La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caractérisée par une atteinte microvasculaire et une fibrose touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie sévère avec une surmortalité significative. Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique n’a permis de démontrer qu’un produit ait une action anti-fibrosante et améliore significativement le pronostic de cette maladie. La physiopathologie de la ScS fait intervenir une combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs de susceptibilité génétique. Récemment TNFSF4 a été identifié comme facteur de susceptibilité génétique à la ScS. TNFSF4 code pour OX40 ligand (OX40 L). Le couple OX40-OX40L est impliqué dans la co-stimulation tardive des lymphocytes T, mais aussi dans la genèse et la réactivation de lymphocytes T mémoires et dans la prolifération et différenciation des lymphocytes B. Bloquer OX40L s’est avéré prometteur dans des modèles précliniques d’encéphalomyélite auto-immune, de polyarthrite rhumatoïde, de colite inflammatoire, de réaction du greffon contre l’hôte et d’asthme. Par ailleurs, ce blocage permettrait d’inhiber uniquement les lymphocytes T pathogènes récemment activés et d’éviter ainsi une immunosuppression globale, contrairement aux biothérapies actuellement disponibles en rhumatologie. L’observation d’une surexpression de la protéine OX40L dans le derme des patients ScS nous a incités à étudier le rôle d’OX40L dans la ScS. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier l’efficacité d’une thérapie ciblée anti-OX40L dans la ScS, par l’utilisation de modèles murins complémentaires de la maladie. Nous avons tout d’abord cherché à optimiser le modèle de fibrose induite par la bléomycine, qui est un modèle bien validé, utilisé en général en première intention pour évaluer des anti-fibrosants potentiels, en particulier lorsqu’il s’agit de cibles inflammatoires. Nous avons également étudié si l’échographie à haute fréquence pouvait apporter une aide à l’évaluation cutanée chez ces animaux, mais nos résultats n’ont pas permis de démontrer une place spécifique à cet outil dans ce contexte. Les approches anti-OX40L ont débuté par l’utilisation de souris KO qui ont montré des résultats prometteurs dans le modèle induit par la bléomycine. Ensuite, des approches pharmacologiques ont été développées en utilisant un anticorps monoclonal neutralisant anti-OX40L dans le modèle de fibrose dermique induite par la bléomycine. L’intérêt du blocage d’OX40L a été conforté par la démonstration de propriétés non seulement de prévention mais aussi curatives contre la fibrose établie. L’étude des voies modulées par OX40L a mis en avant l’infiltrat inflammatoire et le relargage de cytokines pro-fibrotiques (IL-6 et TNF-α). De plus, le blocage d’OX40L semblait prévenir la fibrose dermique en inhibant l’activation des fibroblastes dépendant de la voie de signalisation AP-1. Le rôle d’OX40L dans la phase inflammatoire du remodelage matriciel a été abordé par l’utilisation du modèle de cicatrisation cutanée. En revanche, le blocage d’OX40L n’a pas eu d’effet dans le modèle de fibrose non-inflammatoire qui caractérise les souris Tsk-1. Etant donné le rôle clé en clinique de l’atteinte d’organe, notre approche a été enrichie par l’utilisation de souris transgéniques Fra2, qui sont un nouveau modèle de ScS caractérisé par une fibrose pulmonaire inflammatoire et une HTAP. L’effet de l’anticorps anti-OX40L a été remarquable dans ce contexte avec au scanner et à l’histologie une réduction significative de la fibrose pulmonaire, du remodelage vasculaire et des signes d’HTAP. Enfin, l’étude longitudinale des sérums collectés dans notre cohorte de patients a montré que la forme soluble d’OX40L pourrait être un potentiel biomarqueur dans la ScS pour identifier les patients à risque de progression sévère. (...) / Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune orphan disease which is characterized by alterations of the microvasculature and fibrosis affecting the skin and internal organs. SSc is the most severe connective tissue disease associated with a high risk of mortality. Until now, there is no effective treatment to counteract the fibrotic process and to improve the prognosis of this disease. SSc results from the combination of genetic and environmental factors. TNFSF4 was recently identified as a genetic risk factor for SSc. TNFSF4 encodes OX40L, which is involved in late T-cell co-stimulatory signals, but also in generation and reactivation of memory T cells and promotion of plasma cell phenotype. OX40L blockade was effective in reducing clinical symptoms in several animal models of autoimmune and inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, colitis, asthma or graft-versus-host-disease. The anti-OX40L antibody presents the advantage of a targeted therapy against pathogenic recently activated T cells, which might not expose patients to increased risk of infections, unlike other conventional immunosuppressants. Following the observation of an increased expression of OX40L in fibrotic skin in SSc-patients, we aimed to investigate the contribution of OX40L in SSc and to assess the efficacy of a targeted therapy against OX40L in SSc, using complementary experimental mouse models. First, we characterized the optimum in vivo parameters required for the successful induction of dermal fibrosis in the widely used bleomycin-induced dermal fibrosis mouse model, which is usually the first step in most of pharmacological studies assessing anti-fibrotic therapies. We also aimed to determine whether ultrasonography could be used to assess skin fibrosis in this model, but our results showed that it was not efficient enough to assess dermal thickening in this model. Invalidation of OX40L prevented dermal fibrosis in the bleomycin mouse model. Then pharmacologic approaches, using a monoclonal anti-OX40L antibody, demonstrate that blockade of OX40L not only prevented dermal fibrosis, but also induced regression of established fibrosis in this model. We also showed that OX40L acts directly on both dermal fibroblasts and inflammatory cells and on cytokine release (IL-6, TNF-α), by regulating NF kappa B and AP 1 pathways. We observed that OX40L inhibition interfered with early inflammatory stages of matrix remodeling using the excisional wound healing mouse model. Conversely, blocking OX40L did not display antifibrotic properties in the non-inflammatory Tsk-1 mouse model. Given that interstitial lung involvement and pulmonary arterial hypertension (PAH) are key prognostic factors in SSc, we aimed to assess the effects of OX40L pharmacological inhibition in a new murine model: the fra-2 transgenic mice, which are characterized by both fibrosing alveolitis and PAH. In this model, using both CT-scan and histology, we demonstrated that mice treated by anti-OX40L antibody were markedly protected from fibrosing alveolitis and vessel remodeling leading to PAH. Furthermore, longitudinal analyses of our cohort of SSc-patients showed that soluble OX40L is a promising serum biomarker to predict the worsening of lung and skin fibrosis. Altogether, our results show that OX40L is as an attractive target in inflammation-driven fibrosis. This work also strengthens the relation between inflammation and fibrosis in SSc-pathogenesis. This work underlines advantages of combination of several animal models in translational approach to SSc.

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caractérisée par une atteinte microvasculaire et une fibrose touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie sévère avec une surmortalité significative. Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique n’a permis de démontrer qu’un produit ait une action anti-fibrosante et améliore significativement le pronostic de cette maladie. La physiopathologie de la ScS fait intervenir une combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs de susceptibilité génétique. Récemment TNFSF4 a été identifié comme facteur de susceptibilité génétique à la ScS. TNFSF4 code pour OX40 ligand (OX40 L). Le couple OX40-OX40L est impliqué dans la co-stimulation tardive des lymphocytes T, mais aussi dans la genèse et la réactivation de lymphocytes T mémoires et dans la prolifération et différenciation des lymphocytes B. Bloquer OX40L s’est avéré prometteur dans des modèles précliniques d’encéphalomyélite auto-immune, de polyarthrite rhumatoïde, de colite inflammatoire, de réaction du greffon contre l’hôte et d’asthme. Par ailleurs, ce blocage permettrait d’inhiber uniquement les lymphocytes T pathogènes récemment activés et d’éviter ainsi une immunosuppression globale, contrairement aux biothérapies actuellement disponibles en rhumatologie. L’observation d’une surexpression de la protéine OX40L dans le derme des patients ScS nous a incités à étudier le rôle d’OX40L dans la ScS. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier l’efficacité d’une thérapie ciblée anti-OX40L dans la ScS, par l’utilisation de modèles murins complémentaires de la maladie. Nous avons tout d’abord cherché à optimiser le modèle de fibrose induite par la bléomycine, qui est un modèle bien validé, utilisé en général en première intention pour évaluer des anti-fibrosants potentiels, en particulier lorsqu’il s’agit de cibles inflammatoires. Nous avons également étudié si l’échographie à haute fréquence pouvait apporter une aide à l’évaluation cutanée chez ces animaux, mais nos résultats n’ont pas permis de démontrer une place spécifique à cet outil dans ce contexte. Les approches anti-OX40L ont débuté par l’utilisation de souris KO qui ont montré des résultats prometteurs dans le modèle induit par la bléomycine. Ensuite, des approches pharmacologiques ont été développées en utilisant un anticorps monoclonal neutralisant anti-OX40L dans le modèle de fibrose dermique induite par la bléomycine. L’intérêt du blocage d’OX40L a été conforté par la démonstration de propriétés non seulement de prévention mais aussi curatives contre la fibrose établie. L’étude des voies modulées par OX40L a mis en avant l’infiltrat inflammatoire et le relargage de cytokines pro-fibrotiques (IL-6 et TNF-α). De plus, le blocage d’OX40L semblait prévenir la fibrose dermique en inhibant l’activation des fibroblastes dépendant de la voie de signalisation AP-1. Le rôle d’OX40L dans la phase inflammatoire du remodelage matriciel a été abordé par l’utilisation du modèle de cicatrisation cutanée. En revanche, le blocage d’OX40L n’a pas eu d’effet dans le modèle de fibrose non-inflammatoire qui caractérise les souris Tsk-1. Etant donné le rôle clé en clinique de l’atteinte d’organe, notre approche a été enrichie par l’utilisation de souris transgéniques Fra2, qui sont un nouveau modèle de ScS caractérisé par une fibrose pulmonaire inflammatoire et une HTAP. L’effet de l’anticorps anti-OX40L a été remarquable dans ce contexte avec au scanner et à l’histologie une réduction significative de la fibrose pulmonaire, du remodelage vasculaire et des signes d’HTAP. Enfin, l’étude longitudinale des sérums collectés dans notre cohorte de patients a montré que la forme soluble d’OX40L pourrait être un potentiel biomarqueur dans la ScS pour identifier les patients à risque de progression sévère. (...) / Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune orphan disease which is characterized by alterations of the microvasculature and fibrosis affecting the skin and internal organs. SSc is the most severe connective tissue disease associated with a high risk of mortality. Until now, there is no effective treatment to counteract the fibrotic process and to improve the prognosis of this disease. SSc results from the combination of genetic and environmental factors. TNFSF4 was recently identified as a genetic risk factor for SSc. TNFSF4 encodes OX40L, which is involved in late T-cell co-stimulatory signals, but also in generation and reactivation of memory T cells and promotion of plasma cell phenotype. OX40L blockade was effective in reducing clinical symptoms in several animal models of autoimmune and inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, colitis, asthma or graft-versus-host-disease. The anti-OX40L antibody presents the advantage of a targeted therapy against pathogenic recently activated T cells, which might not expose patients to increased risk of infections, unlike other conventional immunosuppressants. Following the observation of an increased expression of OX40L in fibrotic skin in SSc-patients, we aimed to investigate the contribution of OX40L in SSc and to assess the efficacy of a targeted therapy against OX40L in SSc, using complementary experimental mouse models. First, we characterized the optimum in vivo parameters required for the successful induction of dermal fibrosis in the widely used bleomycin-induced dermal fibrosis mouse model, which is usually the first step in most of pharmacological studies assessing anti-fibrotic therapies. We also aimed to determine whether ultrasonography could be used to assess skin fibrosis in this model, but our results showed that it was not efficient enough to assess dermal thickening in this model. Invalidation of OX40L prevented dermal fibrosis in the bleomycin mouse model. Then pharmacologic approaches, using a monoclonal anti-OX40L antibody, demonstrate that blockade of OX40L not only prevented dermal fibrosis, but also induced regression of established fibrosis in this model. We also showed that OX40L acts directly on both dermal fibroblasts and inflammatory cells and on cytokine release (IL-6, TNF-α), by regulating NF kappa B and AP 1 pathways. We observed that OX40L inhibition interfered with early inflammatory stages of matrix remodeling using the excisional wound healing mouse model. Conversely, blocking OX40L did not display antifibrotic properties in the non-inflammatory Tsk-1 mouse model. Given that interstitial lung involvement and pulmonary arterial hypertension (PAH) are key prognostic factors in SSc, we aimed to assess the effects of OX40L pharmacological inhibition in a new murine model: the fra-2 transgenic mice, which are characterized by both fibrosing alveolitis and PAH. In this model, using both CT-scan and histology, we demonstrated that mice treated by anti-OX40L antibody were markedly protected from fibrosing alveolitis and vessel remodeling leading to PAH. Furthermore, longitudinal analyses of our cohort of SSc-patients showed that soluble OX40L is a promising serum biomarker to predict the worsening of lung and skin fibrosis. Altogether, our results show that OX40L is as an attractive target in inflammation-driven fibrosis. This work also strengthens the relation between inflammation and fibrosis in SSc-pathogenesis. This work underlines advantages of combination of several animal models in translational approach to SSc.

Les progrès spectaculaires réalisés dans le traitement de la fibrose kystique font en sorte qu'un nombre de plus en plus élevé de familles comptant un adolescent atteint de ce problème de santé, peut maintenant envisager d'effectuer la transition depuis l'adolescent vers l'âge adulte. À ce jour, les recherches à ce sujet demeurent peu nombreuses, principalement en ce qui a trait à la nature des interations entre les adolescents, leurs parents et les professionnels de la santé qui préparent ces familles en vue du transfert, depuis un établissement pédiatrique vers un établissement adulte. L'appréhension de ce phénomène s'est réalisée dans une perspective constructiviste et systémique, ce qui a permis de mettre en relief certaines des multiples facettes du phénomène et de jeter un éclairage novateur sur des dynamiques entre les membres de la famille et entre ces derniers et les professionnels de la santé. Le but de cette étude de cas, de type qualitavive, était de modéliser de manière systémique, le processus de transtion pour des familles ayant un adolescent atteint de la fibrose kystique qui est en phase pré transfert, depuis l'établissement pédiatrique vers le milieu adulte. Des entretiens semi-dirigés ont été réalisés avec sept familles comptant un adolescent atteint de la fibrose kystique. De plus, un entretien de groupe a également été effectué avec une équipe interprofessionnelle oeuvrant dans une clinique qui traite des adolescents atteints de la fibrose kysitque. L'analyse qualitative des données a mené au développement d'un modèle systémique de la transition pour ces familles. Ce modèle souligne qu'en évoluant de façon parallèle, les familles et les professionnels de la santé poursuivent la même finalité de favoriser le développement de l'autonomie de l'adolescent. Ce processus de transition chez ces familles s'inscrit, par ailleurs, dans un espace-temps signifié par le transfert inter-établissements, avec peu de considération pour la souffrance parentale liée au pronostic de la maladie. Ainsi, le développement de l'autonomie est marqué par la confiance qui doit s'établir entre l'adolescent et son parent, en passant par la surveillance du parent envers l'adolescent et par la responsabilisation graduelle chez ce dernier. Cette étude propose donc une modélisation systémique de ce processus de transition qui contribue non seulement au développement du concept de la transition en sciences de la santé, mais aussi de la pratique clinique et de la recherche dans le domaine des soins à la famille aux prises avec un adolescent atteint de la fibrose kystique. / Given the spectacular progress that has been made in the treatment of cystic fibrosis, a growing number of families with an adolescent who has cystic fibrosis can now envisage their child making the transition from adolescence to adulthood. To date, little research has been conducted on the subject, particularly with regard to the nature of the interactions between adolescents, their parents and the healthcare professionals preparing the families for transfer from a paediatric to an adult setting. A systemic, constructivist approach was adopted to help grasp the phenomenon, enabling us to highlight some of its many facets and to cast new light on the dynamics among family members and between them and healthcare professionals. The goal of this qualitative case study was to develop a systemic model of the transition process in families with an adolescent who has cystic fibrosis and is at the pre-transfer stage, as he or she is about to move from a paediatric clinic to adult care. Semi-directed interviews were conducted with seven families with an adolescent who has cystic fibrosis. In addition, a group discussion was held with an inter-professional team working in a clinic that treats adolescents with cystic fibrosis. Qualitative data analysis led to the development of a systemic model of the transition for these families. The model underscores the point that while they evolve in parallel, families and healthcare professionals have the same project: fostering the development of the adolescent's autonomy. Moreover, the transition process in the families takes place in a space-time signified by the transfer between clinics, with little consideration for parental suffering experience over the prognosis of the disease. Features of the development of autonomy are the confidence that must be established between the adolescent and the parent, the parent's supervision of the adolescent and the adolescent's gradual increase of responsibility. This study thus puts forward a systemic model for a transition process that contributes to the development not only of the concept of transition in health sciences, but also of clinical practice and research in the area of care for families that have to cope with an adolescent with cystic fibrosis.

CD146 est une glycoprotéine appartenant à la superfamille des immunoglobulines, exprimée de manière ubiquitaire sur l'endothélium, principalement au niveau des jonctions. Une forme soluble de CD146 (CD146s) est générée par clivage de la forme membranaire par un mécanisme dépendant des métalloprotéases. CD146 et CD146s interviennent dans le maintien de l'intégrité de l'endothélium, la transmigration endothéliale des monocytes et possèdent des propriétés angiogéniques. Les concentrations sériques de CD146s varient au cours de pathologies liées à une atteinte vasculaire. Notre travail a pour but d'étudier l'implication de CD146s dans deux contextes indépendants: la physiopathologie obstétricale et la sclérodermie systémique. La première partie de notre travail a consisté à analyser le rôle de la molécule au cours de la grossesse. Dans le placenta normal, l'expression de CD146 est restreinte aux trophoblastes possédant des capacités de migration et d'invasion, les trophoblastes extra-villeux (EVT). Ces EVT remodèlent les artères utérines spiralées afin d'établir une circulation foeto-maternelle. Au cours de ce processus, appelé pseudo-vasculogenèse, les EVT acquièrent un phénotype endothélial. De plus, l'expression placentaire de CD146 et les concentrations de CD146s varient au cours de grossesses pathologiques. L'hypothèse de notre travail est que CD146s régulerait les capacités invasives des EVT et interviendrait dans le développement placentaire. / CD146 is a member of the immunoglobulin superfamily. This is a membrane glycoprotein localized at the endothelial junction. CD146 also exists as a soluble form in the plasma (sCD146), generated by proteolysis of membrane CD146 through a mechanism involving metalloproteinases. CD146 and sCD146 are involved in endothelium integrity, monocyte transmigration and display angiogenic properties. CD146s level variations are observed in vascular pathologies. The aim of our work was to investigate the role of sCD146 in obstetrical physiopathology and in systemic sclerosis. In a first part, the involvement of our molecule was analyzed during pregnancy. In normal placenta, CD146 is expressed in intermediate and extra-villous trophoblasts (EVT), presenting migratory and invasive properties. EVT invade the spiral arteries and convert from an epithelial to an endothelial phenotype during the pseudo-vasculogenesis process. Moreover, CD146 placental expression and sCD146 levels are modified during pathologic pregnancies. We hypothesized that sCD146 could regulate EVT invasiveness and placental development. Using placental villous explants, we demonstrated that sCD146 inhibits EVT outgrowth. Consistently, we showed that sCD146 inhibits the ability of EVT cells (HTR8/SVneo) to migrate, invade and form tubes in Matrigel®. The involvement of sCD146 in human pregnancy was investigated by evaluation of sCD146 levels in 50 pregnant women. We observed physiological down-regulation of sCD146 throughout pregnancy. These results prompted us to investigate the effect of prolonged sCD146 administration in a rat model of pregnancy.

Cette thèse présente le rôle de la communication dans l'organisation humaine du Système d'Information d'une Université. Par organisation humaine, nous entendons l'ensemble des différents groupes sociotechniques constituant les services fonctionnels et techniques d'un Etablissement. L'approche communicationnelle est, ici, le fil conducteur pour comprendre les interactions individuelles et collectives des acteurs au sein des services. Notre statut de Directeur de la DSI de l'Université Paul Cézanne nous a permis de conduire une recherche compréhensive de terrain. Celle-ci a particulièrement mis en évidence les logiques relationnelles qui donnent une plus grande efficacité au système d'information. La question de départ est donc de savoir comment optimiser le SI d'une Université. Pour répondre à cette question, nous sommes allé chercher dans les Sciences de l'Information et de la Communication, les fondements théoriques de la mise en relation. Les travaux de l'Ecole de Palo Alto et particulièrement sa mise en application dans le modèle orchestral nous ont donné des outils conceptuels pour construire une meilleure compréhension de la dynamique des relations. La Communication devenait ainsi la clé des pratiques et des usages communs qui construisent un SI. Elle devient un catalyseur de la compréhension entre les métiers et même, sous certains aspects, le lien entre les facteurs techniques et humains. Grâce à notre démarche, à la fois conceptuelle (celle du doctorant) et pratique (celle du professionnel), nous avons identifié les différentes visions du SI perçues par les acteurs et nous avons mis en avant leurs ambivalences et leurs complémentarités. / This thesis presents the role of communication in human organization of the University's Information System. By human organization, we mean all the different socio-technical groups constituting the technical servicing of an establishment. The approach is communicative, here the link to understand the interactions of individual and collective actors within departments. Our status as DSI Director of the University Paul Cézanne has allowed us to conduct a comprehensive research field. This was particularly highlighted the relational logics that give greater efficiency to the information system. The initial question is how to optimize the IF of a University. To answer this question, we looked for in Information Science and Communication, the theoretical foundations linking. The work of the School of Palo Alto and especially its implementation in the orchestral model gave us the conceptual tools to build a better understanding of the dynamics of relationships. Communication thus became the key practices and common usage that build an IS. It becomes a catalyst for understanding between business and even, in some respects, the link between the technical and human factors. With our approach, both conceptual (the PhD's) and practice (the profesionnal's), we identified the different visions of SI perceived by the actors and we have put forward their ambivalence and their complementarities. Therefore, the computational aspects are generally put forward a simple vision repositioned as special issue of one of the groups, the engineers' one.

Cette thèse est articulée autour de trois risques financiers que sont : la liquidité, la contagion et le risque systémique. Ces derniers sont au centre de toutes les attentions depuis la crise de 2007-08 et resteront d’actualité à la vue des évènements que rencontrent les marchés financiers. Le premier chapitre de cette thèse présente un facteur de liquidité de financement obtenu par l’interprétation d’un phénomène de contagion en termes de risque de liquidité de marché. Nous proposons dans le second chapitre, une méta-mesure de cette liquidité de marché. Cette dernière tient compte de l’ensemble des dimensions présentes dans la définition de la liquidité en s’intéressant à la dynamique de plusieurs mesures de liquidité simultanément. L’objectif du troisième chapitre est de présenter une modélisation des rendements du marché permettant la prise en compte de la liquidité de financement dans l’estimation de la DCoVaR. Ainsi, ce travail propose une nouvelle mesure du risque systémique ayant un comportement contracyclique. Pour finir, nous nous intéressons à l’hypothèse de non-linéarité de la structure de dépendance entre les rendements de marché et ceux des institutions financières. Au cœur de la mesure du risque systémique, cette hypothèse apparait contraignante puisqu’elle n’a que peu d’impact sur l’identification des firmes les plus risquées mais peut compliquer considérablement l’estimation de ces mesures. / The aim of this thesis is to improve the management of financial risks through the employment of econometric methods. We focus on liquidity (market and funding), contagion and systemic risk, which have attracted a particularly large interest in the last years of financial turmoil. Firstly, we construct a funding liquidity factor based on the contagion effects that market liquidity risks encounter. This procedure can be useful to provide a better management of the liquidity mismatch among the assets and liabilities of a fund. Secondly, we propose a meta-measure of liquidity which incorporates multiple liquidity measures through the use of a conditional correlation model. As a result, we are able to detect drastic liquidity problems by using a single measure. Thirdly, we propose a new modeling framework for financial returns by adding an extra component related to funding liquidity to the standard DCoVaR model. In this way we obtain a countercyclical measure of systemic risk. Finally, we study to which extent a change in the estimation method affects the identification of systemically relevant Financial Institutions. In particular, the most popular measures aim at capturing the nonlinearity of the dependence structure between financial firms and market returns. We show, however, that similar results can be obtained by simply assuming a linear dependence, which can also largely simplify the estimation.

Les maladies auto-immunes (MAI) correspondent à un large ensemble de pathologies cliniquement hétérogènes, affectant le plus souvent des adultes jeunes, de façon volontiers chronique. Du point de vue physiopathologique, ces maladies correspondent à la survenue d’une rupture de tolérance au soi, dont les mécanismes sont complexes et font appel à l’ensemble des acteurs du système immunitaire. Si l’implication des cellules de l’immunité adaptative est largement documentée dans ce contexte, celle des cellules appartenant à l’immunité innée, comme les cellules Natural Killer (NK) est peu étudié. A travers deux exemples de MAI systémiques, le Lupus Systémique (LS) et le Syndrome des Antisynthétases (SAS), l’objet de ce travail est de montrer l’implication des cellules NK au cours des MAI et d’étudier les mécanismes en cause.L’étude phénotypique et fonctionnelle des cellules NK chez des patients présentant une MAI révèle de nombreuses anomalies comparativement aux sujets contrôles. Ces dernières sont plus marquées chez les patients en phase active plutôt qu’en rémission. De plus, l’infiltration des tissus cibles au cours du SAS par les cellules NK d’une part, et l’activation in vitro de ces cellules par les auto-antigènes au cours du LS d’autre part, confirme l’implication des cellules NK au cours de ces deux MAI. Par ailleurs, des interactions des cellules NK avec plusieurs types cellulaires impliqués dans l’immunopathologie de ces maladies semblent conditionner les anomalies observées. Ces dernières sont différentes selon la maladie étudiée : le profil des cellules NK des patients atteints de LS étant plutôt immature et tourné vers la production de cytokines, tandis que celui des patients atteints de SAS correspond à un stade de différentiation terminal mais hypofonctionnel.L’ensemble des résultats suggère que les cellules NK participent à l’immunopathologie des MAI. Leur implication est conditionnée par l’effet de certains stimuli et certaines interactions cellulaires, qui sont de nature différente d’une MAI à l’autre. / Auto-immune diseases (AID) form a broad spectrum of heterogeneous and chronic pathologies, most commonly affecting young adults. The etiopathogenesis of AID corresponds to a breakdown of the immunological tolerance: the result of complex mechanisms, implicating every component of the immune system. While adaptive immune cells has been extensively studied in this context, the role of innate immune cells, including Natural Killer (NK) cells, is much less understood. Using Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Antisynthetase Syndrome (ASS) as model pathologies, the main objective of this work is to demonstrate the involvement of NK cells in AID and to study the relevant mechanisms. Patients with AID showed numerous anomalies in the phenotypical and functional analysis of their NK cells, as compared to healthy controls. These differences are more pronounced in active rather than inactive patients. Moreover, the infiltration of target tissues by NK cells in ASS as well as the activation of these cells by SLE specific auto-antigens confirm the involvement of NK cells in AID. Additionally, interactions of NK cells with different immune cells, known to be involved in AID pathogenesis, seem to be the cause of the observed anomalies. These anomalies differ among both AID: NK cells from patients with SLE are immature and devoted to cytokine production, whereas those from patients with ASS have reached a highly differentiated but hypofunctional stage. Taken as a whole, these data suggest that NK cells are involved in the immuno-pathogenesis of AID. This involvement seems conditioned by the effect of different stimuli and different cellular interactions, which are distinct from one form of AID to another.

Bien que l’importance du pilotage des compétences soit reconnue, les approches existantes en la matière révèlent des déficits méthodologiques, la portée opératoire du concept compétence est souvent limitée et les chercheurs sont souvent désarmés face aux demandes des entreprises qui veulent s’engager dans cette démarche. C’est dans ce cadre que s’inscrit cette recherche dont l’objectif est d’apporter une contribution par le développement d’outils et méthodes opérationnelles pour un pilotage efficient des compétences. Nous proposons une formalisation du concept compétence décliné en trois niveaux : individuel, collectif et organisationnel. Nous contribuons à la modélisation du modèle générique de compétence et nous choisissons le modèle sur lequel nous nous appuyons dans ces travaux. Nous proposons d’une part une méthodologie d’identification des compétences basée sur l’analyse fonctionnelle permettant d’identifier les compétences individuelles requises en vue d’aider à la construction du référentiel de compétence et d’autre part une démarche globale intitulée « Roue des compétences » supportant le pilotage des compétences en s’appuyant sur la technique d’amélioration continue qui facilite les ajustements nécessaires et permet de construire un modèle de référence plus cohérent et mieux adapté à l’organisation. Cette démarche est structurée en cinq phases : Initialisation, planification, intégration et déploiement, évaluation et développement. L’identification des compétences constitue une étape inéluctable dont dépendent les décisions de pilotage des compétences dans le cadre de cette démarche. Ces deux approches peuvent fonctionner en complémentarité. Elles apportent une aide aux gestionnaires et preneurs de décisions pour gérer au mieux le recrutement, la formation et la mobilité afin de répondre aux besoins en compétences des entreprises et d’attacher une attention particulière à ses besoins en compétences critique. Différentes études empiriques ont été menées en entreprise dans le cadre de ce travail. De manière encourageante, elles confirment la cohérence et la pertinence des approches proposées. Elles ont permis entre autre de tester ces approches mais aussi de formuler des recommandations pour le développement d'un outil logiciel pour les gestionnaires des ressources humaines. Cet outil sera un support à l'identification des compétences requises et à la mise à jour du référentiel. Néanmoins, des études supplémentaires à l’échelle de l’entreprise entière nécessitent d’être réalisées pour garantir le meilleur impact de l’ensemble des travaux présentés. Finalement, ce travail reste une plate-forme pour des recherches futures pour expérimenter davantage les démarches proposées, et tester leur applicabilité au sein d’autres entreprises appartenant à d’autres secteurs industriels. / Although the importance of competence management is recognized, existing approaches in this area reveal methodological deficits, the operating range of the competence concept is often limited and researchers are often helpless when faced with requests from companies that want to engage in this approach. It is in this context that this research aimed to contribute by developing tools and operational methods for efficient competence management. We propose a formalization of the concept of competence available in three levels: individual, group and organizational. We contribute to the modeling of generic competency model and we choose the model on which we rely in this work. Firstly, we propose a competence identification methodology based on the functional analysis to identify requisite individual competencies. This allows us to design and update the competence framework in response to changing work situations. Secondly, we present a comprehensive approach on "Wheel competencies "supporting the competence management based on the technique of continuous improvement that makes the necessary adjustments and helps to build a more coherent reference model and better suited to the organization. This approach is structured into five phases: initialization, planning, integration and deployment, evaluation and development. The competence identification is an inevitable stage whose depends competence management decisions under this approach. Both approaches can work in complementary. They provide support to managers and decision makers to manage better the recruitment, training and mobility to meet the competencies enterprises needs and to pay special attention to their needs in critical competencies. Various empirical studies have been conducted in company in the course of this work. In another encouraging development, they confirm the consistency and relevance of the proposed approaches. They have, among other test these approaches, but also to make recommendations for the development of a software tool for HR managers. This tool will support the competence identification and update the competence framework. However, further studies across the entire enterprise need to be done to ensure the greatest impact of all work submitted. Finally, this work is a platform for future research to test further the proposed approaches and test their applicability in the firms in other industries.

Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est caractérisé par une atteinte auto-immune systémique à l’origine d’événements cliniques thrombotiques ou obstétricaux en présence d’anticorps antiphospholipides (aPL) persistants sur 2 prélèvements. Ce travail de thèse s’est intéressé à des manifestations cliniques et des tests biologiques dont le but est d’évaluer le risque thrombotique dans ce syndrome. En premier lieu, le risque de valvulopathie associé aux aPL chez les patients lupiques a été étudié. L’existence d’une telle association faisait l’objet d’une controverse non résolue. En ayant recours à une revue systématique de la littérature et à une méta-analyse d’études observationnelles, les fréquences des valvulopathies chez les patients lupiques en fonction de la présence ou non d’aPL ont été comparées. Le résultat principal est, qu’en présence d’aPL chez les patients lupiques, ce risque est multiplié par 3. En second lieu, la valeur pronostique sur le risque de thrombose des thromboses veineuses superficielles (TVS) a été étudiée chez les patients atteints d’un SAPL. Une étude de cohorte prospective monocentrique a montré que la présence d’un antécédent de TVS était prédictive du risque de thrombose ultérieure. D’autre part, l’apport de nouveaux marqueurs biologiques, les anticorps spécifiquement dirigés contre le domaine I de la [bêta]2-Glycoprotéine I ainsi que les paramètres de thrombinographie prenant en compte la sensibilité à la protéine C activée ont été étudiés. Les résultats montrent que ces 2 tests sont prédictifs du risque thrombotique incident. Enfin, les données de qualité de vie d’une cohorte multicentrique de patients atteints de lupus et/ou porteurs d’aPL, ont été analysées. Les résultats montrent que la présence d’un antécédent de thrombose artérielle était associée à une altération de toutes les dimensions de la qualité de vie évaluée par un auto-questionnaire généraliste (MOS-SF36) en comparaison à des patients atteints de maladie auto-immune sans ce type de thrombose. Ces résultats pourront avoir un impact significatif dans la réflexion sur l’évolution des critères de classification de ce syndrome / Antiphospholipid syndrome (APS) is characterized by an auto-immune disorder with thrombotic and obstetrical morbidity in the presence of persistant antiphospholipid antibodies (aPL). This work studied clinical manifestations and laboratory assays for the determination of thrombotic risk in APS patients. Firstly, the risk of heart valve disease associated with aPL in systemic lupus erythematosus (SLE) patients was studied. Since 20 years, data regarding this association yielded conflicting results. A systematic review and a meta-analysis were performed to compare frequencies of heart valve disease in SLE patients with and without aPL. Main result concluded that the presence of aPL in SLE patients is associated with a 3-fold increased risk for heart valve disease in comparison with SLE patients without these antibodies. Secondly, prognostic significance of superficial vein thrombosis (SVT) was studied in APS patients. A prospective cohort study was performed and showed that SVT was predictive of thrombotic events overtime in this population. Moreover, the contribution of new laboratory assays were studied (antibodies directed against the domain I of [beta]2-Glycoprotein I and thrombin generation assay assessing sensitivity to activated protein C). Results demonstrated that these two assays were predictive of thrombotic events in APS patients. Finally, health-related quality of life was assessed in a multicentric cohort study of patients with aPL and/or SLE. Results showed that the presence of a history of arterial thrombosis was significantly associated with an impairment of all dimensions scores assessed by the MOS-SF36 questionnaire in comparison with patients with an auto-immune disease but without arterial thrombosis. This work provides new insights in the field of APS and may have an impact in the evolution leading to new classification criteria for definite APS.

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caractérisée par une atteinte microvasculaire et une fibrose touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie sévère avec une surmortalité significative. Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique n’a permis de démontrer qu’un produit ait une action anti-fibrosante et améliore significativement le pronostic de cette maladie. La physiopathologie de la ScS fait intervenir une combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs de susceptibilité génétique. Récemment TNFSF4 a été identifié comme facteur de susceptibilité génétique à la ScS. TNFSF4 code pour OX40 ligand (OX40 L). Le couple OX40-OX40L est impliqué dans la co-stimulation tardive des lymphocytes T, mais aussi dans la genèse et la réactivation de lymphocytes T mémoires et dans la prolifération et différenciation des lymphocytes B. Bloquer OX40L s’est avéré prometteur dans des modèles précliniques d’encéphalomyélite auto-immune, de polyarthrite rhumatoïde, de colite inflammatoire, de réaction du greffon contre l’hôte et d’asthme. Par ailleurs, ce blocage permettrait d’inhiber uniquement les lymphocytes T pathogènes récemment activés et d’éviter ainsi une immunosuppression globale, contrairement aux biothérapies actuellement disponibles en rhumatologie. L’observation d’une surexpression de la protéine OX40L dans le derme des patients ScS nous a incités à étudier le rôle d’OX40L dans la ScS. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier l’efficacité d’une thérapie ciblée anti-OX40L dans la ScS, par l’utilisation de modèles murins complémentaires de la maladie. Nous avons tout d’abord cherché à optimiser le modèle de fibrose induite par la bléomycine, qui est un modèle bien validé, utilisé en général en première intention pour évaluer des anti-fibrosants potentiels, en particulier lorsqu’il s’agit de cibles inflammatoires. Nous avons également étudié si l’échographie à haute fréquence pouvait apporter une aide à l’évaluation cutanée chez ces animaux, mais nos résultats n’ont pas permis de démontrer une place spécifique à cet outil dans ce contexte. Les approches anti-OX40L ont débuté par l’utilisation de souris KO qui ont montré des résultats prometteurs dans le modèle induit par la bléomycine. Ensuite, des approches pharmacologiques ont été développées en utilisant un anticorps monoclonal neutralisant anti-OX40L dans le modèle de fibrose dermique induite par la bléomycine. L’intérêt du blocage d’OX40L a été conforté par la démonstration de propriétés non seulement de prévention mais aussi curatives contre la fibrose établie. L’étude des voies modulées par OX40L a mis en avant l’infiltrat inflammatoire et le relargage de cytokines pro-fibrotiques (IL-6 et TNF-α). De plus, le blocage d’OX40L semblait prévenir la fibrose dermique en inhibant l’activation des fibroblastes dépendant de la voie de signalisation AP-1. Le rôle d’OX40L dans la phase inflammatoire du remodelage matriciel a été abordé par l’utilisation du modèle de cicatrisation cutanée. En revanche, le blocage d’OX40L n’a pas eu d’effet dans le modèle de fibrose non-inflammatoire qui caractérise les souris Tsk-1. Etant donné le rôle clé en clinique de l’atteinte d’organe, notre approche a été enrichie par l’utilisation de souris transgéniques Fra2, qui sont un nouveau modèle de ScS caractérisé par une fibrose pulmonaire inflammatoire et une HTAP. L’effet de l’anticorps anti-OX40L a été remarquable dans ce contexte avec au scanner et à l’histologie une réduction significative de la fibrose pulmonaire, du remodelage vasculaire et des signes d’HTAP. Enfin, l’étude longitudinale des sérums collectés dans notre cohorte de patients a montré que la forme soluble d’OX40L pourrait être un potentiel biomarqueur dans la ScS pour identifier les patients à risque de progression sévère. (...) / Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune orphan disease which is characterized by alterations of the microvasculature and fibrosis affecting the skin and internal organs. SSc is the most severe connective tissue disease associated with a high risk of mortality. Until now, there is no effective treatment to counteract the fibrotic process and to improve the prognosis of this disease. SSc results from the combination of genetic and environmental factors. TNFSF4 was recently identified as a genetic risk factor for SSc. TNFSF4 encodes OX40L, which is involved in late T-cell co-stimulatory signals, but also in generation and reactivation of memory T cells and promotion of plasma cell phenotype. OX40L blockade was effective in reducing clinical symptoms in several animal models of autoimmune and inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, colitis, asthma or graft-versus-host-disease. The anti-OX40L antibody presents the advantage of a targeted therapy against pathogenic recently activated T cells, which might not expose patients to increased risk of infections, unlike other conventional immunosuppressants. Following the observation of an increased expression of OX40L in fibrotic skin in SSc-patients, we aimed to investigate the contribution of OX40L in SSc and to assess the efficacy of a targeted therapy against OX40L in SSc, using complementary experimental mouse models. First, we characterized the optimum in vivo parameters required for the successful induction of dermal fibrosis in the widely used bleomycin-induced dermal fibrosis mouse model, which is usually the first step in most of pharmacological studies assessing anti-fibrotic therapies. We also aimed to determine whether ultrasonography could be used to assess skin fibrosis in this model, but our results showed that it was not efficient enough to assess dermal thickening in this model. Invalidation of OX40L prevented dermal fibrosis in the bleomycin mouse model. Then pharmacologic approaches, using a monoclonal anti-OX40L antibody, demonstrate that blockade of OX40L not only prevented dermal fibrosis, but also induced regression of established fibrosis in this model. We also showed that OX40L acts directly on both dermal fibroblasts and inflammatory cells and on cytokine release (IL-6, TNF-α), by regulating NF kappa B and AP 1 pathways. We observed that OX40L inhibition interfered with early inflammatory stages of matrix remodeling using the excisional wound healing mouse model. Conversely, blocking OX40L did not display antifibrotic properties in the non-inflammatory Tsk-1 mouse model. Given that interstitial lung involvement and pulmonary arterial hypertension (PAH) are key prognostic factors in SSc, we aimed to assess the effects of OX40L pharmacological inhibition in a new murine model: the fra-2 transgenic mice, which are characterized by both fibrosing alveolitis and PAH. In this model, using both CT-scan and histology, we demonstrated that mice treated by anti-OX40L antibody were markedly protected from fibrosing alveolitis and vessel remodeling leading to PAH. Furthermore, longitudinal analyses of our cohort of SSc-patients showed that soluble OX40L is a promising serum biomarker to predict the worsening of lung and skin fibrosis. Altogether, our results show that OX40L is as an attractive target in inflammation-driven fibrosis. This work also strengthens the relation between inflammation and fibrosis in SSc-pathogenesis. This work underlines advantages of combination of several animal models in translational approach to SSc.