Ce travail de thèse porte sur la conception, la réalisation et l’évaluation expérimentale d’ un microsystème d’analyse dont l’originalité repose sur l’intégration d’une micro antenne planaire de spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (SRMN) sur un système micro fluidique à base d’un polymère, le Cyclique Oléfine Copolymère (COC). La détermination des caractéristiques géométriques optimales du microsystème afin d’optimiser le couplage électromagnétique entre la micro antenne de détection et l’échantillon est effectuée à l’aide d’un modèle de calcul numérique, ce qui permet l’optimisation du rapport signal sur bruit (RSB). La réalisation du microsystème avec des procédés de micro fabrication développés au laboratoire ont permis de valides son fonctionnement dans un spectromètre dont le champ magnétique statique atteint 11.74 Tesla (fréquence de Larmor du proton égale à 500MHz). Travailler dans un champ aussi intense permet d’améliorer la sensibilité de détection mais nécessite de porter une attention particulière à l’homogénéité du champ magnétique qui, dans notre cas, peut être dégradée en raison de l’introduction du microsystème dans le spectromètre. En effet, les distorsions du champ magnétique, dues aux différentes susceptibilités magnétiques des matériaux constituant la microsonde, ont un impact direct sur la résolution spectrale. C’est pourquoi, une modélisation 3D par éléments finis est proposée afin de prévoir l’influence du microsystème sur la forme des raies spectrales et donc d’en déduire la résolution spectrale pouvant être espérée. La comparaison des résultats expérimentaux et ceux issus des simulations permet de valider le modèle de calcul numérique. Il apparait cependant nécessaire d’inclure le phénomène d’amortissement radiatif afin de pouvoir rendre compte des résultats expérimentaux relatifs à la résolution spectrale effectivement observée. / The work presented in this thesis involves the design, the development and the experimental evaluation of an analysis micro system. The originality of the work lies in the integration of a planar micro coil of spectroscopy by nuclear magnetic resonance (SNMR) on a micro fluidic system based on a polymer, cyclo olefin copolymer (COC). The determination of the optimum geometric characteristics of the micro system to improve electromagnetic coupling between the detection micro coil and the sample is performed with the aid of a numerical model that ensures the optimization of the signal to noise ratio (SNR). Using micro fabrication techniques developed in the laboratory, the micro system was developed and its behaviour was validated in spectrometer producing a static magnetic field off 11.74 Tesla (Larmor frequency of the proton equal to 500MHz). Working in such an intense field results in improved sensitivity of detection but requires paying close attention to the homogeneity of magnetic field. In this case the homogeneity can be degraded due to the introduction of the micro system in the spectrometer. Indeed, the distortions of the magnetic field, due to the different magnetic susceptibilities of the materials constituting the microprobe, have a direct impact on the spectral resolution. As such, 3D modelling by finite elements is proposed to predict the influence of the micro system on the shape of the spectral lines and to determine the best expected spectral resolution. The comparison of the experimental results to those obtained from simulation allows the validation of the numerical model. However, it appears necessary to include the effect of the radiation damping in the model to be able to justify the experimental results relative to the spectral resolution that was observed.

L’imagerie et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (IRM et SRM) sont des méthodes non-invasives qui ont le potentiel d’estimer in vivo la quantité et la qualité des adiposités abdominales. Le contexte scientifique et clinique de ce manuscrit s’articule autour de l’étude de surnutrition « Poly-Nut » dont l’un des objectifs est d’analyser les évolutions des tissus adipeux (TA) dans une phase rapide de prise de poids. L’originalité et la complexité de cette thèse résident dans le développement, l’adaptation et la comparaison de plusieurs méthodes quantitatives d’IRM et de SRM, pour l’étude du signal lipidique dans un contexte clinique à 3T. La fiabilité et la validation des mesures obtenues in vivo par ces techniques font ici l’objet d’une étude approfondie. Pour l’analyse quantitative du signal de spectroscopie, différentes méthodes existantes ont été comparées à celle développée spécifiquement pour notre étude clinique. L’estimation paramétrique par moindres carrés non linéaires appliquée aux spectres RMN des lipides peut conduire, selon la fonction modèle utilisée, à un problème non linéaire mal posé. Nous montrons alors que l’utilisation d’un modèle simplifié se fondant sur la structure d’une chaine de triglycéride, comme utilisé récemment en imagerie quantitative, constitue une solution valide au regard de l’état de l’art. Ensuite différentes méthodes (IRM, SRM, Dual Energy X-ray absorptiometry, chromatographie en phase gazeuse) ont été utilisées pour caractériser les TA sous-cutanés et viscéraux. Le suivi par IRM du contenu lipidique du foie ainsi que du volume et de la composition en acide gras des TA à partir d’une unique acquisition en multi-écho de gradient est démontré. Enfin des développements expérimentaux menés parallèlement à l’étude clinique sur un imageur préclinique à 4,7T, comparent différentes stratégies d’encodage du déplacement chimique par imagerie et caractérisent des méthodes SRM pour estimer in vivo la proportion d’omégas-3 dans les chaînes d’acides gras. / Magnetic resonance imaging and spectroscopy (MRI and MRS) are non-invasive methods that have the potential to estimate in vivo the quantity and the quality of abdominal adipose tissues (AT). The scientific and clinical context of this thesis is based on an overfeeding study entitled "Poly-Nut". One of the main objectives of this study is to analyze changes in adipose tissues in a rapid phase of weight gain. The originality and complexity of this thesis rely in the development, adaptation and comparison of several quantitative methods of MRI and MRS, for the study of lipid signal, in a clinical context, at 3T. The reliability and the validation of the measurements obtained in vivo using these techniques are the main subject of this PhD thesis. For the quantitative analysis of the spectroscopy signal, different existing methods have been compared to those developed specifically for our clinical study. According to the model function used, the nonlinear-least-squares parametric estimation applied to the lipid spectra can lead to an ill-posed nonlinear problem. We demonstrated that the use of a simplified model based on the structure of a triglyceride chain, as recently used in quantitative imaging, was a valid solution regarding the state of the art. Then different methods (MRI, MRS, Dual Energy X-ray absorptiometry, gas chromatography) were used to characterize the subcutaneous and visceral AT. We demonstrated the feasibility of MRI to follow the lipid content in the liver as well as the volume and the fatty acid composition of AT using a single multiple gradient-echo acquisition. Finally, experimental developments were carried out in parallel with the clinical study, on a 4.7T preclinical system, first, to compare different strategies for encoding the chemical shift using imaging and, secondly, to characterize MRS methods for in vivo estimation of the relative proportion of omega-3 among all fatty acids.

Le domaine du rayonnement extrême ultraviolet (EUV) offre de grandes possibilités scientifiques et technologiques en photolithographie, en astrophysique, en spectrométrie de photoélectron, etc. Ainsi, de nombreux miroirs multicouches sont développés pour fonctionner dans ce domaine spectral, qui joue un rôle important pour les applications optiques. L'objectif de ce travail est de concevoir, réaliser, caractériser et proposer des multicouches (Mg/Co, Al/SiC, ...). Puis le but est d'appliquer une méthode capable de distinguer entre interdiffusion et rugosité géométrique afin de corréler les performances optiques de la multicouche à sa qualité structurale. Nous proposons de caractériser les miroirs multicouches en employant une méthodologie combinant plusieurs techniques (Spectroscopie d'émission X, Réflectométrie EUV, ...). La combinaison de ces méthodes permet d'obtenir une description chimique et structurale de l'empilement multicouche et de comprendre les phénomènes prenant place aux interfaces. Il est en effet important de connaître les phénomènes interfaciaux, comme la formation de composés ou le développement de la rugosité, car ils gouvernent les propriétés optiques des multicouches.

L'ectrostimulation dite conventionnelle (CONV) est délivrée par des impulsions électriques de basse fréquence (≤ 50 Hz), de courte durée (< 400 μs) et de haute intensité. Ce type d'ESNM permet ainsi d'évoquer une contraction musculaire grâce à l'activation directe des axones moteurs et est associé à une fatigue musculaire exagérée par rapport aux contractions volontaires (VOL). Au contraire, lors de l'utilisation d'impulsions de longues durées (1 ms), de hautes fréquences (≥ 80 Hz) et de faibles intensités (i.e. protocole « Wide-Pulse, High-Frequency » (WPHF)), une partie de la force musculaire évoquée aurait pour origine des mécanismes centraux. En effet, une augmentation de la force produite en réponse à WPHF a été rapportée alors que l'intensité de stimulation était constante. Cette « extra force » (EF) refléterait le recrutement par voie réflexe des motoneurones spinaux. L'objectif de ce travail de thèse était de mieux appréhender les mécanismes neurophysiologiques à l'origine de l'EF et d'évaluer les conséquences métaboliques et corticales du protocole WPHF (1 ms - 100 Hz) par rapport à des protocoles d'exercices VOL et de type CONV (50 μs - 25 Hz). Les réponses musculaires des fléchisseurs plantaires et les réponses cérébrales ont été évalué par résonance magnétique nucléaire (la spectroscopie par résonance magnétique du phosphore 31 du muscle et l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle du cerveau) et électrophysiologie (EMG). Ces résultats constituent une première étape importante vers une meilleure prise en charge des pathologies liées à des atteintes du neuromusculaire. / Conventional neuromuscular electrical stimulation (CONV) is delivered via surface electrodes at short pulse duration (< 400 μs), low frequencies (≤ 50 Hz) and high current intensities. The motor unit recruitment pattern of CONV, however, is different from the pattern of voluntary contractions (VOL) and leads to a hastened onset of muscle fatigue. The use of wide-pulses (1ms), high frequencies (100 Hz) (WPHF) and low current intensities might approach the natural activation pattern of VOL by enhancing the neural contribution to force production. Previous studies investigating WPHF reported progressive and unexpected force increments ("Extra Forces") despite a constant stimulation intensity which might reflect the more pronounced activation of sensory pathways within the central nervous system. The objective of this thesis was to investigate this "Extra Force" (EF) phenomenon and to evaluate the efficiency of WPHF (1 ms pulse duration at 100 Hz) in terms of metabolic demand and neural contribution to force production in comparison to CONV NMES (0.05 ms pulse duration at 25 Hz) and VOL. Our experiments comprised electrophysiological (EMG) and nuclear magnetic resonance techniques (31P spectroscopy of the muscle, functional imaging of the brain). The findings should be considered in future studies investigating the potential of NMES in a clinical context as a treatment for neuromuscular pathologies.

Le travail de cette thèse a consisté à concevoir, réaliser et optimiser un montage expérimental de Polarisation Dynamique Nucléaire multi-échantillons pour des applications biomédicales en Imagerie Spectroscopique par Résonance Magnétique. Ce montage est constitué d'un aimant à fort champ magnétique (3,35T), dans lequel se place un système cryogénique à bain d'hélium (He4) liquide pompé pouvant atteindre des températures inférieures à 1,2K. Un ensemble d'inserts permet d'effectuer les différentes étapes du processus PDN dont l'irradiation des échantillons par un champ micro-onde (f=94GHz et P=50mW) et le suivi de leur polarisation par Résonance Magnétique Nucléaire. Ce système permet de polariser jusqu'à trois échantillons, de volume proche de 1mL, à des taux de polarisation de quelques pourcents. Il présente une forte autonomie supérieure à quatre heures, autorisant ainsi la polarisation de molécules à longues constantes de temps de polarisation. La possibilité de disposer quasi-simultanément, après dissolution, de plusieurs échantillons fortement polarisés ouvre la voie à de nouvelles applications dans le domaine de l'imagerie biomédicale / The aim of this thesis work was to design, build and optimize a large volume multisamples DNP (Dynamic Nuclear Polarization) polarizer dedicated to Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging applications. The experimental system is made up of a high magnetic field magnet (3,35T) in which takes place a cryogenic system with a pumped bath of liquid helium (4He) allowing temperatures lower than 1,2K. A set of inserts is used for the different steps of DNP : irradiation of the sample by a microwave field (f=94GHz and P=50mW), polarization measurement by Nuclear Magnetic Resonance. . . With this system, up to three samples of 1mL volume can be polarized to a rate of few percents. The system has a long autonomy of four hours, so it can be used for polarizing molecules with a long time constant of polarization. Finally, the possibility to get quasisimultaneously, after dissolution, several samples with a high rate of polarization opens the way of new applications in biomedical imaging

Tout ce qui vit, naît, se nourrit, se reproduit et meurt. Pour le cerveau, la question se complexifie car à la survie des neurones s'ajoute le coût de l'activité cérébrale. La question de la gestion énergétique pour les neurones est particulière car les cellules de notre cerveau évoluent de manière concertée et non par compétition. On sait avec l'imagerie médicale que l'usine neuronale ne fonctionne pas uniquement grâce au glucose ; elle utilise d'autres apports énergétiques tels que le lactate ou le glutamate pour soutenir sa production. Lorsqu'une tumeur apparaît, elle change le métabolisme énergétique pour survivre et soutenir sa propre croissance. En particulier, les cellules cancéreuses se fournissent en lactate et choisissent leur substrat préféré en fonction de l'oxygène disponible. La modélisation mathématique des substrats énergétiques est un outil de choix pour décrire et prédire de tels flux. Coupler ces modèles à des données issues de l'IRM et de la SRM permet d'améliorer la prise en charge du patient présentant un gliome.Cette thèse propose l'approche de plusieurs dynamiques en substrat dans le cerveau sain et gliomateux en se basant sur des systèmes d'équations : échanges locaux en lactate (EDO, système lent-rapide), échanges globaux en substrats (EDO), cycle glutamate/glutamine (EDR) et échanges en lactate en dimensions supérieures (EDP). Ces modèles sont expliqués, décrits grâce aux mathématiques et permettent l'élaboration de simulations ajustées selon des données patient ou issues de la littérature.L'énergie est nécessaire au maintien de la vie. Mais si votre voisin consomme une partie de vos ressources, pouvez-vous encore espérer survivre ? / Everything that lives is born, eats, reproduces and dies. For the brain, the question is more complex because neurons have to survive and to support brain activity. Energy management is also particular because brain cells evolve together with no competition. Thanks to medical imaging, we know that neurons do not consume only glucose. They can use others energetic substrates such as lactate and glutamate as a power source.When a tumor appears, it changes the energetic metabolism to survive and support its own growth. In particular, cancer cells like to consume lactate. They also choose their favorite substrate based on the available oxygen. Modeling of energy substrates is useful to describe and predict energetic kinetics and changes. Mathematical models could get with clinical and medical results to describe, explain or predict low grade glioma dynamics. They can help to characterize and quantify a tumor evolution, then leading to improve their therapeutical management. Exchanges between mathematics and MRI (and MRS) enable to get accurate data and to build suitable mathematical models.This thesis deals with several approaches of substrates dynamics in healthy and gliomatous brains. These researches are based on systems of equations. We model local lactate exchanges (ODE, fast-slow systems), global substrates exchanges (ODE), glutamate/glutamine cycle (RDE) and local lactate exchanges in higher dimensions (PDE). We describe, analyze and give simulations of these models. Simulations are fitted on patient MRI data or literature data. Energy is necessary to live. But if your neighbor consumes a part of your resources, can you still survive ? / Tutto ciò che vive nasce, si nutre, si riproduce e muore. Per il cervello, la questione è più complessa perché i neuroni devono sopravvivere e sostenere l'attività cerebrale. La gestione energetica cerebrale è particolare anche perché le cellule cerebrali evolvono insieme, senza concorrenza. Inoltre, grazie alle immagini mediche, sappiamo che i neuroni non consumano solo del glucosio ma usano altri substrati energetici come il lattato o il glutammato.Quando un tumore si stabilisce, cambia il metabolismo energetico del cervello per sopravvivere e sostenere la propria crescita. In particolare, cellule tumorali consumano del lattato e scelgono il loro substrato preferito basandosi all'ossigeno disponibile.La matematica, e in particolare l'elaborazione di modelli matematici può aiutarci a ottimizzare i dati disponibili, che possono essere, di volta in volta, delle proprietà cellulare o delle lastre MRI o MRS. La modellizzazione dei substrati energetici potrebbe descrivere, spiegare o prevedere le dinamiche energetiche nel cervello.Questa tesi tratta di diversi approcci della dinamica dei substrati nei cervelli sani e gliomatosi. Queste ricerche si basano su sistemi di equazioni. Modellizziamo scambi locali di lattato (ODE, sistemi fast-slow), scambi globali di substrati (ODE), ciclo glutammato/glutammina (RDE) e scambi locali di lattato in dimensioni superiori (PDE). Descriviamo, analizziamo e diamo simulazioni di questi modelli. Le simulazioni sono adeguate su dati MRI paziente o dati di letteratura.Per vivere, l’energia è una necessità. Ma se i Suoi vicini consumassero le Sue risorse, riuscirebbe ancora a sopravvivere ?

Maintenant que les effets délétères des commotions cérébrales sur l’intégrité cérébrale sont mieux compris, la question se pose quant à savoir si la pratique d'un sport de contact, par l’exposition répétée à des coups à la tête en l'absence de commotion cérébrale, pourrait être associée à des effets similaires. Grâce à l’examen neuropsychologique et aux méthodes d’imagerie par résonance magnétique, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer les impacts cognitifs, métaboliques et microstructurels de l’exposition répétée à des coups à la tête chez des joueurs universitaires de soccer et de rugby, sans historique de commotion cérébrale. Un deuxième objectif était de déterminer si la réponse aux impacts dits « sous-cliniques » (de l'anglais subconcussive) pouvait être modulée par les effets plastiques de la pratique d'un sport aérobique sur le cerveau. Pour ce faire, trois groupes ont été comparés: des athlètes pratiquant un sport de contact (soccer, rugby, A-SC), des athlètes pratiquant un sport sans contact (nage, A-SSC) et des non-athlètes (NA). La présente thèse est constituée de trois articles. Le premier présente une revue de la littérature sur les effets des commotions cérébrales sur l'excitabilité corticospinale et intracorticale du cortex moteur primaire (M1), tels que mesuré par la stimulation magnétique transcrânienne. Cette description des études antérieures a permis de proposer l'existence de mécanismes neuronaux spécifiques, notamment au niveau neurochimique, et orienter les hypothèses de l'étude 2. Le deuxième article compare les trois groupes de participants sur des mesures neurométaboliques (spectroscopie par résonance magnétique; SRM), neurologiques (imagerie de susceptibilité; SWI) et cognitives. La SRM a révélé des niveaux significativement élevés de myo-inositol dans le M1 des A-SC comparativement aux A-SSC et aux NA. Toujours chez les A-SC, une diminution préfrontale de glutamate+glutamine (Glx) et de GABA a été observée comparativement aux A-SSC seulement. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour la présence de microhémorragies et pour les mesures de fonctionnement attentionnel, exécutif et mnésique. Cependant, une corrélation positive a été observée entre la concentration de Glx et la performance en mémoire incidentielle chez les A-SC. Le troisième article porte sur la microstructure de la matière blanche en imagerie de diffusion (ITD). Globalement, les A-SSC présentaient des valeurs d’anisotropie fractionnelle (FA) significativement plus élevées comparativement aux A-SC dans le corps calleux et la voie corticospinale, et comparativement aux deux groupes dans les régions antérieures du corps calleux. Aucune corrélation significative n’a été observée entre les mesures de FA et les tâches cognitives. Au chapitre 5, des données additionnelles, non incluses dans les articles expérimentaux, sont rapportées. Premièrement, des données d'épaisseur de matière grise montrent l'absence de différence significative entre les trois groupes. Deuxièmement, des comparaisons intersexes exploratoires en SRM ont montré des concentrations de NAA moins élevées chez les femmes A-SC comparativement aux femmes A-SSC. En ITD, des différences significatives intergroupes ont été observées seulement chez les hommes, dans divers segments du corps calleux. En somme, l’exposition répétée à des coups sous-cliniques, dans un contexte de sport de contact universitaire, est liée à des changements métaboliques et microstructurels de la matière blanche comparativement à des A-SSC. Cependant, l'absence globale de différence métabolique et structurelle entre les A-SC et les NA, ainsi que l'absence de différence dans le profil cognitif des groupes, suggère une signification clinique limitée à court terme de l'exposition répétée à des coups à la tête en l'absence d'un historique de commotion cérébrale. / Now that the deleterious effects of sport-related concussions on brain integrity are better understood, the question arises as to whether the practice of a contact sport, through repeated exposure to head blows, could be associated with similar effects even in the absence of a concussion. With neuropsychological assessment and magnetic resonance imaging methods, the main objective of this thesis was to assess the cognitive, metabolic and microstructural effects of repetitive head impact exposure in university-level soccer and rugby players without a history of concussion. A second objective was to determine whether the response to so-called subconcussive impacts could be modulated by the effects of physical fitness on the brain. To do so, three groups were compared: athletes practicing a contact sport (soccer and rugby, A-CS), athletes practicing a noncontact sport (swimming, A-NCS), and non-athletes (NA). Three papers are presented in this thesis. The first one is a systematic review of the literature reporting the effects of concussions on the corticospinal and intracortical excitability of the primary motor cortex (M1), measured with transcranial magnetic stimulation. The description of previous studies highlighted the existence of specific neuronal mechanisms at the neurochemical level, and helped guide hypotheses for study 2. The second paper compares the three groups of participants on neurometabolic (magnetic resonance spectroscopy; MRS), neurological (susceptibility-weighted imaging; SWI), and cognitive measures. MRS revealed significantly elevated levels of myo-inositol in the M1 of the A-CS group compared to A-NCS and NA. Furthermore, in the A-CS group, decreased levels of prefrontal glutamate+glutamine (Glx) and GABA were observed compared to A-NSC only. No significant differences were found between groups for microhemorrhages and for attentional, executive and memory function. However, a positive correlation was observed between Glx concentration and performance at a memory task in A-CS. The third paper focuses on white matter microstructure as measured by diffusion weighted imaging (DWI). Overall, the A-NCS group exhibited significantly higher fractional anisotropy (FA) values than the A-CS group in the corpus callosum and the corticospinal tract, and in the anterior section of the corpus callosum compared to the other two groups. No significant correlation was found between FA values and cognitive tasks. In chapter 5, additional data that was not included in the experimental papers are presented. First, cortical thickness data showed no significant differences between the three groups. Second, exploratory intersex analyses were performed. MRS data showed lower NAA concentrations in female A-CS compared to female A-NCS. DWI data showed significant intergroup differences in men only for various segments of the corpus callosum. In sum, exposure to repetitive subconcussive hits to the head in university-level contact sports is associated with metabolic and white matter microstructural alterations. However, the overall lack of metabolic and structural difference between the A-CS and NA groups, as well as the lack of differences in the cognitive profile of the three groups suggest limited short term clinical significance of repeated exposure to head blows in the absence of a history of concussion.