Le PTGS (post-transcriptional gene silencing) est un mécanisme de défense qui cible les acides nucléiques invasifs d’origines endogènes (transposons) ou exogènes (pathogènes, transgènes). Des mutations dans les gènes JMJ14 et NAC52 ont été isolées lors d’un crible génétique visant à identifier des mutants déficients en PTGS. JMJ14 code une histone déméthylase ciblant la lysine 4 bi- ou tri-méthylée de l’histone H3, tandis que NAC52 code un facteur de transcription. Ces deux protéines forment un complexe qui régule la transcription de centaines de gènes endogènes. Toutefois, le rôle de ce complexe chromatinien dans l’expression des transgènes et surtout dans le PTGS reste incompris. JMJ14 interagit avec NAC52 mais aussi avec une protéine de type guanine exchange factor de la famille RCC1. Des mutations dans l’un ou l’autre des membres du complexe RCC1-JMJ14-NAC52 réduisent la transcription des transgènes. JMJ14 se fixe au promoteur de façon indépendante de NAC52, tandis que NAC52 a besoin de JMJ14 pour se fixer à la région transcrite. Toutefois, JMJ14 et NAC52 ne semblent pas requis pour la transcription proprement dite. En effet, un niveau normal de transcription est restauré chez le double mutant jmj14 drm2, indiquant que le rôle du complexe RCC1-JMJ14-NAC52 semble être d’empêcher la méthylation de novo du promoteur par DRM2.L’effet des mutations jmj14 et nac52 sur la transcription des transgènes ne peut expliquer leur effet sur certaines formes de PTGS. En effet, les mutations jmj14 et nac52 n’affectent pas le PTGS induit constitutivement. Par contre, elles empêchent la systémie du PTGS induit localement. Des mutations dans le gène SPCL45 codant une Serine Carboxy Peptidase-Like qui interagit avec NAC52, mais pas JMJ14, ont le même effet. En revanche, la mutation rcc1 n’affecte pas la systémie du PTGS, suggérant que c’est au sein d’un complexe JMJ14-NAC2-SPCL45 que JMJ14 et NAC52 contrôlent le PTGS systémique. Ce complexe pourrait agir directement sur la chromatine du transgène pour permettre d’enclencher le PTGS en réponse à la perception du signal systémique, ou indirectement en contrôlant l’expression d’un gène endogène codant une protéine régulant la systémie du PTGS. Afin de mieux comprendre le rôle de JMJ14 dans la systémie du PTGS, un crible génétique visant à isoler des suppresseurs de la mutation jmj14 a été réalisé. Seize mutants correspondants à sept gènes codant des protéines ayant un rapport avec la chromatine et une action antagoniste à JMJ14 ont été caractérisés. Les mutations dans ces sept gènes pourraient supprimer l’effet de jmj14 en augmentant la transcription du transgène cible et donc la quantité du signal systémique de PTGS. Un 17ème mutant pourrait quant à lui affecter qualitativement le signal systémique de PTGS ou la perception du signal dans les cellules qui le reçoivent. Le gène correspondant reste à identifier. / Post-transcriptional gene silencing (PTGS) is a defense mechanism that targets invading nucleic acids from endogenous (transposons) or exogenous (pathogens, transgenes) origins. Mutations in JMJ14 and NAC52 have been retrieved from a genetic screen aiming to identify PTGS deficient mutants. JMJ14 encodes an histone demethylase targeting the bi- or tri-methylated lysine 4 of histone H3, while NAC52 encodes a transcription factor. Both act in a complex that regulates the transcription of hundreds endogenous genes. However, the function of this chromatin complex in transgene expression and in PTGS is not known. JMJ14 interacts with NAC52 but also with a guanine exchange factor of the RCC1 family. Mutations in any member of the RCC1-JMJ14-NAC52 complex reduce transgene transcription. JMJ14 binds to the transgene promoter independently of NAC52, whereas NAC52 requires JMJ14 to bind on the transcribed region. However, JMJ14 and NAC52 do not seem to be required for transcription itself. Indeed, a wild-type level of transcription is restored in the jmj14 drm2 double mutant, suggesting that the complex RCC1-JMJ14-NAC52 prevents de novo DNA methylation of the promoter by DRM2. The effects of jmj14 and nac52 mutations on transgene transcription cannot explain their specific effect on some forms of PTGS. Indeed, jmj14 and nac52 do not affect constitutively-induced PTGS, but prevent the systemic spreading of locally-induced PTGS. Mutations in SCPL45, encoding a Serine-Carboxy Peptidase-Like that interacts with NAC52, but not JMJ14, have the same effect. In contrast, rcc1 does not affect the systemic PTGS, suggesting that a JMJ14-NAC52-SCPL45 complex is involved in the control of systemic PTGS. This complex could act directly on transgene chromatin to trigger PTGS in response to the PTGS signal, or indirectly by controlling the expression of an endogenous gene encoding a protein regulating systemic PTGS. To better understand the function of JMJ14 in systemic PTGS, a genetic screen aiming to identify suppressors of jmj14 have been performed. Sixteen mutants corresponding to seven genes encoding proteins related to chromatin and having an antagonist function to JMJ14, have been characterized. Mutations in theses seven genes could suppress jmj14 by increasing transgene transcription and consequently the quantity of the PTGS systemic signal. A seventeenth mutant could have a qualitative effect on the PTGS systemic signal or could affect the perception of this signal in recipient cells. The corresponding gene remains to identify.

Leptosphaeria maculans est un champignon pathogène, responsable de l’une des principales maladies du colza (Brassica napus), la nécrose du collet. Le cycle de vie infectieux de L. maculans est particulièrement complexe. Après l’infection primaire des feuilles et des cotylédons, le champignon développe une longue phase de vie endophytique dans la tige. Cette phase de vie, qui est entièrement asymptomatique, dure plusieurs mois, avant que la nécrose ne se développe à la base de la tige, préjudiciable à l'élaboration du rendement. Durant cette phase, le colza peut présenter une « résistance adulte » limitant l'apparition et la gravité des symptômes. Alors que les gènes fongiques exprimés au cours de l’infection primaire du colza sont largement étudiés, très peu de connaissances étaient disponibles concernant la phase de colonisation systémique. Pour expliquer la capacité du champignon à coloniser la tige sans induire de symptômes, nous avons donc émis l’hypothèse que L. maculans exprimait à ce stade des effecteurs, c'est-à-dire des petites protéines sécrétées, interférant avec le système de défense de la plante. L’objectif de ma thèse était d'identifier de tels effecteurs et de les caractériser afin de mieux comprendre la colonisation systémique du colza par le champignon. Un des enjeux sous-jacents de cette thèse était aussi d'identifier de nouvelles résistances permettant la reconnaissance spécifique de ces effecteurs, qui pourraient expliquer, au moins en partie, la résistance adulte observée dans certaines variétés.Par une approche transcriptomique, j'ai pu identifier 307 effecteurs candidats "tardifs", spécifiquement exprimés lors de la colonisation de la tige et 107 effecteurs "précoces", spécifiquement exprimés lors de la colonisation des cotylédons. J’ai confirmé que les gènes codant des effecteurs précoces de L. maculans sont spécifiquement localisés dans les régions pauvres en gènes et riches en éléments répétés du génome fongique. A l'inverse les gènes codant des effecteurs candidats tardifs sont absents de ces régions et sont localisés dans les régions riches en gènes du génome. Les effecteurs de L. maculans ont donc une localisation génomique distincte en fonction de leur profil d'expression.Une analyse approfondie de cinq de ces effecteurs tardifs a permis de montrer leur conservation dans les populations naturelles de L. maculans et leur implication dans la suppression de la mort cellulaire végétale. Ces résultats associés à l'analyse de leur profil d'expression dans des échantillons de tige issus du champ au cours d'une saison culturale ont permis de proposer le modèle suivant: L. maculans coloniserait la tige de colza en sécrétant des effecteurs supprimant la mort cellulaire et donc interférant avec les défenses de la plante. A la fin de la saison culturale, la diminution de l'expression de ces effecteurs permettrait au champignon de passer d'un stade de vie biotrophe à un stade de vie nécrotrophe et d’induire la nécrose au collet. Cette transition entre les deux modes de vie serait donc basée sur un équilibre entre effecteurs supprimant la mort cellulaire et effecteurs induisant la mort cellulaire.Dans le but d'identifier de nouvelles sources de résistance spécifiques et/ou faciliter l’identification de résistances quantitatives dans le matériel végétal, j'ai créé des souches fongiques sur-exprimant précocement des effecteurs tardifs. Avec ces souches transformées j'ai évalué par test cotylédonnaire une grande collection de génotypes de colza pour identifier de potentielles relations de type gène-pour-gène. Une variété présentant une réponse hypersensible à un effecteur tardif a ainsi pu être identifiée, le contrôle monogénique de cette réponse a été validé et sa cartographie génétique effectuée dans deux descendances. Cette approche permet donc effectivement d'identifier de nouvelles sources de résistances pour lutter efficacement contre la nécrose du collet. / Leptosphaeria maculans is a pathogenic fungus, responsible for one of the main diseases of oilseed rape (Brassica napus), the stem canker disease. The infectious life cycle of L. maculans is especially complex. After the primary infection of leaves and cotyledons, the fungus develops a long endophytic stage in the stem. This infection stage, which is entirely asymptomatic, lasts several months before necrosis develops at the stem base, responsible of yield loss. At this stage, the oilseed rape may exhibit "adult resistance" limiting the onset and severity of symptoms. While the fungal genes expressed during the primary infection are extensively studied, very little knowledge was available concerning the systemic colonization. To explain the ability of the fungus to colonize the stem without inducing symptom, we have therefore hypothesized that L. maculans expressed effectors, i.e. small secreted proteins, interfering with the plant defense system.The objective of my thesis was to identify such effectors and to characterize them to better understand the systemic colonization of oilseed rape by L. maculans. One of the underlying challenges of this thesis was also to identify new resistances allowing the specific recognition of these effectors expressed during stem colonization, and which may explain, at least in part, the adult resistance observed in some varieties.Using a transcriptomic approach, I was able to identify 307 "late" effector candidates specifically expressed during stem colonization and 107 "early" effector candidates specifically expressed during cotyledon colonization. I confirmed that the genes encoding early effectors of L. maculans are specifically localized in gene-poor regions and rich in repeated elements of the fungal genome. Conversely, late candidate effectors are absent from these regions and are located in regions rich in genes of the genome. L. maculans effectors have thus a distinct genomic localization based on their expression profile.A detailed analysis of five of these late effectors showed their conservation in the natural populations of L. maculans and their involvement in the suppression of plant cell death. These results, associated with the analysis of their expression profile in stem samples from the fields during a growing season, allowed us to propose the following model: L. maculans would colonize systemically the oilseed rape stem by secreting effectors suppressing cell death and thus interfering with plant defenses. At the end of the growing season, the decreased expression of these effectors would allow the fungus to switch from a biotrophic to a necrotrophic lifestyle and to induce stem canker. This transition between the two ways of life would therefore be based on a balance between effectors suppressing and effectors inducing cell death.In order to identify new specific sources of resistance and / or to facilitate the identification of quantitative resistances in plant material, I created fungal strains over-expressing late effectors during cotyledon colonization. With these transformed strains I evaluated by cotyledonary test a large collection of oilseed rape genotypes to identify potential gene-for-gene. A variety with a hypersensitive response to a late effector was thus identified, the monogenic control of this response was validated and its genetic mapping carried out in two progenies. This approach therefore effectively enables the identification of new sources of resistance for effective control of L. maculans.

Cette thèse vise à analyser le risque systémique sur les marchés futures de matières premières. En effet, plusieurs travaux de recherche mettent en évidence l'importance de ces futures dans la détermination du prix physique des matières premières. Leur incorporation dans la finance traditionnelle en tant qu'actif diversifiant a entraîné une évolution de leurs prix similaire à celles de différents actifs financiers depuis environ 2004. La question ayant motivé cette thèse a donc été de quantifier ce risque systémique (puisqu'affectant les matières premières, directement impliquées dans l'économie réelle), d'en voir précisément les moyens de transmission (quels marchés affectent quels autres marchés) et enfin de permettre d'en évaluer les conséquences, par exemple à partir de scénarii (stress tests). Elle permet donc de développer des outils de surveillance des marchés et pourrait donc contribuer à la régulation de ces marchés. / This thesis aims at studying systemic risk in commodity futures markets. A whole strand of the literature is dedicated to the "financialization of commodity markets", but also to the influence of the existence of futures markets on the spot price of their underlying asset. Indeed, since these commodity futures have been largely used by in asset management as diversifying assets, their financialization has raised concerns, especially seeing the evolution of their price, which seems to be similar to that of financial assets. My interest here is thus to quantify this systemic risk, provide a toolbox to assess the consequences of various scenarios (stress tests), but also to assess which markets should be monitored more closely (because they could threaten the real economy or the whole system).

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse comporte trois articles examinant l’impact du risque sur trois anomalies associées au marché des introductions en bourse (IPOs). Il s’agit de : (1) phénomène de "hot-issue market", (2) la sous-évaluation initiale et (3) la sous-performance à long terme. Nous proposons une approche innovatrice qui décompose le risque total au niveau de la firme ainsi qu’au niveau du marché des IPOs en : (1) risque systématique qui est attribué aux facteurs du risque commun à l’ensemble du marché et (2) risque idiosyncratique qui est associé aux facteurs du risque spécifique de la firme et qui est utilisé comme proxy du niveau d’asymétrie d’information. De plus, nous utilisons la volatilité implicite du marché pour évaluer l’impact du niveau d’incertitude globale de l’ensemble du marché sur l’activité des IPOs. Notre objectif est de révéler la composante du risque qui joue le rôle le plus important dans le cycle des IPOs (article 1) d’une part, et le processus d’évaluation du titre à court (article 2) et à long terme (article 3) d’autre part. Le premier article caractérise le rôle du risque dans le cycle des IPOs. Notre objectif est d’étudier le cycle des IPOs non seulement en termes du volume d’émission et niveau des rendements initiaux, mais également en termes de risque des firmes émettrices avec ses deux composantes systématique et idiosyncratique. Nous montrons le rôle important du risque global du marché à anticiper les vagues des IPOs et le niveau du risque idiosyncratique des prochaines émissions. De plus, nous montrons que le risque systématique des firmes émettrices est positivement corrélé à celui des émissions précédentes. La prédiction des vagues des IPOs et du niveau du risque spécifique des émissions futures aide: (1) les organismes de réglementation à améliorer les règles en conséquence, (2) les investisseurs à prendre de meilleures décisions d’investissement en IPOs et (3) les émetteurs d'aligner leur IPO selon la réceptivité du marché. Le second article traite l’impact des deux composantes du risque (systématique et idiosyncratique) de la firme émettrice et du marché des IPOs sur l’évaluation des IPOs par les souscripteurs durant la période de l’enregistrement d’une part et par les investisseurs sur le marché suite à son introduction d’autre part. Nos résultats montrent que les souscripteurs tendent à sous-évaluer les titres IPOs par rapport aux titres non-IPOs semblables (du point de vue de l’industrie, du niveau des ventes, de la profitabilité et du niveau de croissance), lorsqu’on considère le risque idiosyncratique du marché des IPOs au cours de la période d’enregistrement. Quant à l'évaluation de la firme en post-IPO, nous constatons que seulement le risque idiosyncratique de la société émettrice n’est pas incorporé dans le prix du marché des IPOs surévalués. Nous concluons que la mauvaise évaluation des IPOs pourrait être attribuée essentiellement à la non-incorporation de la composante idiosyncratique du risque dans le prix du titre. Le troisième article étudie la performance anormale à long terme des IPOs versus les titres non-IPOs comparables sous un nouvel angle qui exploite la différence entre le risque systématique et le risque idiosyncratique de la firme. Nos résultats montrent que les titres d’IPOs présentent un risque systématique et idiosyncratique plus élevé que celui de leurs semblables. À l’encontre des titres non-IPOs, nous constatons une tendance baissière significative du risque idiosyncratique des IPOs durant les trois premières années de l’introduction, tandis que la composante systématique du risque présente une légère tendance haussière au fil du temps. Nous montrons aussi que la sous-performance apparente des IPOs n’est que le reflet d’une exposition au risque de la volatilité qui est moins élevée pour les IPOs par rapport à leur semblables non-IPOs. Par ailleurs, nous constatons des sous-performances plus importantes à long terme, surtout pour les IPOs à risque idiosyncratique élevé, les firmes technologiques et les IPOs durant la période chaude d’émissions. Cette thèse contribue à la littérature des IPOs en démontrant la pertinence de notre approche qui adopte la décomposition du risque afin de comprendre certains résultats mitigés dans la littérature à propos des trois anomalies du marché des IPOs. / This thesis contains three articles examining the impact of risk on three anomalies associated with the IPO market. These anomalies are: (1) the phenomenon of "hot-issue market", (2) the underpricing and (3) the long-run underperformance. We use a new approach that decomposes the total risk at the firm as well as the IPO market levels into: (1) a systematic risk component associated with common risk factors of the market and (2) an idiosyncratic risk component tied with firm specific risk factors and used as a proxy for the information asymmetry level. In addition, we use market implied volatility to assess the impact of market-wide uncertainty on IPO activity. Our objective is to reveal which risk component is involved in the IPO cycles (Paper 1), the short-run (Paper 2) as well as the long-run (Paper 3) IPO pricing process. The first paper characterizes the role of risk in IPO cycles. We aim to study IPO cycles not only in terms of IPO volume and initial returns but also in terms of issuing firm’s risks with both systematic and idiosyncratic components. We show the important role of the market-wide risk to anticipate IPO’s waves and the level of the idiosyncratic risk of future issues. Moreover, we show that systematic risk is positively correlated across issuing firms. The predictability of IPO waves and the specific risk level of future new issues helps: (1) regulators to improve rules accordingly, (2) investors to make better IPO investment’s decisions and (3) issuers to align their IPO timing with market receptivity. The second paper evaluates the impact of both risk components (systematic and idiosyncratic) at the issuing firm as well as the IPO market levels on the IPO pricing by the underwriters during the period of registration on the one hand and by the investors in the early aftermarket stage on the other hand. Our results show that underwriters tend to undervalue IPOs compared to similar non-IPOs equities (controlling for the industry, sales, profitability and growth), when considering the idiosyncratic risk at the IPO market level during the registration period. For post-IPO valuation, we find that idiosyncratic risk of the issuing firm is not incorporated into the market price of overvalued IPOs only. We conclude that IPO mispricing is mainly attributed to the non-incorporation of the idiosyncratic risk component into IPO prices. The third paper examines the long-run abnormal performance of IPOs versus comparable non-IPOs equities by using a new perspective that distinguishes between the systematic and idiosyncratic risk components of the firm. Our findings show that IPOs exhibit higher levels of systematic and idiosyncratic risks than their matched peers. Unlike non-issuing firms, we show a significant downward trend in IPO idiosyncratic risk during the first three years of seasoning. However, the IPO systematic risk component exhibits a slight upward trend over time. We also show that the apparent IPO underperformance is just a reflection of a lower risk volatility exposure for IPOs relative to similar non-issuing firms. Moreover, we find more pronounced long-run underperformance, especially for IPOs with high idiosyncratic risk, technology firms and hot-IPOs. This thesis contributes to the IPO literature by highlighting the relevance of our approach that adopts the decomposition of risk in order to understand some mixed findings in the literature about the three anomalies of the IPO’s market.

Le risque systémique a joué un rôle clé dans la propagation de la dernière crise financière mondiale.Un grand nombre de mesures de ce risque ont été développées pour évaluer la contribution d’une institutionfinancière au risque de l’ensemble du système. Toutefois, de nombreuses questions concernantles capacités de ces mesures à identifier les institutions financières d’importance systémique (SIFIs) ontété soulevées puisque le risque systémique possède de multiples facettes et certaines d’entre elles sontdifficiles identifier, telles que les similitudes entre institutions financières.L’objectif général de cette thèse en finance est donc (i) de proposer une solution empirique pour identifierles SIFIs au niveau nationale, (ii) de comparer théoriquement et empiriquement différentes mesures durisque systémique et (iii) de mesurer les changements d’expositions au risque des banques.Tout d’abord, le chapitre 1 propose un ajustement de trois mesures de risque systémique basées sur desdonnées de marchés et conçues dans un cadre international, afin d’identifier les SIFIs au niveau national.Ensuite, le chapitre 2 introduit un modèle commun dans lequel plusieurs mesures du risque systémiquesont exprimées et comparées. Il y est théoriquement établi que ces mesures de risque systémique peuventêtre exprimées en fonction de mesures traditionnelles de risque. L’application empirique confirme cesrésultats et montre que ces mesures ne sont pas capables de saisir la nature multidimensionnelle durisque systémique. Enfin, le chapitre 3 présente la méthodologie appelée Factor Implied Risk Exposures(FIRE) permettant de décomposer une variation de la mesure de risque d’une banque en deux éléments,le premier représentant la volatilité de marché et le second correspondant à l’exposition au risque de labanque. Ce chapitre illustre empiriquement que les changements d’expositions au risque sont corréléspositivement entre les banques, ce qui est cohérent avec le fait que les banques présentent des similitudesdans leurs prises de positions sur le marché. / Systemic risk has played a key role in the propagation of the last global financial crisis. A large number ofsystemic risk measures have been developed to quantify the contribution of a financial institution to thesystem-wide risk. However, numerous questions about their abilities to identify Systemically ImportantFinancial Institutions (SIFIs) have been raised since systemic risk has multiple facets, and some of themare difficult to gauge, such as the commonalities across financial institutions.The main goal of this dissertation in finance is thus (i) to propose an empirical solution to identifydomestic SIFIs, (ii) to compare theoretically and empirically different systemic risk measures, and (iii)to measure changes in banks’ risk exposures.First, chapter 1 offers an adjustment of three market-based systemic risk measures, designed in a globalframework, to identify domestic SIFIs. Second, chapter 2 introduces a common framework in whichseveral systemic risk measures are expressed and compared. It is theoretically shown that those systemicrisk measures can be expressed as function of traditional risk measures. The empirical application confirmsthese findings and shows that these measures fall short in capturing the multifaceted nature of systemicrisk. Third, chapter 3 proposes the Factor Implied Risk Exposures (FIRE) methodology which breaksdown a change in risk disclosure into a market volatility component and a bank-specific risk exposurecomponent. This chapter empirically illustrates that changes in risk exposures are positively correlatedacross banks, which is consistent with banks exhibiting commonality in trading.

La signalisation cellulaire regroupe l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à une cellule de répondre de façon adaptée à son microenvironnement. Pour ce faire, de nombreuses réactions biologiques entrent en jeux avec un important enchevêtrement, créant ainsi un réseau dont le comportement s'apparente à un système complexe. Le compréhension de la réponse cellulaire à une stimulation passe par le développement conjoint des techniques d'acquisition de données, et des méthodes permettant de formaliser ces données dans un modèle. C'est sur ce dernier point que s'inscrivent les travaux exposés dans cette thèse. Nous présentons ici deux approches visant à répondre à des questions de natures différentes sur la signalisation cellulaire. Dans la première nous utilisons un modèle différentiel pour étudier le rôle d'un nouvel interactant dans la voie canonique du TGF-beta. Dans la seconde nous avons exploré la combinatoire de la signalisation cellulaire en développant un formalisme discret basé sur les transitions gardées. Cette approche regroupe l'interprétation de la base de données Pathway Interaction Database dans un unique modèle dynamique de propagation du signal. Des méthodes de simulations et d'analyses inspirées des techniques de vérification de modèles telles que l'atteignabilité et l'invariance ont été développées. En outre, nous avons étudié la régulation du cycle cellulaire en réponse à la signalisation, ainsi que la régulation des gènes de notre modèle en comparaison avec des données d'expressions.

La découverte de nouveaux médicaments est un processus complexe qui implique de gros investissements et de longues phases de développement. Le coût des échecs est phénoménal et le taux de succès diminue depuis deux décennies, suggérant que le processus d'innovation-développement tel qu'il est pratiqué aujourd'hui n'est plus adapté aux défis actuels. Dans ce travail de thèse, nous proposons une nouvelle approche, dite descendante « Top-down » qui consiste à inverser le procédé traditionnel. Elle reposera essentiellement sur la conception et l'optimisation de modèles de prédiction, afin de mieux orienter les phases successives du développement et de prédire les résultats de chaque étape avec le maximum de précision. Cette démarche s'appuie sur la conception du modèle d'innovation thérapeutique et de toutes ses composantes, notamment le modèle physiopathologique (modèle simulant l'organisme et l'évolution naturelle de la maladie) le modèle thérapeutique (modèle simulant l'effet du médicament sur la maladie), et le modèle d'effet (modèle qui peut être prédit à partir des modèles précédents et qui permet de simuler l'impact du médicament sur la population traitée à partir de son effet sur chaque individu de la population. Le processus complet de notre stratégie comprend dix étapes : élaboration du modèle physiopathologique, calibration, validation, identification des cibles potentielles, activation du logiciel de modifications séquentielles des cibles, construction de la population virtuelle (réaliste ou non), obtention du modèle d'effet nécessaire pour calculer le nombre d'événements évités (NEE), calcul du NEE par cible, comparaison et choix de la “meilleure” cible / New drug discovery and development is a complex process which requires massive investments over protracted horizons. The cost of failed programs is significant in absolute dollar terms. Decreasing R&D productivity over the past 2 decades suggests that the traditional innovation model needs a radical rethink. The central purpose of this thesis work is to lay the theoretical foundations for a new "topdown" approach to new target identification construed as an alternative to the current bottomup approach based on high throughput screening. In essence, it will consist in the design and optimization of in silico models in order to guide the development of a new drug candidate by predicting the outcomes of each successive phase of the development process. This in silico framework brings together a physiopathological model (to simulate the natural evolution of the disease) with a therapeutic model (to simulate the effects of a drug candidate on disease evolution) and the effect model (to predict the impact of the drug candidate on a population of patients)

Les récepteurs Toll-like (TLRs) détectent des structures conservées exprimées par différentes classes de microorganismes, jouant ainsi un rôle majeur dans la réponse immunitaire. Les TLRs localisés dans les endosomes (TLR3, 7, 8 et 9) reconnaissent principalement des acides nucléiques dérivés de microbes. Cependant, ils peuvent également être responsables de la reconnaissance d’acides nucléiques endogènes et contribuer au développement d’auto immunité. A la différence du TLR8humain, le TLR8 murin n’induit pas de réponse à l’ARN simple brin et a ainsi été considéré comme non fonctionnel. Le but de cette étude est d’étudier le rôle du TLR8 murin dans l’immunité. Nous avons montré que les cellules dendritiques déficientes en TLR8 surexpriment le TLR7 et présentent une réponse accrue à une stimulation de TLR7. Chez la souris, la déficience en TLR8 entraine une augmentation des taux d’anticorps circulant (IgM, IgG, IgG2a), des autoanticorps, et au niveau rénal la présence de dépôts de complexes immuns. A l’inverse des souris TLR8-/-, les souris TLR7/8-/- sont protégées de tout symptôme. Nos résultats indiquent donc que chez la souris le TLR8 joue un rôle primordial dans la modulation de l’expression de TLR7, et cette régulation est cruciale dans le contrôle du développement d’autoimmunité spontanée. / Toll-like receptors (TLRs) detect conserved molecular products of microorganisms and play anessential role in the induction of immune responses. Endosomal TLRs (TLR3, 7, 8 and 9) sensenucleic acids derived from microbes. However they can also recognize self nucleic acids and thus beinvolved in the development of autoimmunity. Unlike human TLR8, murin TLR8 does not respond tosingle-stranded RNA suggesting that it could be not functional. In the current study, we investigatedthe role of murine TLR8 signaling in immunity. We found that TLR8-/- dendritic cells overexpressTLR7 and are hyperesponsive to various TLR7 ligands. In mice, TLR8 deficiency leads to increasedlevels of IgM, IgG, IgG2a circulating antibodies, autoantibodies and in the kidney to higher depositionof immunocomplexes while double TLR7/8-/- mice are protected from autoimmune features. Thesedata provide evidence for a pivotal role of murine TLR8 in the regulation of murine TLR7 expressionand this control is critical for the prevention of spontaneous autoimmunity development.