Tesis doctoral--Derecho--Universidad de Salamanca, 2000. / Appendice législatif. Notes bibliogr. Bibliogr. p. 421-442. Index.

Le génie tissulaire ossseux est un domaine de la médecine régénératrice qui permet la production de substituts à partir des cellules du patient en association avec des biomatériaux, ou non, et des facteurs de croissance, tels que les bone morphogenetic proteins (BMP). La composition chimique ou l'origine xénogénique de ces biomatériaux peut mener à des échecs de guérison qui se traduisent alors par la non-intégration du greffon au tissu natif environnant ou le rejet par le corps du patient. En outre, en absence de vascularisation, le centre des tissus épais produits se retrouvera avec un apport réduit, voir insuffisant en nutriments et oxygène. Ceci peut diminuer considérablement la survie des greffons et la guérison après la greffe. Nous avons émis l'hypothèse que la prévascularisation de ces substituts osseux procurera un réseau capillaire pouvant favoriser l'ostéogenèse in vitro et la guérison osseuse in vivo. Le but global de cette thèse est de développer un nouveau modèle de feuillet osseux humain prévascularisé produit par la méthode d'auto-assemblage à partir des cellules souches du tissu adipeux (CSTA). Les objectifs sont : 1) Déterminer le potentiel pro-angiogénique de ces feuillets osseux, et étudier le développement de structures microvasculaires bio-imprimées par laser. 2) Caractériser la formation d'un réseau capillaire produit grâce à un ensemencement aléatoire de cellules endothéliales et évaluer l'impact de ce dernier sur l'ostéogenèse, la biominéralisation et la guérison de défauts osseux calvariens. 3) Améliorer l'ostéogenèse des tissus par un traitement à la BMP et déterminer le potentiel de substituts osseux, co-cultivés ou non avec des cellules endothéliales, à stimuler la guérison des défauts osseux alvéolaires. Ainsi, des CSTA ont été induites dans une voie de différenciation ostéogénique pour former des feuillets osseux manipulables. Ces feuillets ont présenté un profil pro-angiogénique avec la sécrétion de molécules, telles que le vascular endothelium growth factor (aussi élevé que les feuillets non différenciés) et l'angiopoiétine-1 (2,3 fois plus élevé que les feuillets non différenciés), pouvant favoriser la formation et le maintien d'un réseau capillaire. De larges structures capillaires ont été formées par la bio-impression par laser de cellules endothéliales extraites de cordons ombilicaux humains (HUVEC). L'alignement de ces structures dépend de l'orientation cellulaire des feuillets empilés. Des tissus osseux prévascularisés par la méthode d'ensemencement aléatoire ont permis la formation d'un réseau capillaire 2,1 fois plus dense et 3,7 fois plus ramifié comparativement aux tissus non différenciés. Cependant, la prévascularisation retarde l'ostéogenèse et la biominéralisation in vitro, avec des réductions de la sécrétion en ostéocalcine (1,7 fois) et de la formation d'hydroxyapatite (1,6 fois) dans la matrice des feuillets osseux. Une amélioration de la survie des greffons osseux lorsqu'ils ont été prévascularisés (5,7 fois) a été révélée après 12 semaines d'implantation dans des défauts osseux calvariens créés dans des rats immunodéficents. En outre, les résultats suggèrent que la prévascularisation des tissus osseux ne nuit pas à la cicatrisation osseuse des défauts crâniens. Afin d'améliorer le potentiel du modèle, les effets d'un traitement à la BMP-9 sur l'ostéogenèse des CSTA, ainsi que l'impact de leur co-culture avec des HUVEC durant 21 jours, ont été étudiés. Ainsi, un traitement à la BMP-9 des tissus osseux a permis d'augmenter significativement l'activité de la phosphatase alcaline (3 fois), alors que la prévascularisation permet d'augmenter considérablement l'épaisseur (2 fois) et les propriétés mécaniques (pourcentage de déformation : 1,6 fois, module de Young : 3,6 fois et résistance à la traction : 3,7 fois) des tissus osseux après 21 jours de co-culture. Des tissus osseux et stromaux non traités, prévascularisés ou traités à la BMP-9 ont été greffés pendant dix semaines dans des défauts osseux alvéolaires créées chez des rats immunodéficients suite à des extractions dentaires. Un biomatériau chirurgical de comblement osseux a été utilisé comme contrôle positif. Des analyses par micro-tomodensitométrie et des observations histologiques ont révélé une guérison osseuse élevée lorsque les défauts ont été greffés avec des tissus osseux traités à la BMP-9 ou non. En outre, ces défauts ont présenté un volume osseux similaire à ceux comblés avec le biomatériau. Finalement, ce nouveau modèle de tissu osseux humain prévascularisé pourrait ultimement offrir aux cliniciens une solution avantageuse pour les traitements de petits défauts osseux en plus de représenter, pour les chercheurs fondamentaux, un outil de recherche in vitro performant. / Bone tissue engineering is a field of regenerative medicine that allows the production of substitutes from the patient's cells in association with either biomaterials and/or growth factors, such as bone morphogenetic proteins (BMPs). The chemical composition or the xenogeneic origin of these biomaterials can lead to healing failures that would result in the non-integration of the graft to the surrounding native tissue or the rejection by the patient's body. Moreover, in the absence of vascularization, the center of thick tissues produced will end up with reduced or insufficient intake of nutrients and oxygen. This can significantly reduce graft survival and post-implantation healing. We hypothesized that the prevascularization of these osseous substitutes will provide a capillary network that can promote in vitro osteogenesis and in vivo bone healing. The overall goal of this thesis is to develop a new model of a prevascularized human osseous cell sheet produced by the self-assembly method using human adipose-derived stem cells (hASCs). The aims are: 1) Determine the pro-angiogenic potential of these osseous cell sheets, and study the development of laser-assisted bioprinted microvascular structures. 2) Characterize the formation of a capillary network produced by random seeding of endothelial cells and evaluate its impact on osteogenesis, biomineralization, and the healing of calvarial bone defects. 3) Improve osteogenesis of the tissues using bone morphogenetic protein (BMP) treatment and determine the potential of osseous substitutes, co-cultured or not with endothelial cells, to heal alveolar bone defects. Thus, hASCs have been induced towards an osteogenic differentiation pathway to form manipulable osseous cell sheets. These cell sheets showed a pro-angiogenic profile with the secretion of molecules, such as vascular endothelium growth factor (as high as non-induced cell sheets) and angiopoietin-1 (2.3-fold higher than non-induced cell sheets), that can promote the formation and the maintenance of a capillary network. Large endothelial structures were formed by laser-assisted bioprinting of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). The alignment of these structures depends on the cellular orientation of the stacked cell sheets. Prevascularized osseous tissues, which were vascularized by the random seeding method, allowed the formation of a capillary network 2.1-fold denser and 3.7-fold more connected compared to non-induced tissues. However, prevascularization delayed osteogenesis and biomineralization in vitro, with decreases in osteocalcin secretion (1.7-fold) and hydroxyapatite formation (1.6-fold) in the matrix. Prevascularization of the osseous grafts revealed an improvement of their survival (5.7-fold) after 12 weeks of implantation in calvarial bone defects created in immunodeficient rats. In addition, these results suggest that the prevascularization of osseous tissue does not interfere with the healing of cranial bone defects. To improve the potential of the model, the osteogenic effect of BMP-9 treatment on hASCs, as well as the impact of their co-culture with HUVECs for 21 days, were investigated. BMP-9 treatment of osseous tissues significantly increased the activity of alkaline phosphatase (3-fold), while prevascularization significantly increased the thickness (2-fold) and the mechanical properties (percent deformation: 1.6-fold, Young modulus: 3.6-fold and tensile strength: 3.7-fold) of the osseous tissues after 21 days of co-culture. Untreated, prevascularized or BMP-9-treated osseous and stromal tissues were grafted for 10 weeks into alveolar bone defects created in immunodeficient rats following tooth extractions. A surgical bone filler biomaterial was used as a positive control. Micro-computed tomography scans and histologic observations revealed elevated bone healing when the defects are grafted with BMP-9-treated or non-BMP-treated osseous tissues. In addition, these defects exhibited a similar bone volume fraction at the implantation site after 10 weeks compared to those filled with the biomaterial. Finally, this new model of prevascularized human osseous tissue could ultimately offer clinicians an advantageous solution for the treatment of small bone defects and represent, for fundamental researchers, a powerful in vitro research tool.

Ce document présente une synthèse partielle de mes activités de recherches. J'ai eu la chance de pouvoir travailler sur un même thème depuis le début de ma thèse : les céramiques biomédicales. Il m'a semblé intéressant non seulement de faire le point sur mes recherches, mais également de les replacer dans le contexte plus vaste qu'est l'évolution des biocéramiques depuis dix ans, et leur évolution à venir. Ce document est donc conçu comme un état de l'art sur les céramiques à vocation biomédicales. Il se divise en deux grandes parties, indépendantes l'une de l'autre, pourquoi pas destinées à terme à être enrichies et éditées séparément. La partie A s'intéresse aux céramiques bioinertes utilisée en orthopédie en particulier pour les applications prothétiques (prothèses de hanche, de genou...). Le chapitre A1 en particulier résume la partie la plus aboutie de mes recherches : il se veut aussi exhaustif que possible sur la zircone biomédicale, allant des aspects purement matériaux (transformation de phase, renforcement...) aux propriétés d'usage, en insistant sur les mécanismes de dégradation. Le chapitre A2 tente de discerner les matériaux céramiques et composites du futur en orthopédie : zircones cériées ou stabilisées au magnésium, matériaux non oxydes... La partie B s'intéresse aux céramiques bioactives, plutôt utilisées pour les applications de substitution osseuse. Ces céramiques étant trop fragiles, cette partie propose plusieurs pistes pour améliorer leurs propriétés mécaniques. Ce sont soit des matériaux ou composites purement céramiques (bioverres et matériaux poreux à gradient de fonctions dans la partie B1), soit des composites céramique – polymère (partie B2). Il est difficile de parler de biocéramiques sans parler de leurs propriétés biologiques. C'est par choix qu'elles ont été écartées de ce mémoire. En effet, les différents matériaux que le lecteur verra défiler sous ses yeux ont la plupart du temps servi de support à des cultures cellulaires, afin de vérifier leur biocompatibilité. Mais d'une part je ne considère par avoir pris une part significative à cette caractérisation biologique, d'autre part la détailler ici aurait encore allongé un manuscrit déjà conséquent.

L’augmentation de la fréquence des pathologies cardiovasculaires ainsi que les limites des thérapies disponibles, conduiront, ces prochaines décennies, à des besoins importants en substituts vasculaires, surtout de faibles calibres. L’objectif de ce travail est d’élaborer de nouvelles matrices naturelles vasculaires, répondant aux qualités nécessaires pour le remplacement de vaisseaux endommagés. Nous avons choisi de valoriser des artères ombilicales humaines cryoconservées et désendothélialisées en les fonctionnalisant avec un film de polyélectrolytes. Ces films sont construits par dépôts alternés d’hydrochlorure de polyallylamine (polycation) et de poly (sodium-4-styrène sulfonate) (polyanion). L’évaluation des propriétés biomécaniques de la paroi du greffon après dépôt du film montre la restauration de son élasticité perdue au cours de la congélation. Pour le développement d’une surface luminale non thrombogène deux approches ont été envisagées : 1)- Favoriser la formation d’un néo-endothélium vasculaire sur un film qui se termine par une couche positive, 2)- Empêcher toute adhésion cellulaire sur la surface luminale chargée négativement. La caractérisation in vitro des artères endothélialisées a montré que le film permettait le développement d’un endothélium avec une morphologie proche de l’artère native. Nous observons également une meilleure résistance des cellules au cisaillement. L’implantation chez le lapin d’artères non endothélialisées a montré une bonne fonctionnalité (perméabilité, résistance, structure…) des artères après trois mois d’implantation. Ces résultats encourageants permettent d’envisager une évaluation des substituts fonctionnalisés endothélialisés ou décellularisés chez le gros animal. / The enhancement of cardiovascular pathology frequencies and unavailability of the adequate therapies will imply during the next decades an important requirement in vascular substitutes, especially for small calibre. The aim of this study is to elaborate a functional vascular substitute. We present here a new procedure to treat cryopreserved arteries based on their inner surface coating with poly(sodium-4-styrene sulfonate)/poly(allylamine hydrochloride) polyelectrolyte multilayer (PEM). We show that this treatment improves the mechanical properties of the cryopreserved vessel. In order to elaborate an antithrombogenic luminal surface two approaches have been considered. The first was to improve the endothelium formation when the terminal layer is a polycation. The second was to prevent cell adhesion on the negative luminal surface. In vitro results show that PEM allows the endothelial cell spreading and an enhancement of cell retention to shear stress. In vivo results show a good graft patency during three months of implantation after rabbit carotid replacement. All these promising results open the route towards the development of future new biocompatible tissue substitutes allowing long-term functionality after implantation.

Ce mémoire porte sur le développement de substituts osseux macroporeux à base de bioverre 45S5. Ce verre est obtenu par fusion de poudre inorganique et trempe. Sa haute teneur en sodium et calcium ainsi que la présence de phosphore rendent ce matériau instable en présence de solutions aqueuses, ce qui lui confère une bioactivité élevée, c'est-à-dire une grande capacité à favoriser les processus conduisant à la genèse d'un os. Cette bioactivité est mise en évidence par la précipitation d'Hydroxyapatite carbonatée (HAC) à la surface des particules. Le procédé d'élaboration de blocs poreux nécessite une étape de consolidation, frittage, mettant en jeu des températures allant jusqu'à 1000°C. Dans cet intervalle de température, le bioverre 45S5 subit différentes transformations structurales qui peuvent influencer ce processus ainsi que ses propriétés biologiques. Cinq transformations sont identifiées : une transition vitreuse, une démixtion engendrant une phase riche en silice et une phase riche en phosphore, la cristallisation de la phase riche en silice, la cristallisation de la phase riche en phosphore, une seconde transition vitreuse et la fusion de la vitro céramique. L'étude de ces transformations conduit à une meilleure connaissance du comportement thermique du bioverre 45S5 et apporte la possibilité d'un contrôle de la cristallisation par la mise en place de courbes TTT. Après identification précise de ces transformations, leur influence sur le frittage est mise en évidence, notamment par modélisation : un nouveau modèle a été mis au point pouvant s'appliquer à tous les verres subissant une démixtion préalable à la cristallisation. Des cinétiques isothermes de frittage montrent qu'il est impossible d'obtenir une tenue mécanique élevée en évitant la cristallisation, le traitement thermique doit obligatoirement se faire au-dessus de 850°C, second stade significatif de frittage. Afin de connaître l'influence des transformations sur la bioactivité du verre, des cinétiques de formation d'HAC ont été réalisées. Celle-ci montrent que lorsque le degré de cristallisation de la phase Na2CaSi2O6 augmente, la bioactivité diminue mais reste encore présente. Par contre l'effet inverse est observé dans le cas de la cristallisation de la phase phosphate qui participerait donc au processus de corrosion du matériau. Des blocs poreux ont été réalisés par différentes techniques. Des blocs macroporeux de structure homogène et interconnectée ont été obtenus par freeze casting et par imprégnation de mousse. Cette dernière technique permet d'obtenir des substituts osseux de forme et de taille de pores variable. On montre que ces blocs sont également bioactifs et que l'épaisseur de la couche d'HAC formée à leur surface augmente avec le temps d'immersion. Ces blocs sont ensuite testés in vitro par l'intermédiaire de cultures cellulaire. Nous avons montré que des ostéoblastes pouvaient s'accrocher, proliférer et synthétiser de la matrice extracellulaire sur des blocs poreux à base de bioverre 45S5.

Thèse de doctorat : Bioingénierie : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

INTRODUCCIÓN: Los cementos y vidrios basados en fosfatos de calcio son biomateriales que poseen propiedades biológicas de interés para emplearlos como potenciales sustitutivos óseos. En esta tesis doctoral se compara dos formulaciones de cementos óseos y dos de vidrios bioactivos con el autoinjerto óseo esponjoso fresco.MATERIAL Y MÉTODO: Se realizó un estudio experimental prospectivo, comparativo y controlado, interviniendo quirúrgicamente 60 conejos albinos de la raza Nueva Zelanda, a los que se practicó defectos cavitarios de 6 mm. de diámetro en la metáfisis distal del fémur derecho. Los animales fueron divididos en cinco grupos de 12 individuos que recibieron como implantes, cemento de fosfato &#945; tricálcico (CH), cemento de fosfato monocálcico (CR), vidrio de fosfato del sistema P2O5-CaO-Na2O (G0), vidrio de fosfato del sistema P2O5-CaO-Na2O-TiO2 (G5) y autoinjerto óseo (Grupo Control). Los resultados se obtuvieron por medio de estudios radiológico, histológico e histomorfométrico a las 4 y 12 semanas.RESULTADOS: Los estudios radiológico e histológico mostraron una correcta osteointegración y sustitución de los implantes por hueso neoformado en todos los animales. El estudio histomorfométrico reveló que la neoformación ósea conseguida a las 4 semanas es mayor, con diferencias estadísticamente significativas, en los grupos control, CH y CR. La regeneración ósea obtenida con los cuatro biomateriales a las 12 semanas es equivalente a la lograda con el autoinjerto óseo. La reabsorción de los cuatro materiales a las 12 semanas no presentó diferencias significativas (P < 0.05).CONCLUSIÓN: Los cementos y vidrios basados en fosfatos de calcio son materiales osteoconductivos, biocompatibles y biodegradables que se comportan como sustitutivos óseos en los defectos cavitarios en el animal de experimentación.PALABRAS CLAVES: Fosfatos cálcicos, cementos óseos, vidrios bioactivos, injertos óseos, sustitutivos óseos. / COMPARATIVE STUDY OF THE UTILITY OF CALCIUM PHOSPHATE BASED CEMENTS AND GLASSES AS A BONE SUBSTITUTES IN EXPERIMENTAL CAVITARY DEFECTSINTRODUCTION: Calcium phosphate based cements and glasses are biomaterials that possess interesting biological properties that can be potentially employed as a bone substitutes. Two formulations of bone cements and two bioactive glasses were compared with the fresh cancellous bone autograft in this PhD Thesis.MATERIAL AND METHOD: A prospective, comparative and controlled experimental study was performed. A bone cavitary defect of 6 mm. of diameter was practice in the right distal femoral methaphyses of 60 New Zealand white rabbits. The animals were divided in five groups of 12 rabbits that received as implants &#945; tricalcium phosphate cement (CH), monocalcium phosphate cement (CR), phosphate glass of P2O5-CaO-Na2O system (G0), phosphate glass of P2O5-CaO-Na2O-TiO2 system (G5) and autologous bone (Control group). The results were evaluated with a radiological, histological and histomorphometric studies at 4 and 12 weeks. RESULTS: The radiological and histological studies demonstrated a correct osseointegration and substitution of the implants by new bone in all the animals. The histomorphometric study showed that the bone neoformation obtained at 4 weeks was greater, with statistically significant differences in control, CH and CR groups. The bone regeneration obtained with the four biomaterials at 12 weeks is equivalent to the bone neoformation generated for the autologous bone graft. There were no significant differences in the resorption of the four materials at 12 weeks (P < 0.05).CONCLUSION: Calcium phosphate based cements and glasses are osteoconductive, biocompatible and biodegradable materials that behave as a bone substitutes in the cavitary defects in the experimentation animal.KEYWORDS: Calcium phosphates, bone cements, bioactive glasses, bone grafts, bone substitutes.

Plusieurs études rapportent l’intérêt de structures poreuses synthétiques reproduisant la micro-architecture osseuse pour obtenir une régénération des pertes de substance osseuses. La fusion laser sélective de titane permet de fabriquer des implants poreux aux propriétés mécaniques très proches de celles de l’os et au potentiel d’ostéointégration élevé. Néanmoins, la recolonisation osseuse des pores de ces implants peut être limitée par leurs propriétés élastiques que nous considérons surdimensionnées. Nous avons mis au point une étude expérimentale chez la brebis afin d’évaluer l’influence des propriétés élastiques de ces implants, utilisés dans des pertes de substance mandibulaires, sur leur recolonisation osseuse. Des implants poreux et contrôles permettant une reprise intégrale de la sollicitation mécanique ont été développés. Deux groupes de six brebis ont été équipés d’implants poreux et d’implants contrôles controlatéraux de raideur variable. La régénération osseuse au sein des implants a été évaluée par caractérisation mécanique des interfaces os–implant et par la mesure du volume osseux néoformé à partir d’acquisitions micro-CT. Les implants poreux ont permis une meilleure régénération osseuse que les implants contrôles. Les implants poreux à la raideur la plus basse ont montré une régénération osseuse significativement plus élevée que les autres implants poreux. Un modèle en éléments finis a été développé afin d’optimiser la fixation des implants et la transmission des contraintes aux interfaces os-implant. / Several articles report on the regeneration of bone defects using synthetic porous structures mimicking bone micro-architecture. Porous implants exhibiting mechanical properties close to that of bone tissue with enhanced osseointegration ability can be manufactured by means of selective laser melting of titanium. However, bone growth into the pores of such implant could be limited due to oversized elastic properties. We implemented an experimental study with ewes to assess the influence of the overall stiffness of these implants on bone ingrowth in critical-size mandibular defects. Fully load-bearing porous and control implants of varying overall stiffness were developed and implanted in two groups of six ewes. Bone ingrowth was assessed by mechanical characterization of bone-implant interfaces and by the measurement of the newly formed bone volume using micro-CT imaging. Higher bone ingrowth was identified in porous implants compared to control implants. Low-stiffness porous implants exhibited significantly higher bone ingrowth as compared to porous implants with stiffness closer to that of the missing bone. A finite elements model was developed to improve bone fixation of the implant and load transfer through the bone-implant interfaces.

Dans le cadre du programme InterCompréhension Européenne (ICE) développé à l'Université de Reims Champagne-Ardenne, les apprenants intercompreneurs acquièrent des compétences stratégiques transdisciplinaires qui leur permettent d'accéder à la compréhension de textes dans une langue étrangère a priori inconnue. Le déchiffrement de textes communique à l'intercompreneur novice non seulement des compétences lexicales, mais aussi un premier ensemble de compétences grammaticales de base, accumulé en l'absence d'une description de la grammaire fournie par l'enseignant moniteur.Cette recherche pose la question de l'acquisition de la grammaire d'une langue étrangère proche (idéalement apparentée et voisine) par un repérage et une interprétation adéquate des marques morphosyntaxiques, à partir de l'observation d'un corpus de textes authentiques.Notre premier objectif est de démontrer qu'au terme d'un parcours de type ICE suivi avec assiduité, l'intercompreneur novice opère des substitutions semi-automatiques entre, d'une part, les marques grammaticales saillantes du roumain repérées dans les textes grâce aux effets de fréquence et/ou de transparence formelle, et les substituts qu'il estime leur correspondre en français d'autre part. Il capitalise voire acquiert ainsi un savoir grammatical pratique qui devient un facteur d'accélération de la compréhension et de l'apprentissage.Notre second objectif consiste à établir que l'émergence « naturelle » de cette grammaire pratique est tout à fait plausible et qu'elle est vraisemblablement compétitive par rapport à une grammaire proposée dans un contexte d'apprentissage-enseignement classique.Les résultats obtenus, qui sont affectés par la limitation aux phénomènes grammaticaux effectivement observés dans les textes proposés, montrent qu'une grammaire pratique du roumain appréhendé en ICE fournit aux intercompreneurs un savoir qui couvre au moins 50% du savoir conseillé par des objectifs réglementaires conçus pour le roumain comme langue étrangère. / Within the framework of the European InterComprehension program (ICE) developed at the University of Reims Champagne-Ardenne, learners intercomprehenders acquire transdisciplinary strategic competences that allow them to get to the comprehension of texts in an a priori unknown foreign language. The deciphering of texts communicates to the novice intercomprehender not only lexical competences but also a first set of basic grammatical competences, accumulated in the absence of a description of the grammar provided by the teacher monitor.This research deals with the question of the acquisition of the grammar of a similar (ideally related or neighbouring) foreign language, by detecting and adequate interpretation of morphosyntactic marks, based on the observation of a corpus of authentic texts.Our first objective is to demonstrate that at the end of a course of the ICE type regularly attended, the novice intercomprehender makes semi-automatic substitutions between, on one hand, the outstanding grammatical marks of Romanian detected in the texts thanks to frequency and/or formal transparency effects and the substitutes that he/she thinks to be their French equivalents on the other hand. Thus he/she capitalizes or even acquires practical knowledge which becomes a factor that accelerates comprehension and learning.Our second objective is to establish that the “natural” emergence of this practical grammar is quite plausible and that it is probably competitive in comparison with a grammar provided in a classical learning-teaching context.The results obtained, which are affected by the limitation to the grammatical phenomena actually observed in the texts suggested, show that a practical grammar of Romanian apprehended in ICE provides the intercomprehender with knowledge that covers at least 50% of the knowledge recommended by the regulation objectives for Romanian as a foreign language.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.