés. Les chapitres suivant traitent de la conception, de la préparation et de l’étude de sondes optimisées grâce aux résultats de cette première partie. Nous avons ainsi pu synthétiser plusieurs sondes moléculaires capables de détecter sélectivement l’ATP, l’ADP et le glutamate dans des conditions physiologiques. / This work deals with the design, synthesis and study of molecular probes applied to the detection of anions of biological interest. Indeed, some anions are involved in several biological mechanisms and having tools for their recognition will allow a better understanding of these processes. We focused mainly on glutamate, the main vertebrate neurotransmitter, and on phosphate derivatives. All the probes we designed contain a ruthenium (II) complex as a luminescent moiety. The first part of this work examines various probes applied to the detection of our targets in organic media. This study allowed us to gain a better understanding of the interactions involved in anion complexation and of the structure of the complexes formed. Based on those results, the final chapters describe the design, synthesis and study of new, optimized probes. We have thus obtained several probes, able to detect ATP, ADP and glutamate with a good selectivity in physiological conditions.

Malgré le rôle primordial des neurotransmetteurs (NTs) dans le système nerveux central, leur détection non-invasive in vivo reste un défi majeur. L’imagerie par résonance magnétique (IRM), grâce à son excellente résolution spatiale et temporelle, est parmi les techniques de diagnostic les plus performantes. Elle est au centre des développements récents en imagerie moléculaire. En particulier, l’utilisation des agents d’imagerie intelligents qui sont capables de visualiser le statut physico-chimique des tissus commence à avoir une place importante en neuroscience.Cette étude a pour objectif de concevoir, synthétiser et caractériser in vitro des sondes intelligentes à base de cations lanthanide pour la détection in vivo des NTs. La conception de nos sondes est basée sur des interactions doubles avec des neurotransmetteurs zwitterioniques: d’une part entre le complexes de Ln3+ positivement chargé et le carboxylate du NT et d’autre part entre un ether couronne lié au complexe et la fonction amine du NT. Plusieurs des sondes synthétisées présentent des relaxivités élevées et ont une réponse relaxometrique remarquable aux NTs, bien que leur sélectivité vis-à-vis de l’ion bicarbonate ne soit pas suffisante. Afin de développer des sondes pour une approche bimodale IRM /optique, nous avons également intégré dans les complexes une benzophenone qui joue le rôle de chromophore pour sensibiliser la luminescence des ions Ln3+ émettant dans le proche infra-rouge. Le complexe d’Yb3+ correspondant a des propriétés de luminescence très intéressantes avec une forte réponse aux NTs. / In spite of the key role of neurotransmitters (NTs) in signal transduction, their non-invasive in vivo monitoring remains an important challenge. Magnetic resonance imaging (MRI) has recently been demonstrated as a promising technique to non-invasively visualize physiological events with excellent temporal and spatial resolution. In particular, smart MRI contrast agents that are able to report on the physico-chemical status of the tissues, start to have a strong impact in neuroscience. The objective of this work was the design, synthesis and in vitro characterization of a series of lanthanide-based probes responsive to NTs with the aim to track in vivo concentration changes of NTs using MR or optical imaging. The design of our imaging probes relies on a dual binding approach of zwitterionic NTs to the Ln3+ complexes, involving interactions (i) between a positively charged Ln3+ chelate and the carboxylate function of the NTs and (ii) between an azacrown ether appended on the chelate and the amine group of the neurotransmitters. Some of the novel contrast agents were found to exhibit high relaxivities and a remarkable relaxivity response towards NTs, though little selectivity against bicarbonate. In order to apply a bimodal MRI/optical imaging approach, we have also incorporated a benzophenone moiety into the chelate to sensitize the near-infrared emitting Ln3+ ions. The Yb3+ analogue proved to be highly sensitive to NTs.

Cette thèse décrit le développement et de la caractérisation de sondes moléculaires répondant à des analytes chimiques en solution par le passage d’un état diamagnétique à un état paramagnétique (mode off-on).Dans le but de concevoir de tels outils, nous avons focalisé notre attention sur les chélates de fer(II) avec des ligands de type bispidine bicyclique puisqu’ils présentent, entre autres, une stabilité suffisante même en milieux compétitifs comme l’eau. Ce manuscrit décrit des protocoles synthétiques robustes pour leurs préparations à grande échelle. Les complexes synthétisés ont été entièrement caractérisé en solution (RMN 1D/2D, MS, UV-Vis, CV) et dans l’état solide (rayon X et SQUID). Je suis notamment parvenu à synthétiser le premier exemple de complexe bispidine-fer(II) diamagnétique, bas spin, ainsi qu’à proposer des paires de chélates diamagnétique-paramagnétique aux structures connexes. Nous avons donc à notre disposition un système magnétique off-on valide, qui permet le design de sondes répondant à un stimulus (bio)-chimiques (biomarqueurs enzymatiques par ex.) par fonctionnalisation d’un synthon clé en une seule étape. Les deux premières sondes de ce type sont décrites ici, une répondant à la présence d’anions particuliers et l’autre répondant au pH.Au cours de ce travail, nous avons également mis au point la préparation du tout premier complexe de fer(II) radioactif avec un ligand insoluble en milieu aqueux et nous l’avons utilisé pour faire une étude préliminaire de biodistribution chez la souris. Ce protocole original pourrait être adapté pour virtuellement toute sonde à base de complexes de fer(II). Les données de relaxivité obtenues pour les modes silencieux et actif en IRM en conjonction avec le comportement in vivo de la forme active chez la souris semblent être prometteuses quant à la création d’une sonde IRM fonctionnant sur le principe du mode off-on.Les méthodologies et designs moléculaires présentés ici ouvrent le champ au développement de sondes moléculaires magnétogéniques opérationnelles en solution, qui n’avait, pour l’heure, jamais été synthétisé. L’avènement de tels outils présente de nombreuses perspectives pour des applications dans les domaines technologiques, environnementales et biomédicales. / This work concerns the development and characterization of molecular probes that respond to a chemical analyte in a liquid sample by turning from a diamagnetic to a paramagnetic state (off-on mode).With the aim of designing these tools, we focused on iron(II) chelates of bicyclic bispidines as they promised, among others, sufficient probe stability, even in competitive media like water. This manuscript describes new robust synthetic protocols for their large-scale preparation. Synthesized bispidine-iron(II) complexes were thoroughly characterized in solution (1D/2D NMR, MS, UV-Vis, CV) and in the solid state (X-ray and SQUID). In particular, I report here the first diamagnetic, low spin examples thereof, as well as pairs of structurally related diamagnetic-paramagnetic chelates. It now enables the design of responsive probes for various (bio)-chemical targets (including enzyme biomarkers), accessible by one-step functionalization of a key synthetic intermediate with suitable trigger moieties. The first two such probes are described herein, which respond to the presence of a particular kind of anion or a change in the pH.In addition in the course of my work, the unprecedented radioactive iron(II) (Fe-59 isotope) complex of a model water-insoluble ligand was prepared and used in an initial biodistribution study in mice. This original protocol can now be directly adapted to virtually all iron(II)-based probe candidates. Furthermore, the relaxivity data obtained for model MRI-silent and MRI-active chelates, in conjunction with the in vivo behavior of the active form in mice, bode well for a creation of an MRI probe functioning in a true off-on mode.Methodologies and molecular designs described herein enable the development of solution-operating magnetogenic molecular probes, which until now have not been synthesized. The availability of such tools would open up numerous perspectives for technological, environmental and biomedical applications.

L’étude des transitions structurales dans les protéines est d’un intérêt crucial car ces transformations sont impliquées dans de nombreux processus biologiques essentiels. De tels phénomènes structuraux peuvent être à l’origine de propriétés remarquables dans les protéines flexibles ou désordonnées, propriétés difficilement accessibles par les techniques structurales usuelles. Le marquage de spin couplé à la spectroscopie de résonance paramagnétique électronique (RPE) est une technique bien adaptée pour l’étude de ces transitions structurales. L’insertion d’un radical nitroxyde sur une cystéine, naturelle ou introduite par mutagenèse dirigée, située à un endroit clé de la protéine permet d’obtenir des informations locales sur les changements structuraux éventuels provoqués par l’ajout d’un partenaire.Cette technique a été appliquée à deux systèmes biologiques comportant un degré de flexibilité différent. La flexibilité de la protéine chaperon NarJ, intervenant dans la biogenèse du complexe Nitrate Réductase de la bactérie Escherichia coli, a été étudiée en présence de son peptide partenaire. Ces études ont permis d’une part de déterminer le site d’interaction et d’autre part, de montrer que l’association des deux partenaires entraîne un verrouillage dans une conformation préférentielle de NarJ. Le deuxième sujet d’étude est la protéine CP12 de Chlamydomonas reinhardtii, intervenant dans la régulation d’un complexe supramoléculaire du cycle de Calvin. La CP12 s’apparente à une protéine intrinsèquement désordonnée, ayant la particularité de posséder des cystéines naturelles et fonctionnelles. Le marquage classique a permis de mettre en évidence un nouveau rôle de son partenaire et de montrer que la CP12 garde un caractère désordonné dans le complexe. Par ailleurs, cette protéine a servi de système d’étude pour développer une nouvelle stratégie de marquage sur Tyrosine et démontrer sa faisabilité. / The study of structural transitions in proteins is of crucial interest because these transformations are involved in many biological processes. Such structural phenomena can be the source of remarkable properties in flexible or disordered proteins, properties hardly accessible by conventional structural techniques. Site-directed spin labeling combined with electron paramagnetic resonance spectroscopy (EPR) is a technique well suited for the study of these structural transitions. The insertion of a nitroxide reagent on a cysteine, natural or introduced by site-directed mutagenesis, located in a key position of a protein provides local information on possible structural changes induced by the addition of a partner. This technique was applied on two biological systems with a different degree of flexibility. The flexibility of NarJ, a chaperon protein involved in the biogenesis of the complex nitrate reductase of Escherichia coli was studied in the presence of its peptide partner. These studies enabled us to determine the interaction site and to show that the association of the two partners induced a locked conformation of NarJ. The second system is the CP12 protein of Chlamydomonas reinhardtii, involved in the regulation of a supramolecular complex of the Calvin cycle. CP12 shares some similarities with the intrinsically disordered protein but having natural and functional cysteines. The conventional labeling allowed us to highlight a new role of its partner and to demonstrate that CP12 remains disordered in the complex. Moreover, this protein was used as a model system to develop a new labeling strategy on tyrosine and to demonstrate its feasibility.

Aujourd'hui l'utilisation de l'échographie 3D en cardiologie est limitée car l'imagerie de la totalité du myocarde sur un cycle cardiaque, sans apnée, reste un défi technologique. Une solution consiste à réduire le nombre de capteurs dans les sondes échographiques matricielles afin d'alléger le procédé d'acquisition: ces sondes sont dites parcimonieuses. Le but de cette thèse est de proposer les meilleures dispositions d'un nombre réduit de capteurs piézo-électriques répartis sur la surface active de la sonde afin d'optimiser leur capacité à produire des images homogènes en termes de contraste et résolution dans tout le volume d'intérêt. Ce travail présente l'intégration de simulations acoustiques réalistes élaborées au sein d'un processus d'optimisation stochastique (algorithme de recuit simulé). La structure proposée pour le design des sondes parcimonieuse est suffisamment générale pour être appliquée aux sondes régulières (éléments actifs disposés selon une grille) et non-régulières (positionnement arbitraire des éléments actifs). L'introduction d'une fonction d'énergie innovante permet de sculpter en 3D le diagramme optimal de rayonnement de la sonde. Les résultats de sondes optimisées obtenues possèdent 128, 192 ou 256 éléments pour favoriser leur compatibilité avec les échographes commercialisés à ce jour, ce qui permettrait de déployer l'échographie 3D à moindre coût et à très large échelle / Today, the use of 3D ultrasound imaging in cardiology is limited because imaging the entire myocardium on a single heartbeat, without apnea, remains a technological challenge. A solution consists in reducing the number of active elements in the 2D ultrasound probes to lighten the acquisition process: this approach leads to sparse arrays. The aim of this thesis is to propose the best configuration of a given number of active elements distributed on the probe active surface in order to maximize their ability to produce images with homogeneous contrast and resolution over the entire volume of interest. This work presents the integration of realistic acoustic simulations performed in a stochastic optimization process (simulated annealing algorithm). The proposed sparse array design framework is general enough to be applied on both on-grid (active elements located on a regular grid) and non-grid (arbitrary positioning of the active elements) arrays. The introduction of an innovative energy function sculpts the optimal 3D beam pattern radiated by the array. The obtained optimized results have 128, 192 or 256 active elements to help their compatibility with currently commercialized ultrasound scanners, potentially allowing a large scale development of 3D ultrasound imaging with low cost systems

L’imagerie échographique en trois dimensions (3D) est une modalité d’imagerie médicale en plein développement. En plus de ses nombreux avantages (faible cout, absence de rayonnement ionisant, portabilité) elle permet de représenter les structures anatomiques dansleur forme réelle qui est toujours 3D. Les sondes à balayage mécaniques, relativement lentes, tendent à être remplacées par des sondes bidimensionnelles ou matricielles qui sont unprolongement dans les deux directions, latérale et azimutale, de la sonde classique 1D. Cetagencement 2D permet un dépointage du faisceau ultrasonore et donc un balayage 3D del’espace. Habituellement, les éléments piézoélectriques d’une sonde 2D sont alignés sur unegrille et régulièrement espacés d’une distance (en anglais le « pitch ») soumise à la loi del’échantillonnage spatial (distance inter-élément inférieure à la demi-longueur d’onde) pour limiter l’impact des lobes de réseau. Cette contrainte physique conduit à une multitude d’éléments de petite taille. L’équivalent en 2D d’une sonde 1D de 128 éléments contient128x128=16 384 éléments. La connexion d’un nombre d’éléments aussi élevé constitue unvéritable défi technique puisque le nombre de canaux dans un échographe actuel n’excède querarement les 256. Les solutions proposées pour contrôler ce type de sonde mettent en oeuvredu multiplexage ou des techniques de réduction du nombre d’éléments, généralement baséessur une sélection aléatoire de ces éléments (« sparse array »). Ces méthodes souffrent dufaible rapport signal à bruit du à la perte d’énergie qui leur est inhérente. Pour limiter cespertes de performances, l’optimisation reste la solution la plus adaptée. La première contribution de cette thèse est une extension du « sparse array » combinéeavec une méthode d’optimisation basée sur l’algorithme de recuit simulé. Cette optimisation permet de réduire le nombre nécessaire d’éléments à connecter en fonction des caractéristiques attendues du faisceau ultrasonore et de limiter la perte d’énergie comparée à la sonde complète de base. La deuxième contribution est une approche complètement nouvelle consistant à adopter un positionnement hors grille des éléments de la sonde matricielle permettant de supprimer les lobes de réseau et de s’affranchir de la condition d’échantillonnage spatial. Cette nouvelles tratégie permet d’utiliser des éléments de taille plus grande conduisant ainsi à un nombre d’éléments nécessaires beaucoup plus faible pour une même surface de sonde. La surface active de la sonde est maximisée, ce qui se traduit par une énergie plus importante et donc unemeilleure sensibilité. Elle permet également de balayer un angle de vue plus important, leslobes de réseau étant très faibles par rapport au lobe principal. Le choix aléatoire de la position des éléments et de leur apodization (ou pondération) reste optimisé par le recuit simulé.Les méthodes proposées sont systématiquement comparées avec la sonde complète dansle cadre de simulations numériques dans des conditions réalistes. Ces simulations démontrent un réel potentiel pour l’imagerie 3D des techniques développées. Une sonde 2D de 8x24=192 éléments a été construite par Vermon (Vermon SA, ToursFrance) pour tester les méthodes de sélection des éléments développées dans un cadreexpérimental. La comparaison entre les simulations et les résultats expérimentaux permettentde valider les méthodes proposées et de prouver leur faisabilité. / 3D Ultrasound imaging is a fast-growing medical imaging modality. In addition to its numerous advantages (low cost, non-ionizing beam, portability) it allows to represent the anatomical structures in their natural form that is always three-dimensional. The relativelyslow mechanical scanning probes tend to be replaced by two-dimensional matrix arrays that are an extension in both lateral and elevation directions of the conventional 1D probe. This2D positioning of the elements allows the ultrasonic beam steering in the whole space. Usually, the piezoelectric elements of a 2D array probe are aligned on a regular grid and spaced out of a distance (the pitch) subject to the space sampling law (inter-element distancemust be shorter than a mid-wavelength) to limit the impact of grating lobes. This physical constraint leads to a multitude of small elements. The equivalent in 2D of a 1D probe of 128elements contains 128x128 = 16,384 elements. Connecting such a high number of elements is a real technical challenge as the number of channels in current ultrasound scanners rarely exceeds 256. The proposed solutions to control this type of probe implement multiplexing or elements number reduction techniques, generally using random selection approaches (« spars earray »). These methods suffer from low signal to noise ratio due to the energy loss linked to the small number of active elements. In order to limit the loss of performance, optimization remains the best solution. The first contribution of this thesis is an extension of the « sparse array » technique combined with an optimization method based on the simulated annealing algorithm. The proposed optimization reduces the required active element number according to the expected characteristics of the ultrasound beam and permits limiting the energy loss compared to the initial dense array probe.The second contribution is a completely new approach adopting a non-grid positioningof the elements to remove the grating lobes and to overstep the spatial sampling constraint. This new strategy allows the use of larger elements leading to a small number of necessaryelements for the same probe surface. The active surface of the array is maximized, whichresults in a greater output energy and thus a higher sensitivity. It also allows a greater scansector as the grating lobes are very small relative to the main lobe. The random choice of the position of the elements and their apodization (or weighting coefficient) is optimized by the simulated annealing.The proposed methods are systematically compared to the dense array by performing simulations under realistic conditions. These simulations show a real potential of the developed techniques for 3D imaging.A 2D probe of 8x24 = 192 elements was manufactured by Vermon (Vermon SA, Tours,France) to test the proposed methods in an experimental setting. The comparison between simulation and experimental results validate the proposed methods and prove their feasibility. / L'ecografia 3D è una modalità di imaging medicale in rapida crescita. Oltre ai vantaggiin termini di prezzo basso, fascio non ionizzante, portabilità, essa permette di rappresentare le strutture anatomiche nella loro forma naturale, che è sempre tridimensionale. Le sonde ascansione meccanica, relativamente lente, tendono ad essere sostituite da quelle bidimensionali che sono una estensione in entrambe le direzioni laterale ed azimutale dellasonda convenzionale 1D. Questo posizionamento 2D degli elementi permette l'orientamentodel fascio ultrasonico in tutto lo spazio. Solitamente, gli elementi piezoelettrici di una sondamatriciale 2D sono allineati su una griglia regolare e separati da una distanza (detta “pitch”) sottoposta alla legge del campionamento spaziale (la distanza inter-elemento deve esseremeno della metà della lunghezza d'onda) per limitare l'impatto dei lobi di rete. Questo vincolo fisico porta ad una moltitudine di piccoli elementi. L'equivalente di una sonda 1D di128 elementi contiene 128x128 = 16.384 elementi in 2D. Il collegamento di un così grandenumero di elementi è una vera sfida tecnica, considerando che il numero di canali negliecografi attuali supera raramente 256. Le soluzioni proposte per controllare questo tipo disonda implementano le tecniche di multiplazione o la riduzione del numero di elementi, utilizzando un metodo di selezione casuale (« sparse array »). Questi metodi soffrono di unbasso rapporto segnale-rumore dovuto alla perdita di energia. Per limitare la perdita di prestazioni, l’ottimizzazione rimane la soluzione migliore. Il primo contributo di questa tesi è un’estensione del metodo dello « sparse array » combinato con un metodo di ottimizzazione basato sull'algoritmo del simulated annealing. Questa ottimizzazione riduce il numero degli elementi attivi richiesto secondo le caratteristiche attese del fascio di ultrasuoni e permette di limitare la perdita di energia.Il secondo contributo è un approccio completamente nuovo, che propone di adottare un posizionamento fuori-griglia degli elementi per rimuovere i lobi secondari e per scavalcare il vincolo del campionamento spaziale. Questa nuova strategia permette l'uso di elementi piùgrandi, riducendo così il numero di elementi necessari per la stessa superficie della sonda. La superficie attiva della sonda è massimizzata, questo si traduce in una maggiore energia equindi una maggiore sensibilità. Questo permette inoltre la scansione di un più grande settore,in quanto i lobi secondari sono molto piccoli rispetto al lobo principale. La scelta casualedella posizione degli elementi e la loro apodizzazione viene ottimizzata dal simulate dannealing. I metodi proposti sono stati sistematicamente confrontati con la sonda completaeseguendo simulazioni in condizioni realistiche. Le simulazioni mostrano un reale potenzialedelle tecniche sviluppate per l'imaging 3D.Una sonda 2D di 8x24 = 192 elementi è stata fabbricata da Vermon (Vermon SA, ToursFrance) per testare i metodi proposti in un ambiente sperimentale. Il confronto tra lesimulazioni e i risultati sperimentali ha permesso di convalidare i metodi proposti edimostrare la loro fattibilità.

En vue d'applications futures dans le domaine de la récupération d'énergie à basse température à partir de microsystèmes, la connaissance des transferts thermiques aux parois est d'une grande importance. Ces mesures sont réalisées à l'aide de capteurs spécifiques qui permettent de connaître le flux thermique total échangé entre la paroi sur laquelle ils sont installés et le milieu environnant. Cette étude se situe dans le cadre du développement de fluxmètres thermiques a gradient répondant aux contraintes liées aux machines thermiques de type micro-moteur Stirling. Six types de fluxmètres thermiques à sondes à résistance ont été développés à partir de différents matériaux, géométries et formes de capteurs. Une étude électrothermique, prenant en compte l'effet d'auto-échauffement, a été menée et validée expérimentalement. Les techniques de fabrication et de caractérisation, opérés majoritairement en salle blanche, ont permis de réaliser de nombreux capteurs à couches minces. Des supports spécifiques pour ces capteurs ont été développés. Ces capteurs de flux thermique, dont les résistances ont été étalonnées par rapport à une sonde de référence de haute précision, permettent également la mesure de la température. Pour mesurer la densité de flux thermique, deux méthodes ont été testées. La première méthode est indirecte : elle consiste à mesurer le gradient de température à l'aide de deux sondes à résistance en platine. La deuxième méthode est directe : elle repose sur un étalonnage en flux. Enfin, l'influence de l'intrusion des capteurs sur le répartition des flux thermiques dans la pièce à mesurer, avec ou sans support spécifique, a été étudiée. / For future applications in the field of low-temperature energy have sting in microsystems, knowledge of wall heat transfer is of great importance. These measurements are carried out using specific sensors which makes possible to know the total heat flux exchanged between walls and the surrounding environment. This study concerns the development of a gradient heat flux sensor compliant with their requirements associated with thermal machines such as micrometric Stirling engines. Six types of heat flux sensor with resistance temperature detector have been developed from different materials, with various geometries and shapes of sensing elements. An electro thermal study, taking into account the self-heating effect, was carried out and experimentally validated. The fabrication and characterization techniques, mainly carried out in clean rooms, allowed to produce numerous thin-film sensors. Specific housings for these sensors have been developed. These heat flux sensors, whose resistances have been calibrated with a highly accurate reference probe, also allow measuring the temperature. To measure the heat flux density, two methods were tested. The first method is indirect : it consists in measuring the temperature gradient using two platinum resistance probes. The second method is direct : it is based on heat flux calibration. The calibration and measurement benches have been modeled. Then, the experimental and numerical results have been compared. Finally, the influence of the sensor intrusion on the thermal fluxes distribution in the investigated sample, with or without a specific housing, has been studied.

Le 1,4,7-triazacyclononane (tacn) fait partie de la famille des polyazamacrocycles et a la faculté, lorsqu’il est N-fonctionnalisé par des groupements coordinants adéquats, de former des complexes de coordination stables thermodynamiquement et inertes cinétiquement avec les métaux de transition. C’est pourquoi les dérivés du tacn trouvent de nombreuses applications dans de nombreux domaines, par exemple celui de l’imagerie médicale. Notre équipe a développé des ligands N-fonctionnalisés par des groupements picolinate et méthylpyridine pour des applications en imagerie TEP et IRM.Le premier travail de cette thèse porte sur l’élaboration de nouvelles sondes bimodales TEP-imagerie optique et IRM-imagerie optique à motifs issus de tacn-picolinate décrits au laboratoire.Une seconde partie est axée sur la synthèse de nouveaux chélates du Cu(II) à base de tacn portant des bras méthylthiazole pour une potentielle application en imagerie TEP. Les complexes de Cu(II) correspondant ont été étudiés par différentes méthodes analytiques et spectroscopiques afin de juger leurs stabilités thermodynamiques et leurs inerties cinétiques.Les chélatants répondant aux critères imposés par le milieu biologique ont été sélectionnés pour une application en imagerie TEP dans le cadre du cancer de la prostate. Des analogues bifonctionnels ont ainsi été élaborés afin de les incorporer dans des radiopharmaceutiques radiomarqués au cuivre-64. / The 1,4,7-triazacyclononane (tacn) is part of the family of polyazamacrocycles, and has the faculty, when appropriately N-functionalized with coordination pendants, to form thermodynamically stable and kinetically inert coordination complexes with transition metals. Thanks to their properties tacn derivatives can be found in numerous applications such as medical imaging. Our group has developed some ligands N-functionalized with picolinate and picolyl pendants for an application in PET imaging and MRI.The first part of this thesis is focused on the development of a new class of bimodal PET-optical imaging and MRI-optical imaging probes based on tacn-picolinate units described in the laboratory.The second part deals with the synthesis of new Cu(II) chelators based on tacn-methylthiazolyl units for a potential application in PET imaging. The corresponding Cu(II) complexes were studied by different analytical and spectroscopic methods in order to evaluate their thermodynamic stabilities and kinetic inertness.The chelators that fullfiled all the criterias imposed by the biological media were selected for an applicationPET imaging of prostate cancer. Some bifunctional analogues were elaborated so as to incorporate them in radiopharmaceuticals radiolabeled with copper-64.