ING2 et ING3 (Inhibitor of Growth 2 and 3) sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à une famille de 5 protéines ING1 à ING5. Le travail de thèse a consisté à étudier l’implication des protéines ING2 et ING3 dans la réponse aux dommages à l’ADN. Les fonctions d’ING3 en tant que gène suppresseur de tumeur sont peu connues. L’étude principale a été d’analyser l’impact de l’inhibition d’ING3 sur la réponse aux cassures double brins de l’ADN. De plus, une étude antérieure de l’équipe a observé que l’inhibition de la protéine ING2 était associée à l’accumulation de H2AX, un marqueur des cassures double brins de l’ADN. Ainsi nous avons également cherché à savoir si ING2 pouvait jouer un rôle dans la signalisation et la réparation des cassures double brins de l’ADN. Nous montrons pour la première fois un rôle d’ING3 dans la signalisation et la réparation des cassures double brins. En effet, ING3 joue un rôle crucial dans la signalisation des cassures permettant la phosphorylation et l’activation de la kinase ATM. En accord avec ces fonctions, ING3 est impliquée dans la réparation des cassures double brins par NHEJ et HR ainsi que dans la recombinaison de classe des immunoglobulines. Nous avons également montré l’implication d’ING2 dans la réponse aux cassures double brins de l’ADN. En effet, ING2 est nécessaire pour le recrutement de la protéine médiatrice de la réponse aux dommages 53BP1. Nos travaux montrent que ING2 est nécessaire pour la réparation par le mécanisme de la NHEJ. L’étude de son implication dans le mécanisme de recombinaison de classe des immunoglobulines montre qu’ING2 est un acteur essentiel de la voie classique de la NHEJ. Ces travaux identifient, pour la première fois, une fonction de type « caretaker » pour ING3 dans la réponse aux cassures doubles brins. Nous montrons une nouvelle fonction de type « caretaker » pour ING2 qui joue un rôle dans la stabilité du génome via son implication dans la réponse aux cassures double brins de l’ADN. / ING2 and ING3 (Inhibitor of Growth 2 and 3) are tumor suppressor proteins belonging to the ING family (ING1 to ING5). The aim of my research project was to analyze the involvement of ING2 and ING3 proteins in response to DNA damages. The functions of ING3 as a tumor suppressor gene are little known. In the present study, we have investigated the impact of ING3 inhibition in response to DNA double strand breaks. Previous study in the lab showed . In addition, a previous study in the lab found that inhibition of ING2 protein is associated with the accumulation of H2AX, a marker of DNA double-strand breaks. Thus, we also demonstrate that ING2 plays a role in the signaling and repair of DNA double-strand breaks. In the present study, we describe for the first time the involvement of ING3 in the signaling and repair of DNA double-strand breaks. ING3 allowed the phosphorylation and activation of the ATM kinase and the repair of double strand breaks by NHEJ and HR as well as in immunoglobulin class switch recombination. We also show the involvement of ING2 in this process. Indeed, ING2 is necessary for 53BP1 recruitment in response to DNA damages and repair by the mechanism of NHEJ. ING2 was also an essential actor for the class switch recombination demonstrated that ING2 is an essential actor of the classical NHEJ pathway. This work identifies, for the first time, a "caretaker" function for ING3 in the response to DNA double strand breaks; and . We show a new caretaker function for ING2 that plays a role in the stability of the genome through its involvement in DNA damage response.

Notre laboratoire a caractérisé TP53INP1 comme un gène clé de réponse au stress cellulaire. Cible de p53, TP53INP1 est ubiquitairement exprimé et fortement induit lors de différents stress in vivo et in vitro. Sa surexpression ectopique induit un arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Nous avons montré que l’expression de TP53INP1 est perdue dans plusieurs cancers chez l’homme et que sa réexpression dans les cellules cancéreuses inhibe la croissance tumorale. De plus, les souris TP53INP1-déficientes sont très susceptibles au développement de tumeurs induites et présentent un stress oxydatif permanent caractérisé par une augmentation du taux de ROS. L’ensemble de ces résultats indique que TP53INP1 possède une fonction suppressive de tumeur probablement en lien avec son implication dans la régulation du statut redox cellulaire. Le but de mon travail de thèse est de décrypter cette fonction an niveau cellulaire et moléculaire en exploitant le modèle des souris déficientes. Mes travaux montrent que l’absence de TP53INP1 affecte tous les processus biologiques dérégulés lors de la tumorigenèse. En effet, la perte de TP53INP1 se caractérise par une augmentation de la prolifération cellulaire, de la migration cellulaire, de l’angiogenèse et de l’instabilité génétique. De façon paradoxale, les cellules déficientes pour TP53INP1 présentent une sensibilité accrue à l’apoptose induite par un stress indépendant ou non de p53. Cette sensibilité se base probablement sur un fort défaut de l’autophagie dans ces cellules. Nous observons également une diminution du taux des petites molécules antioxydantes liée au stress oxydatif constitutif observé dans ces souris. Les défauts observés en absence de TP53INP1 sont corrigés par un traitement avec un antioxydant, le N-Acetylcystéine, ce qui démontre le lien entre le rôle suppresseur de tumeur de TP53INP1 et son implication dans le contrôle du stress oxydatif. Ce travail a permis de mieux comprendre le rôle antioxydant TP53INP1 en lien avec sa fonction de suppresseur de tumeur. / Our laboratory has characterized TP53INP1 as a key gene in cell stress response. Target of p53, TP53INP1 is ubiquitously expressed and strongly induced during various stress-inducing treatments in vivo and in vitro. Its ectopic overexpression induces cell cycle arrest and cell death. We have shown that the expression of TP53INP1 is lost in many human cancers and that its re-expression in cancer cells inhibits tumor growth. In addition, TP53INP1-deficient mice are highly susceptible to induced tumors and show a permanent oxidative stress characterized by increased ROS levels. Taken together, these results indicate that TP53INP1 has a tumor suppressor function likely related to its involvement in the regulation of cellular redox status. The purpose of my PhD is to decipher the cellular and molecular function of TP53INP1 by exploiting the model of deficient mice. My work shows that the absence of TP53INP1 affects all biological processes deregulated in tumorigenesis. Indeed, the loss of TP53INP1 is characterized by an increase in cell proliferation, cell migration, angiogenesis and genetic instability. Paradoxically, TP53INP1-deficient cells have increased susceptibility to stress-induced apoptosis, independently or not of p53. This sensitivity is probably based on a strong impairment of autophagy in these cells. We also observed a decrease in the rate of small antioxidant molecules related to constitutive oxidative stress in these mice. The defects observed in the absence of TP53INP1 are corrected by treatment with an antioxidant, N-acetylcysteine, demonstrating the link between the role of TP53INP1 in tumor suppression and its involvement in redox control. This work has led to a better understanding of the antioxidant role of TP53INP1 linked to its function as a tumor suppressor.

Les enzymes de la famille Ten-Eleven-Translocation (TET) sont des oxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate et du Fe (II) capables d’hydroxyler les cytosines méthylées. La conversion en 5-hydroxyméthylcytosines constituerait une étape vers la déméthylation et les protéines TET seraient donc impliquées dans le contrôle épigénétique de la transcription. Des mutations inactivatrices acquises du gène TET2 ont été décrites dans environ 20% des hémopathies myéloïdes humaines. L'analyse de deux modèles murins d’invalidation de Tet2 montre que Tet2 contrôle l'hydroxyméthylation et l’homéostasie du compartiment hématopoïétique. Son inactivation entraine des anomalies pléiotropiques des stades précoces et tardifs de l’hématopoïèse et le développement d'hémopathies myéloïdes. L'étude du statut de TET2 chez une grande série de patients porteurs d'hémopathies lymphoïdes matures retrouve des mutations de ce gène chez 12% des cas de lymphomes T. Celles-ci sont significativement associées aux mutations du gène DNMT3A et sont plus fréquemment observées au sein de deux sous-types, le lymphome T angio-immunoblastique et le lymphome T périphérique non spécifié. L’analyse de populations triées montre la préexistence des mutations de TET2 ou de DNMT3A dans les progéniteurs hématopoïétiques chez certains patients.En conclusion, les mutations de TET2 peuvent survenir dans des progéniteurs précoces, leur conférer un avantage sélectif par rapport aux progéniteurs sauvages et conduire au développement d’une hématopoïèse clonale. Des anomalies génétiques additionnelles semblent nécessaires à la transformation tumorale aussi bien myéloïde que lymphoïde. Ces deux types d’hémopathies pourraient donc se développer à partir d’une même atteinte du compartiment des cellules souches hématopoïétiques. / The Ten-Eleven-Translocation (TET) enzymes belong to a family of oxygenases that are dependent on 2-oxoglutarate and Fe (II) and are able to oxidize methylcytosines. This may represent a step toward DNA demethylation and as such these proteins are involved in the epigenetic control of transcription. Acquired TET2 loss-of-function mutations have been reported in about 20% of human myeloid malignancies.Analysis of two Tet2-deficiency mouse models shows that Tet2 controls hydroxymethylation and homeostasis in the hematopoietic compartment. Tet2 deficiency results in pleiotropic abnormalities of both early and late steps of hematopoiesis and leads to the development of myeloid disorders. The sequencing of TET2 in a large series of patients with mature lymphoproliferations identifies TET2 mutations in 12% of T-cell lymphoma. They are significantly associated with DNMT3A mutations and are more frequently observed in two subtypes, the angioimmunoblastic T-cell lymphoma and the peripheral T-cell lymphoma, not other specified. Analysis of flow-sorted populations shows the presence of TET2 and DNMT3A alterations in hematopoietic progenitors in some patients. In summary, TET2 mutations may affect early progenitors, confer a selective advantage compared with controls progenitors and result in a clonal hematopoiesis. Some additional genetic events are likely required to the myeloid or lymphoid transformation. Both diseases could therefore arise from a common alteration of the hematopoietic stem cell compartment.

Afin de mieux connaître les mécanismes moléculaires impliqués dans le cancer du sein, nous avons entrepris l’étude de la fonction du gène suppresseur de tumeur WWOX comprenant le site fragile FRA16D. Nous avons mis en évidence l’association de WWOX avec des composants de la voie de signalisation intracellulaire Wnt/β-caténine : Dvl-2, BCL9 et BCL9-2, ainsi que, l’histone deacetylase 3 (HDAC3). Nous avons défini, pour la première fois, WWOX en tant que nouvel inhibiteur de la voie Wnt/β-caténine. Nos résultats suggèrent que WWOX agit sur cette voie en séquestrant Dvl-2 dans le cytoplasme et en inhibant les activités transcriptionnelles de BCL9 et BCL9-2. En outre, nous avons démontré que HDAC3 est également capable d’inhiber l’activité transcriptionelle de BCL9-2. HDAC3 agirait en recrutant WWOX sur BCL9-2 et cela indépendamment de son activité déacétylase. L’inhibition de la voie Wnt/β-caténine par WWOX suggère que l’inhibition de l’expression de WWOX, souvent observée dans le cancer du sein, pourrait conduire à la suractivation de cette voie et par conséquent à la stimulation de la progression tumorale. En parallèle de ce travail, nous avons étudié l’implication des nouveaux partenaires moléculaires de WWOX que nous avons trouvé dans la carcinogenèse mammaire. Nous avons mis en évidence une surexpression de BCL9, et non pas de BCL9-2, dans les tumeurs du sein, cette surexpression serait due, au moins en partie à des polyploïdies et des amplifications du gène, suggérant un rôle important de BCL9 dans cette pathologie. / In our attempt to better understand the molecular mecanisms in breast carcinogenesis, we studied the role of the tumor suppressor gene WWOX that encompasses the common fragile site FRD16D. We have identified actors of the Wnt/β-catenin pathway as new interactors of WWOX: Dvl-2, BCL9 and BCL9-2 just as HDAC3. We show, for the first time, that WWOX is an inhibitor of the Wnt/β-catenin pathway. Our results suggest that WWOX binds Dvl-2 in the cytoplasm and inhibits BCL9 and BCL9-2’s transcriptionnal activities. Moreover, we have shown that HDAC3 inhibits as well the transcriptional activity of BCL9-2 by recruiting it on WWOX. We then demonstrated that HDAC3 acts independently of its deacetylase activity. The inhibition of the Wnt/b-catenin pathway by WWOX suggests that the down expression of WWOX, frequently found in breast tumors, could trigger the over activation of the Wnt/β-catenin pathway and therefore a tumor progression. In parallel, we have studied the implication of the newly identified molecular partners of WWOX in the mammary carcinogenesis. We have identified an overexpression of BCL9, but not BCL9-2, in a large serie of invasive breast tumors, this overexpression is due, at least in part to polyploidy and gene amplification, suggesting BCL9 plays an important role in this pathology.

Comment la taille d'un organisme est-elle régulée au cours du développement embryonnaire ? Quels sont les mécanismes génétiques à l'origine de l'arrêt de la prolifération pendant la croissance d'un organisme pluricellulaire ? Afin d'identifier des acteurs de la sortie du cycle cellulaire au cours du développement, mon travail s'est orienté sur l'étude de gènes suppresseurs de tumeurs pendant la croissance du toit optique (TO) du médaka Oryzias latipes. Le TO, structure dorsale du cerveau moyen des Vertébrés, est un modèle particulièrement adapté à l'étude de la régulation de la prolifération. Trois zones de la marge vers le centre du TO sont discernables : une zone périphérique de prolifération, une zone intermédiaire de cellules sortant du cycle cellulaire et une zone centrale de cellules différenciées. Un crible d'expression par hybridation In Situ a été réalisé et a permis d'identifier 28 gènes exprimés dans le TO, suggérant leur implication dans le contrôle de la sortie du cycle cellulaire au cours du développement. Dans le but de caractériser in vivo la fonction de gènes issus de ce crible, le gène BTG1 (B-cell Translocation Gene 1) et les membres de sa famille, ont été étudiés au cours du développement du médaka. J'ai mené des expériences fonctionnelles sur BTG1, permettant de mettre en évidence son rôle central pour la morphogenèse du système nerveux central. De plus, une autre partie de mon travail s'est penchée sur l'étude de l'expression des membres de la voie de signalisation Hippo, bien connue et caractérisée chez la drosophile et les Mammifères pour son rôle dans le contrôle de la taille des organes via une régulation de l'arrêt de la prolifération. A l'issu de notre travail, une fonction de la voie de signalisation Hippo dans la formation du TO et des somites a pu être mise en évidence au cours du développement du médaka.

Les enzymes de la famille Ten-Eleven-Translocation (TET) sont des oxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate et du Fe (II) capables d'hydroxyler les cytosines méthylées. La conversion en 5-hydroxyméthylcytosines constituerait une étape vers la déméthylation et les protéines TET seraient donc impliquées dans le contrôle épigénétique de la transcription. Des mutations inactivatrices acquises du gène TET2 ont été décrites dans environ 20% des hémopathies myéloïdes humaines. L'analyse de deux modèles murins d'invalidation de Tet2 montre que Tet2 contrôle l'hydroxyméthylation et l'homéostasie du compartiment hématopoïétique. Son inactivation entraine des anomalies pléiotropiques des stades précoces et tardifs de l'hématopoïèse et le développement d'hémopathies myéloïdes. L'étude du statut de TET2 chez une grande série de patients porteurs d'hémopathies lymphoïdes matures retrouve des mutations de ce gène chez 12% des cas de lymphomes T. Celles-ci sont significativement associées aux mutations du gène DNMT3A et sont plus fréquemment observées au sein de deux sous-types, le lymphome T angio-immunoblastique et le lymphome T périphérique non spécifié. L'analyse de populations triées montre la préexistence des mutations de TET2 ou de DNMT3A dans les progéniteurs hématopoïétiques chez certains patients.En conclusion, les mutations de TET2 peuvent survenir dans des progéniteurs précoces, leur conférer un avantage sélectif par rapport aux progéniteurs sauvages et conduire au développement d'une hématopoïèse clonale. Des anomalies génétiques additionnelles semblent nécessaires à la transformation tumorale aussi bien myéloïde que lymphoïde. Ces deux types d'hémopathies pourraient donc se développer à partir d'une même atteinte du compartiment des cellules souches hématopoïétiques.

Afin de mieux connaître les mécanismes moléculaires impliqués dans le cancer du sein, nous avons entrepris l'étude de la fonction du gène suppresseur de tumeur WWOX comprenant le site fragile FRA16D. Nous avons mis en évidence l'association de WWOX avec des composants de la voie de signalisation intracellulaire Wnt/β-caténine : Dvl-2, BCL9 et BCL9-2, ainsi que, l'histone deacetylase 3 (HDAC3). Nous avons défini, pour la première fois, WWOX en tant que nouvel inhibiteur de la voie Wnt/β-caténine. Nos résultats suggèrent que WWOX agit sur cette voie en séquestrant Dvl-2 dans le cytoplasme et en inhibant les activités transcriptionnelles de BCL9 et BCL9-2. En outre, nous avons démontré que HDAC3 est également capable d'inhiber l'activité transcriptionelle de BCL9-2. HDAC3 agirait en recrutant WWOX sur BCL9-2 et cela indépendamment de son activité déacétylase. L'inhibition de la voie Wnt/β-caténine par WWOX suggère que l'inhibition de l'expression de WWOX, souvent observée dans le cancer du sein, pourrait conduire à la suractivation de cette voie et par conséquent à la stimulation de la progression tumorale. En parallèle de ce travail, nous avons étudié l'implication des nouveaux partenaires moléculaires de WWOX que nous avons trouvé dans la carcinogenèse mammaire. Nous avons mis en évidence une surexpression de BCL9, et non pas de BCL9-2, dans les tumeurs du sein, cette surexpression serait due, au moins en partie à des polyploïdies et des amplifications du gène, suggérant un rôle important de BCL9 dans cette pathologie.

Des mutations acquises du gène TET2 ont été décrites dans les hémopathies malignes humaines. La fréquence de ces anomalies dans les hémopathies myéloïdes est de 10 à 20%, atteignant 50% dans les échantillons de leucémies myélo-monocytaires chroniques (LMMC). Les mutations observées sont inactivatrices, ce qui suggère que TET2 est un gène de type suppresseur de tumeur et que les mutations retrouvées conduisent à une perte de fonction de la protéine. Ce gène code pour une enzyme capable de modifier les cytosines méthylées. Il participerait ainsi au contrôle de la méthylation de l'ADN et donc à la régulation épigénétique de l'expression génique. Afin de mieux comprendre son rôle au cours de l'hématopoïèse, deux modèles murins d'inactivation du gène Tet2 ont été développés. Des expériences de greffe de cellules médullaires dans des souris syngéniques montrent que les cellules déficientes pour ce gène présentent un avantage compétitif par rapport aux cellules sauvages. L'analyse des souris invalidées pour ce gène montre une amplification des populations hématopoïétiques immatures, ainsi que des anomalies de la différenciation des lignages myéloïdes et également des lignages lymphoïdes. Une fraction des souris invalidées pour Tet2 âgées de plus de six mois développe des hémopathies malignes ressemblant à la LMMC humaine. Des anomalies équivalentes sont retrouvées dans les souris hémizygotes pour Tet2 et dans des souris portant un allèle hypomorphe du gène. L'ensemble de ces résultats montre qu'une dérégulation de l'activité de Tet2 conduit à des anomalies précoces de l'hématopoïèse, mais n'entraine pas directement la transformation des cellules progénitrices immatures. La latence du développement de ces tumeurs suggère la nécessité d'une coopération avec d'autres évènements oncogéniques, comme des anomalies d'autres acteurs épigénétiques

BRCA1 est l'un des deux gènes majeur de prédisposition au cancer du sein. Les multiples partenaires protéiques de BRCA1 lui confèrent de nombreuses fonctions par lesquelles elle peut assurer la surveillance de l'intégrité cellulaire. L'équipe dans laquelle j'ai mené ma thèse a identifié un nouveau partenaire protéique de BRCA1, la protéine de liaison au poly(A) des ARN messagers PABP1, et a ainsi mis en lumière l'implication de BRCA1 dans la régulation de la traduction. De plus, de récents travaux suggèrent que dans des conditions dangereuses pour la cellule et potentiellement oncogéniques, comme par exemple un stress endommageant l'ADN (génotoxique), la synthèse protéique est fortement altérée. Mon travail de thèse a eu pour objectif de démontrer que cette nouvelle fonction de BRCA1 contribue, comme ses fonctions nucléaires, à son rôle de suppresseur de tumeur. Durant ma thèse, j'ai identifié les ARNm « cibles » de BRCA1 par la technique d'immunoprécipitation des complexes ribonucléoprotéiques (RIP), j'ai validé que ces ARNm « cibles » de BRCA1 lui sont associés pour leur régulation traductionnelle en réalisant une analyse comparative du contenu des polysomes de cellules épithéliales mammaires MCF-7 exprimant de façon transitoire un ARN interférent dirigé contre BRCA1 par la technique que j'ai mise en place au laboratoire, les profils polysomiques. Par la suite, j'ai établi les conditions de stress génotoxique induisant la localisation cytoplasmique de BRCA1, et en collaboration avec des cliniciens du Centre Léon Bérard j'ai permis l'acquisition d'échantillons tumoraux. Ceci nous permettra d'identifier parmi ces cibles de nouveaux marqueurs diagnostiques ou encore de nouvelles cibles thérapeutiques pour les cancers du sein déficientes en BRCA1 / BRCA1 is one of the two major breast cancer susceptibility genes. The numerous binding partners of BRCA1 allow it to participate to several cellular pathways which globally contribute to its cell surveillance capacity. The team in which I performed my PhD identified a new binding partner of BRCA1, the Poly(A)-Binding Protein 1 and, consequently, a new function of this tumor suppressor, namely, the translation regulation. Moreover, recent studies suggest that under conditions dangerous for the cell and potentially oncogenic, such as a genotoxic stress, protein synthesis is strongly altered. My thesis work was aimed at demonstrating that this new function of BRCA1 contributes, like its nuclear functions, to its role of tumor suppressor. During my thesis, I identified the mRNAs "targets" of BRCA1 by the technique of immunoprecipitation of the ribonucleoprotein complexes (RIP), I validated that these mRNAs "targets" of BRCA1 are associated to it for their translational control by realizing a comparative analysis of the contents of the polysomes of MCF-7 mammary epithelial cells transiently expressing an interfering RNA directed against BRCA1 by the technique that I have set up in the laboratory, the polysomal profiles. Subsequently, I established the conditions of genotoxic stress inducing the cytoplasmic localization of BRCA1, and in collaboration with clinicians of the Center Léon Bérard Hospital, I allowed the acquisition of tumor samples. This will allow us to identify among these targets new diagnostic markers or new therapeutic targets for breast cancers deficient in BRCA1

Aurora-A (AurA) est une sérine/thréonine kinase jouant un rôle majeur dans le cycle cellulaire. Elle est connue pour son rôle oncogène et les compagnies pharmaceutiques développent des inhibiteurs ciblant son activité kinase. Cependant, il a été montré chez différentes espèces qu’Aurora-A possède des rôles indépendants de son activité kinase et agit également comme suppresseur de tumeur quand son activité kinase est altérée. Ceci pose donc un problème dans le développement des inhibiteurs car cibler l’activité kinase d’Aurora-A pour traiter le cancer pourrait mener à l’effet inverse. Pour résoudre ce dilemme, j’ai étudié en détail les phénotypes de mutants AurA nul et hypomorphe chez Drosophila melanogaster. J’ai étudié à la fois les défauts de développement en me basant sur le temps de pupation des larves et le rôle de suppresseur de tumeur en me basant sur les neuroblastes du cerveau central. Dans ce modèle, une caractéristique des suppresseurs de tumeur est leur capacité à induire la formation de neuroblastes supplémentaires dans le cerveau central conduisant à une surcroissance du cerveau. Chez les mutants AurA, la taille du cerveau est plus petite jusqu’à 96h de développement larvaire. Cependant, la pupation arrivant normalement entre 96h et 120h de développement larvaire est retardée chez le mutant et les larves ont une taille plus importante. Chez les mutants en retard de pupation le cerveau devient plus gros que ceux du contrôle. Le cerveau des mutants AurA a une importante augmentation du nombre de cellules positives pour Deadpan, un marqueur spécifique des neuroblastes et ce, avant que le cerveau des mutants AurA devienne plus grand que celui du contrôle. De plus, les disques imaginaux d’ailes et la glande annulaire sont clairement plus petits que ceux du contrôle à 96h de développement larvaire et les larves mutantes atteignent les stades L2 et L3 plus tôt. En conclusion, les mutants AurA montrent 1) une avance dans leur développement précoce certainement reliée au défaut de croissance de la glande annulaire ; 2) un retard de pupation ressemblant à celui observé en cas de défauts dans la voie de l’ecdysone, certainement dû à des défauts de croissance des disques imaginaux d’ailes ; 3) une surcroissance du cerveau à mettre en lien à la fois avec une augmentation du nombre de pseudo-neuroblastes et avec le retard de pupation. / Aurora-A (AurA) is a major kinase playing various roles in cell cycle. It’s a well-known oncogene and companies are developing drugs inhibiting its kinase activity. However, it has been shown in different species that AurA can have a kinase independent role or act as a tumor suppressor when its kinase activity is altered. This represents a problem for drugs development as inhibiting AurA kinase activity only could lead to life threatening phenotypes. To address this dilemma, we carefully deciphered phenotypes of AurA null and AurA hypomorph mutants in Drosophila melanogaster using the pupation as readout for development timing and larval central brain neuroblasts as model for tumorigenic study. One readout to define a tumor suppressor in this model is a brain overgrowth phenotype associated to central brain neuroblasts over-proliferation. In AurA mutants, brain size appears slightly smaller until 96h of larval development. However, pupation occurring normally between 96 and 120h of larval development is delayed in AurA mutants and larvae have an increased size. In this “delayed” mutant larvae, brains are eventually bigger than wild-type controls. Furthermore, AurA mutant central brains show a huge increased number of cells positive for deadpan, a marker of neuroblast identity, even before the appearance of brain over-growth phenotype. Additionally, wing discs and ring glands are clearly smaller in AurA mutants at 96h compared to control and mutant larvae reach L2 and L3 developmental stage earlier than control. In conclusion, AurA mutants have: 1) a precocious developmental advance certainly related to ring gland growth defect; 2) a pupation delay which resembles Ecdysone pathway timing defects certainly due to wing discs growth defect; 3) an enlarged brains phenotype due to an increased of the number of neuroblast-like cells and the pupation delay.