O ditelureto de difenila (DTDF) é um composto organotelurado simples e estável e é um potencial candidato de protótipos para o desenvolvimento de novas moléculas biologicamente ativas. Então, é importante avaliar os efeitos tóxicos desse composto. No presente estudo, foram avaliadas as propriedades citotóxicas, genotóxicas e mutagênicas do DTDF em vários modelos biológicos: em células de fibroblastos de pulmão de hamster chinês, em linhagens da levedura S. cerevisiae proficientes e deficientes em algumas vias de reparação de DNA e na bactéria Salmonela typhimurium. O DTDF pode induzir alteração no quadro de leitura em S. typhimurium e em linhagen selvagem haplóide de S. cereviviae. Assim, o DTDF apresenta um comportamento similar a um agente intercalante. Os mutantes de S. cerevisiae defectivos na reparação por excisão de bases e na reparação recombinacional mostraram elevada sensibilidade ao DTDF. Em células V79 tratadas com concentrações crescentes de DTDF, a atividade citotóxica, foi determinada usando ensaio de lactato desidrogenase no meio extracelular, ocorre na concentração de 1 µM após 2 h de exposição. Consistentemente, o tratamento das células por 2 h com concentrações de DTDF citotóxicas aumentaram os níveis de TBARS e diminuíram os níveis de GSH/GSSH em levedura e em células V79, indicando que DTDF pode levar ao aumento da peroxidação lipídica e da oxidação da glutationa intracelular, caracterizando um estado de estresse oxidatívo. Nas concentrações mais elevadas, o DTDF induziu a formação de quebras simples e duplas de DNA em células V79, como evidenciado pelo ensaio cometa, nas versões alcalina e neutra, na presença e ausência de ativação metabólica. O DTDF induziu a danos oxidativos ao DNA, determinados pelo ensaio cometa modificado empregando as endonucleases formamidopirimidina DNA-glicosilase (Fpg) e endonuclease III (endoIII) com e sem ativação metabólica. O tratamento também induziu aumento no número de células binucleadas no teste micronúcleo em células V79, demonstrando potencial mutagênico dessa molécula em altas concentrações. Finalmente, o pré-tratamento com N-acetilcisteina, que restaura o GSH ao nível normal, reduziu os efeitos oxidativos, genotóxicos e mutagênicos do DTDF em levedura e em células V79. Em resumo, os efeitos celulares do DTDF parecem ser muito complexos e ligados a sua habilidade induzir distúrbios na homeostase redox celular e na capacidade de intercalar no DNA, que conduzem a dano e a quebras do DNA, danos e morte celular. / Diphenyl ditelluride (DPDT) is a simple and stable organotellurium compound and it is a potential candidate to prototype for a development of novel biological active molecules. Thus, it is important to evaluate the toxic effects of this compound. In the present study, we evaluated the putative cytotoxic, genotoxic, and mutagenic properties of DPDT in various biological models: in V79 Chinese lung fibroblast cells, in strains of the yeast S.cerevisiae proficient and deficient in several DNA repair pathways and in Salmonella typhimurium. DPDT is able to induce frameshift mutations in S.typhimurium and in haploid wild type strain of S.cerevisiae. Thus, DPDT presents a behavior similar that of an intercalanting agent. Mutants of S.cerevisiae defective in base excision repair and in recombinational repair showed high sensitivity to DPDT. In V79 cells treated with increasing concentrations of DPDT, the cytotoxic activity, as determined using lactate dehydrogenase leakage assay, occurs in doses up to 1 µM after 2 h of exposure. Accordingly, the treatment of cells for 2 h with cytotoxic doses of DPDT increased TBARS levels and decreased GSH/GSSH ratio in yeast and in V79 cells, indicating that DPDT can lead to increase lipid peroxidation and intracellular glutathione oxidation, characterizing an oxidative stress status. At the higher doses, DPDT generates DNA single and double strand breaks in V79 cells, as observed using the comet assay, at both the alkaline and the neutral versions without and with metabolic activation. DPDT induced pronounced oxidative DNA damage, determined using modified Comet assay with the enzymes formamidopyrimidine DNA-glycosylase (Fpg) and endonuclease III (Endo III) without and with metabolic activation. The treatment also induced an increase in the number of binucleated cells in the micronucleus test in V79 cells, showing mutagenic risk by this molecule at high concentrations. Finally, pre-incubation with N-acetylcysteine, which restored GSH to normal levels, reduce DPDT oxidant, genotoxic and mutagenic effects in yeast and V79 cells. In summary, the cellular effects of DPDT appear to be very complex and linked to its ability to impose disturbs in redox cellular homeostasis and in the ability to intercalate into DNA, which lead to DNA damage and breakage, cellular injury and cell death.

O presente estudo avaliou as propriedades antigenotóxicas e antimutagênicas do Ditelureto de Difenila (DTDF) contra diversos mutágenos em fibroblastos de pulmão de hamster Chinês (V79). O DTDF não foi citotóxico e genotóxico em concentrações entre 0,01 – 0,5 mol. O pré-tratamento com esse composto organotelurado nas concentrações não citotóxicas (0,01, 0,05 e 0,1 mol) aumentou a viabiliadade celular após a exposição ao peróxido de hidrogênio (H2O2), tert butil hidroperoxido (t-BOOH), metil metano sulfonato (MMS) ou radiação UV C. Além disso, o pré-tratamento com o DTDF diminuiu os danos no DNA e a indução de bases oxidadas por todos os agentes genotóxicos estudados, como pode ser verificado pelo ensaio cometa alcalino e ensaio cometa modificado, respectivamente. O pré-tratamento também reduziu a frequência de micronucleus, revelando um efeito protetor do DTDF contra os dois agentes mutagênicos testados, MMS ou UV C. Os nossos resultados demonstraram que as células tratadas com o DTDF nas concentrações de 0,01, 0,05 e 0,1 mol não aumentaram os níveis de TBARS e produção de ROS. Entretanto, observou-se um aumento da intensidade dos foci de ROS e na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) após o tratamento com o DTDF, sugerindo um efeito pró-oxidante desse composto. Os resultados obtidos neste trabalho demonstraram claramente que o DTDF em baixas concentrações apresenta propriedades antigenotóxicas e antimutagênicas. O efeito protetor observado pode ser atribuído a indução de uma resposta adaptativa em células V79 pelo pré-tratamento com o DTDF. / The present study evaluated antigenotoxic and antimutagenic properties of Diphenyl ditelluride (DPDT) against several known mutagens in Chinese hamster lung fibroblast (V79). DPDT was not cytotoxic and genotoxic at concentrations ranging from 0.01 to 0.5mol. The pre-treatment for 2h with this organotellurium compound at non-cytotoxic dose range (0.01, 0.05 and 0.1 mol) increased cell survival after challenge with hydrogen peroxide (H2O2), t-butyl hydroperoxide (t-BOOH), methyl-methanesulphonate (MMS), or UV C radiation. In addition, the pre-treatment with DPDT decreased the DNA damage and oxidized bases induction by the studied genotoxic agents, as verified in the comet assay and modified comet assay, respectively. The pre-treatment also reduced micronucleus frequency, revealing the protector effect of DPDT against MMS or UV C induced mutagenesis. Our results demonstrated that DPDT-treated cells at concentrations of 0.01, 0.05 and 0.1 mol did not change TBARS levels and ROS generation. However, the observed increased intensity of ROS foci and increased superoxide dismutase activity (SOD) following DPDT treatment suggest pro-oxidative effect of this compound. Our results clearly demonstrate that DPDT at low concentrations presents antigenotoxic and antimutagenic properties. The probable mechanism of the protection effect could be induction of adaptive response in V79 cells by the DPDT pre-treatment.

O ditelureto de difenila (DTDF) é um composto organotelurado simples e estável e é um potencial candidato de protótipos para o desenvolvimento de novas moléculas biologicamente ativas. Então, é importante avaliar os efeitos tóxicos desse composto. No presente estudo, foram avaliadas as propriedades citotóxicas, genotóxicas e mutagênicas do DTDF em vários modelos biológicos: em células de fibroblastos de pulmão de hamster chinês, em linhagens da levedura S. cerevisiae proficientes e deficientes em algumas vias de reparação de DNA e na bactéria Salmonela typhimurium. O DTDF pode induzir alteração no quadro de leitura em S. typhimurium e em linhagen selvagem haplóide de S. cereviviae. Assim, o DTDF apresenta um comportamento similar a um agente intercalante. Os mutantes de S. cerevisiae defectivos na reparação por excisão de bases e na reparação recombinacional mostraram elevada sensibilidade ao DTDF. Em células V79 tratadas com concentrações crescentes de DTDF, a atividade citotóxica, foi determinada usando ensaio de lactato desidrogenase no meio extracelular, ocorre na concentração de 1 µM após 2 h de exposição. Consistentemente, o tratamento das células por 2 h com concentrações de DTDF citotóxicas aumentaram os níveis de TBARS e diminuíram os níveis de GSH/GSSH em levedura e em células V79, indicando que DTDF pode levar ao aumento da peroxidação lipídica e da oxidação da glutationa intracelular, caracterizando um estado de estresse oxidatívo. Nas concentrações mais elevadas, o DTDF induziu a formação de quebras simples e duplas de DNA em células V79, como evidenciado pelo ensaio cometa, nas versões alcalina e neutra, na presença e ausência de ativação metabólica. O DTDF induziu a danos oxidativos ao DNA, determinados pelo ensaio cometa modificado empregando as endonucleases formamidopirimidina DNA-glicosilase (Fpg) e endonuclease III (endoIII) com e sem ativação metabólica. O tratamento também induziu aumento no número de células binucleadas no teste micronúcleo em células V79, demonstrando potencial mutagênico dessa molécula em altas concentrações. Finalmente, o pré-tratamento com N-acetilcisteina, que restaura o GSH ao nível normal, reduziu os efeitos oxidativos, genotóxicos e mutagênicos do DTDF em levedura e em células V79. Em resumo, os efeitos celulares do DTDF parecem ser muito complexos e ligados a sua habilidade induzir distúrbios na homeostase redox celular e na capacidade de intercalar no DNA, que conduzem a dano e a quebras do DNA, danos e morte celular. / Diphenyl ditelluride (DPDT) is a simple and stable organotellurium compound and it is a potential candidate to prototype for a development of novel biological active molecules. Thus, it is important to evaluate the toxic effects of this compound. In the present study, we evaluated the putative cytotoxic, genotoxic, and mutagenic properties of DPDT in various biological models: in V79 Chinese lung fibroblast cells, in strains of the yeast S.cerevisiae proficient and deficient in several DNA repair pathways and in Salmonella typhimurium. DPDT is able to induce frameshift mutations in S.typhimurium and in haploid wild type strain of S.cerevisiae. Thus, DPDT presents a behavior similar that of an intercalanting agent. Mutants of S.cerevisiae defective in base excision repair and in recombinational repair showed high sensitivity to DPDT. In V79 cells treated with increasing concentrations of DPDT, the cytotoxic activity, as determined using lactate dehydrogenase leakage assay, occurs in doses up to 1 µM after 2 h of exposure. Accordingly, the treatment of cells for 2 h with cytotoxic doses of DPDT increased TBARS levels and decreased GSH/GSSH ratio in yeast and in V79 cells, indicating that DPDT can lead to increase lipid peroxidation and intracellular glutathione oxidation, characterizing an oxidative stress status. At the higher doses, DPDT generates DNA single and double strand breaks in V79 cells, as observed using the comet assay, at both the alkaline and the neutral versions without and with metabolic activation. DPDT induced pronounced oxidative DNA damage, determined using modified Comet assay with the enzymes formamidopyrimidine DNA-glycosylase (Fpg) and endonuclease III (Endo III) without and with metabolic activation. The treatment also induced an increase in the number of binucleated cells in the micronucleus test in V79 cells, showing mutagenic risk by this molecule at high concentrations. Finally, pre-incubation with N-acetylcysteine, which restored GSH to normal levels, reduce DPDT oxidant, genotoxic and mutagenic effects in yeast and V79 cells. In summary, the cellular effects of DPDT appear to be very complex and linked to its ability to impose disturbs in redox cellular homeostasis and in the ability to intercalate into DNA, which lead to DNA damage and breakage, cellular injury and cell death.

O presente estudo avaliou as propriedades antigenotóxicas e antimutagênicas do Ditelureto de Difenila (DTDF) contra diversos mutágenos em fibroblastos de pulmão de hamster Chinês (V79). O DTDF não foi citotóxico e genotóxico em concentrações entre 0,01 – 0,5 mol. O pré-tratamento com esse composto organotelurado nas concentrações não citotóxicas (0,01, 0,05 e 0,1 mol) aumentou a viabiliadade celular após a exposição ao peróxido de hidrogênio (H2O2), tert butil hidroperoxido (t-BOOH), metil metano sulfonato (MMS) ou radiação UV C. Além disso, o pré-tratamento com o DTDF diminuiu os danos no DNA e a indução de bases oxidadas por todos os agentes genotóxicos estudados, como pode ser verificado pelo ensaio cometa alcalino e ensaio cometa modificado, respectivamente. O pré-tratamento também reduziu a frequência de micronucleus, revelando um efeito protetor do DTDF contra os dois agentes mutagênicos testados, MMS ou UV C. Os nossos resultados demonstraram que as células tratadas com o DTDF nas concentrações de 0,01, 0,05 e 0,1 mol não aumentaram os níveis de TBARS e produção de ROS. Entretanto, observou-se um aumento da intensidade dos foci de ROS e na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) após o tratamento com o DTDF, sugerindo um efeito pró-oxidante desse composto. Os resultados obtidos neste trabalho demonstraram claramente que o DTDF em baixas concentrações apresenta propriedades antigenotóxicas e antimutagênicas. O efeito protetor observado pode ser atribuído a indução de uma resposta adaptativa em células V79 pelo pré-tratamento com o DTDF. / The present study evaluated antigenotoxic and antimutagenic properties of Diphenyl ditelluride (DPDT) against several known mutagens in Chinese hamster lung fibroblast (V79). DPDT was not cytotoxic and genotoxic at concentrations ranging from 0.01 to 0.5mol. The pre-treatment for 2h with this organotellurium compound at non-cytotoxic dose range (0.01, 0.05 and 0.1 mol) increased cell survival after challenge with hydrogen peroxide (H2O2), t-butyl hydroperoxide (t-BOOH), methyl-methanesulphonate (MMS), or UV C radiation. In addition, the pre-treatment with DPDT decreased the DNA damage and oxidized bases induction by the studied genotoxic agents, as verified in the comet assay and modified comet assay, respectively. The pre-treatment also reduced micronucleus frequency, revealing the protector effect of DPDT against MMS or UV C induced mutagenesis. Our results demonstrated that DPDT-treated cells at concentrations of 0.01, 0.05 and 0.1 mol did not change TBARS levels and ROS generation. However, the observed increased intensity of ROS foci and increased superoxide dismutase activity (SOD) following DPDT treatment suggest pro-oxidative effect of this compound. Our results clearly demonstrate that DPDT at low concentrations presents antigenotoxic and antimutagenic properties. The probable mechanism of the protection effect could be induction of adaptive response in V79 cells by the DPDT pre-treatment.

O telúrio é um elemento raro usado como componente industrial de muitas ligas. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que compostos orgânicos do telúrio são neurotóxicos, entre eles podemos destacar o ditelureto de difenila [(PhTe)2]. Os efeitos provocados por esse organotelureto nos diferentes sistemas são importantes, no entanto, os observados no SNC são particularmente marcantes. Relatos têm demonstrado que o (PhTe)2 pode causar alterações no estado de fosforilação dos filamentos intermediários (FIs) neuronais e gliais, sendo os neurônios e astrócitos importantes alvos desse neurotoxicante. Considerando que o citoesqueleto é um importante alvo de neurotoxinas, nosso trabalho estudou o efeito do (PhTe)2 sobre alguns parâmetros bioquímicos do citoesqueleto neural. Ratos submetidos a uma injeção subcutânea de (PhTe)2 apresentaram alteração na fosforilação e/ou expressão das subunidades dos neurofilamentos (NF-H, NF-M e NF-L), da GFAP e da vimentina, bem como ativação das vias das MAPK e da PKA. Essas modificações são dependentes da estrutura estudada (cerebelo ou estriado) e da idade do animal. Além disso, uma única administração de (PhTe)2 em ratos jovens provocou morte neuronal e astrogliose. Quando o (PhTe)2 é administrado nas ratas mães durante os primeiros 14 dias de lactação verificamos que ocorre uma modificação no sistema fosforilante associado aos FIs nos filhotes, novamente de uma maneira estrutura (córtex cerebral, hipocampo, estrido ou cerebelo) e idade dependente. Além disso, verificou-se que esse organocalcogênio injetado nas ratas mães também age sobre as vias das MAPK e da PKA. Estudos in vitro mostraram que esse composto orgânico do telúrio causa hipofosforilação dos FIs neuronais e gliais no córtex cerebral. Esse efeito é mediado por alteração homeostase do cálcio e do glutamato, bem como pela inibição da PKA, alteração da fosforilação da proteína DARPP-32(Thr34) e ativação da PP1. No hipocampo temos uma ativação dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos, acarretando uma alteração na homeostase do cálcio e ativação da PKC, PKCaMII e via das MAPK, conduzindo a um aumento de fosforilação dos FIs neuronais e gliais. Nossos resultados mostraram, portanto, que o (PhTe)2 altera a homeostase do citoesqueleto cerebral e que essa modificação é dependente do desenvolvimento do animal, da estrutura cerebral estudada, bem como da maneira de contato com esse neurotoxicante. Além disso, verificou-se o envolvimento de várias vias de sinalização nas ações desencadeadas pelo composto orgânico do telúrio sobre os FIs, estando elas muitas vezes interligadas. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em uma intoxicação com compostos de telúrio, sendo que o desequilíbrio do citoesqueleto pode estar associado à neurotoxicidade desse organotelureto. / Tellurium is a rare element used as a component of many industrial alloys. In vivo and in vitro studies have demonstrated that organic tellurium compounds are neurotoxic. We can highlight the organic coumpoud diphenyl ditelluride [(PhTe)2]. The effects caused by this organoteluride in different systems are important, however, the effects observed in the CNS are particularly striking. Reports have shown that (PhTe)2 can induces changes in the phosphorylation state of neuronal and glial intermediate filaments (IFs). The neurons and astrocytes are important targets of this neurotoxin. Considering that the cytoskeleton is an important target for neurotoxins, the aim of the present study was studied the effect of (PhTe)2 on some biochemical parameters of the neural cytoskeleton. Rats treated with a single subcutaneous (s.c.) injection of (PhTe)2 showed changes in the phosphorylation and / or expression of neurofilament subunit (NF-H, NF-M and NF-L), GFAP and vimentin, as well as activation of the MAPK pathway and PKA. These changes are dependent on the structure studied (cerebellum or striatum) and age of the animal. Furthermore, a single administration (PhTe)2 in young rats caused neuronal death and astrogliosis. When (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation we observed a change in the phosphorylating system associated with IFs in pups. This effect is dependent of the structure studied and the developmental stages of the pups. Furthermore, it was found that (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation also acts on the MAPK pathway and in the PKA. In vitro studies showed that the organic tellurium causes hipophosphorylation of the neuronal and glial IFs proteins in the cerebral cortex. This effect is mediated by change in calcium and glutamate homeostasis, inhibition of PKA, desphosphorylation of the protein DARPP-32 (Thr34) and activation of PP1. In the hippocampus have an activation of ionotropic and metabotropic glutamatergic receptors, causing an alteration in calcium homeostasis and activation of PKC, PKCaMII and MAPK pathway, leading to increased phosphorylation of neuronal and glial IFs. The results of this work showed that the (PhTe)2 changes cytoskeletal homeostasis in brain. This modification is dependent of the animal development, the brain structure studied, as well as the way of contact with the neurotoxin. Moreover, there is the involvement of different signaling pathways in the action of (PhTe)2 and they are often interconnected. These results may contribute to a better understanding of mechanisms involved in intoxication with tellurium compounds. The imbalance of the cytoskeleton may be associated with neurotoxicity of this organochalcogenide.

O telúrio é um elemento raro usado como componente industrial de muitas ligas. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que compostos orgânicos do telúrio são neurotóxicos, entre eles podemos destacar o ditelureto de difenila [(PhTe)2]. Os efeitos provocados por esse organotelureto nos diferentes sistemas são importantes, no entanto, os observados no SNC são particularmente marcantes. Relatos têm demonstrado que o (PhTe)2 pode causar alterações no estado de fosforilação dos filamentos intermediários (FIs) neuronais e gliais, sendo os neurônios e astrócitos importantes alvos desse neurotoxicante. Considerando que o citoesqueleto é um importante alvo de neurotoxinas, nosso trabalho estudou o efeito do (PhTe)2 sobre alguns parâmetros bioquímicos do citoesqueleto neural. Ratos submetidos a uma injeção subcutânea de (PhTe)2 apresentaram alteração na fosforilação e/ou expressão das subunidades dos neurofilamentos (NF-H, NF-M e NF-L), da GFAP e da vimentina, bem como ativação das vias das MAPK e da PKA. Essas modificações são dependentes da estrutura estudada (cerebelo ou estriado) e da idade do animal. Além disso, uma única administração de (PhTe)2 em ratos jovens provocou morte neuronal e astrogliose. Quando o (PhTe)2 é administrado nas ratas mães durante os primeiros 14 dias de lactação verificamos que ocorre uma modificação no sistema fosforilante associado aos FIs nos filhotes, novamente de uma maneira estrutura (córtex cerebral, hipocampo, estrido ou cerebelo) e idade dependente. Além disso, verificou-se que esse organocalcogênio injetado nas ratas mães também age sobre as vias das MAPK e da PKA. Estudos in vitro mostraram que esse composto orgânico do telúrio causa hipofosforilação dos FIs neuronais e gliais no córtex cerebral. Esse efeito é mediado por alteração homeostase do cálcio e do glutamato, bem como pela inibição da PKA, alteração da fosforilação da proteína DARPP-32(Thr34) e ativação da PP1. No hipocampo temos uma ativação dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos, acarretando uma alteração na homeostase do cálcio e ativação da PKC, PKCaMII e via das MAPK, conduzindo a um aumento de fosforilação dos FIs neuronais e gliais. Nossos resultados mostraram, portanto, que o (PhTe)2 altera a homeostase do citoesqueleto cerebral e que essa modificação é dependente do desenvolvimento do animal, da estrutura cerebral estudada, bem como da maneira de contato com esse neurotoxicante. Além disso, verificou-se o envolvimento de várias vias de sinalização nas ações desencadeadas pelo composto orgânico do telúrio sobre os FIs, estando elas muitas vezes interligadas. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em uma intoxicação com compostos de telúrio, sendo que o desequilíbrio do citoesqueleto pode estar associado à neurotoxicidade desse organotelureto. / Tellurium is a rare element used as a component of many industrial alloys. In vivo and in vitro studies have demonstrated that organic tellurium compounds are neurotoxic. We can highlight the organic coumpoud diphenyl ditelluride [(PhTe)2]. The effects caused by this organoteluride in different systems are important, however, the effects observed in the CNS are particularly striking. Reports have shown that (PhTe)2 can induces changes in the phosphorylation state of neuronal and glial intermediate filaments (IFs). The neurons and astrocytes are important targets of this neurotoxin. Considering that the cytoskeleton is an important target for neurotoxins, the aim of the present study was studied the effect of (PhTe)2 on some biochemical parameters of the neural cytoskeleton. Rats treated with a single subcutaneous (s.c.) injection of (PhTe)2 showed changes in the phosphorylation and / or expression of neurofilament subunit (NF-H, NF-M and NF-L), GFAP and vimentin, as well as activation of the MAPK pathway and PKA. These changes are dependent on the structure studied (cerebellum or striatum) and age of the animal. Furthermore, a single administration (PhTe)2 in young rats caused neuronal death and astrogliosis. When (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation we observed a change in the phosphorylating system associated with IFs in pups. This effect is dependent of the structure studied and the developmental stages of the pups. Furthermore, it was found that (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation also acts on the MAPK pathway and in the PKA. In vitro studies showed that the organic tellurium causes hipophosphorylation of the neuronal and glial IFs proteins in the cerebral cortex. This effect is mediated by change in calcium and glutamate homeostasis, inhibition of PKA, desphosphorylation of the protein DARPP-32 (Thr34) and activation of PP1. In the hippocampus have an activation of ionotropic and metabotropic glutamatergic receptors, causing an alteration in calcium homeostasis and activation of PKC, PKCaMII and MAPK pathway, leading to increased phosphorylation of neuronal and glial IFs. The results of this work showed that the (PhTe)2 changes cytoskeletal homeostasis in brain. This modification is dependent of the animal development, the brain structure studied, as well as the way of contact with the neurotoxin. Moreover, there is the involvement of different signaling pathways in the action of (PhTe)2 and they are often interconnected. These results may contribute to a better understanding of mechanisms involved in intoxication with tellurium compounds. The imbalance of the cytoskeleton may be associated with neurotoxicity of this organochalcogenide.

O ditelureto de difenila (DTDF) é um composto organotelurado simples e estável e é um potencial candidato de protótipos para o desenvolvimento de novas moléculas biologicamente ativas. Então, é importante avaliar os efeitos tóxicos desse composto. No presente estudo, foram avaliadas as propriedades citotóxicas, genotóxicas e mutagênicas do DTDF em vários modelos biológicos: em células de fibroblastos de pulmão de hamster chinês, em linhagens da levedura S. cerevisiae proficientes e deficientes em algumas vias de reparação de DNA e na bactéria Salmonela typhimurium. O DTDF pode induzir alteração no quadro de leitura em S. typhimurium e em linhagen selvagem haplóide de S. cereviviae. Assim, o DTDF apresenta um comportamento similar a um agente intercalante. Os mutantes de S. cerevisiae defectivos na reparação por excisão de bases e na reparação recombinacional mostraram elevada sensibilidade ao DTDF. Em células V79 tratadas com concentrações crescentes de DTDF, a atividade citotóxica, foi determinada usando ensaio de lactato desidrogenase no meio extracelular, ocorre na concentração de 1 µM após 2 h de exposição. Consistentemente, o tratamento das células por 2 h com concentrações de DTDF citotóxicas aumentaram os níveis de TBARS e diminuíram os níveis de GSH/GSSH em levedura e em células V79, indicando que DTDF pode levar ao aumento da peroxidação lipídica e da oxidação da glutationa intracelular, caracterizando um estado de estresse oxidatívo. Nas concentrações mais elevadas, o DTDF induziu a formação de quebras simples e duplas de DNA em células V79, como evidenciado pelo ensaio cometa, nas versões alcalina e neutra, na presença e ausência de ativação metabólica. O DTDF induziu a danos oxidativos ao DNA, determinados pelo ensaio cometa modificado empregando as endonucleases formamidopirimidina DNA-glicosilase (Fpg) e endonuclease III (endoIII) com e sem ativação metabólica. O tratamento também induziu aumento no número de células binucleadas no teste micronúcleo em células V79, demonstrando potencial mutagênico dessa molécula em altas concentrações. Finalmente, o pré-tratamento com N-acetilcisteina, que restaura o GSH ao nível normal, reduziu os efeitos oxidativos, genotóxicos e mutagênicos do DTDF em levedura e em células V79. Em resumo, os efeitos celulares do DTDF parecem ser muito complexos e ligados a sua habilidade induzir distúrbios na homeostase redox celular e na capacidade de intercalar no DNA, que conduzem a dano e a quebras do DNA, danos e morte celular. / Diphenyl ditelluride (DPDT) is a simple and stable organotellurium compound and it is a potential candidate to prototype for a development of novel biological active molecules. Thus, it is important to evaluate the toxic effects of this compound. In the present study, we evaluated the putative cytotoxic, genotoxic, and mutagenic properties of DPDT in various biological models: in V79 Chinese lung fibroblast cells, in strains of the yeast S.cerevisiae proficient and deficient in several DNA repair pathways and in Salmonella typhimurium. DPDT is able to induce frameshift mutations in S.typhimurium and in haploid wild type strain of S.cerevisiae. Thus, DPDT presents a behavior similar that of an intercalanting agent. Mutants of S.cerevisiae defective in base excision repair and in recombinational repair showed high sensitivity to DPDT. In V79 cells treated with increasing concentrations of DPDT, the cytotoxic activity, as determined using lactate dehydrogenase leakage assay, occurs in doses up to 1 µM after 2 h of exposure. Accordingly, the treatment of cells for 2 h with cytotoxic doses of DPDT increased TBARS levels and decreased GSH/GSSH ratio in yeast and in V79 cells, indicating that DPDT can lead to increase lipid peroxidation and intracellular glutathione oxidation, characterizing an oxidative stress status. At the higher doses, DPDT generates DNA single and double strand breaks in V79 cells, as observed using the comet assay, at both the alkaline and the neutral versions without and with metabolic activation. DPDT induced pronounced oxidative DNA damage, determined using modified Comet assay with the enzymes formamidopyrimidine DNA-glycosylase (Fpg) and endonuclease III (Endo III) without and with metabolic activation. The treatment also induced an increase in the number of binucleated cells in the micronucleus test in V79 cells, showing mutagenic risk by this molecule at high concentrations. Finally, pre-incubation with N-acetylcysteine, which restored GSH to normal levels, reduce DPDT oxidant, genotoxic and mutagenic effects in yeast and V79 cells. In summary, the cellular effects of DPDT appear to be very complex and linked to its ability to impose disturbs in redox cellular homeostasis and in the ability to intercalate into DNA, which lead to DNA damage and breakage, cellular injury and cell death.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-10T18:33:16Z No. of bitstreams: 2 Tese Final - André Liesen..pdf: 9049829 bytes, checksum: 74f8ccf5b9ddd53f9ee07676175fee47 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T18:33:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese Final - André Liesen..pdf: 9049829 bytes, checksum: 74f8ccf5b9ddd53f9ee07676175fee47 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-06 / CNPq / A primeira abordagem deste trabalho descreve os estudos realizados visando à síntese enantiosseletiva do (+)-adociacetileno B, um composto acetilênico isolado de uma esponja marinha, com pronunciadas atividades antimicrobiana e anti-HIV. A partir da análise retrossintética a molécula-alvo foi dividida em três fragmentos principais, sendo dois destes sintetizados e conectados para levar a um intermediário bastante avançado na síntese em um rendimento global de 40%. A segunda abordagem deste trabalho descreve os estudos realizados visando à primeira síntese total da antidesmona, um novo tipo de alcalóide tetraidroquinolínico, com elevada atividade antichagásica. Um dos dois intermediários-chave para a síntese da antidesmona foi alcançado em um rendimento global de 86%. Contudo a sequência sintética proposta mostrou-se ineficaz para a obtenção do segundo intermediário. Uma nova rota sintética foi iniciada e mostrou-se bastante promissora. A última abordagem deste trabalho refere-se a uma metodologia “verde” para a obtenção de aminas aromáticas, importantes blocos de construção em diversos processos sintéticos. Para isso foram utilizados ariltrifluoroboratos de potássio. As aminas desejadas foram obtidas sob condições brandas em bons rendimentos utilizando-se água como solvente reacional.

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:57:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4113_1.pdf: 3760040 bytes, checksum: 9adabc8d39b2956ad15f24da4b954ccb (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Neste trabalho é descrita a síntese do 6-heptin-2-ol, um precursor importante na síntese de diversos produtos naturais com atividade biológica como as macrolactinas, os leucotrienos, a diplodialida A e a mutolida. Duas estratégias sintéticas foram utilizadas; a primeira foi baseada no rearranjo de Eschenmosher e levou à cetona correspondente do fragmento desejado em duas etapas, mas em baixo rendimento global. A segunda estratégia foi baseada na síntese de um alquino análogo seguido da reação de migração prototrópica para levar ao composto desejado também em duas etapas reacionais, com 52% de rendimento global. O composto obtido foi então submetido a um estudo da reação de resolução enzimática utilizando para isso duas enzimas, sendo a CAL-B a que mostrou melhores resultados, levando ao composto desejado em 99% de excesso enantiomérico. O fragmento obtido foi então aplicado na síntese do Nostrenol, um feromônio de comunicação isolado de Euroleon nostras e Grocus bore. Esta estratégia foi baseada na reação de hidroteluração. Entretanto, o telureto desejado foi obtido com baixa regiosseletividade e rendimento mesmo quando diferentes condições foram utilizadas. Em uma segunda etapa deste trabalho, foram sintetizadas cinco - lactonas -insaturadas, unidades presentes em diversos produtos naturais com atividade antitumoral e citotóxica, a partir de reações que envolveram um telureto vinílico como precursor. As lactonas foram obtidas em bons rendimentos globais e então submetidas ao estudo da atividade contra larvas do Aedes aegypti, principal vetor do vírus da febre amarela urbana e da dengue no Brasil e no mundo, sendo uma das lactonas bastante ativa uma vez que apresentou valores de CI50 = 36,30 μg/mL

Neste trabalho foram preparadas amostras vítreas de composição TeO2-Nb2O5-PbF2, variando os parâmetros de obtenção das amostras, com o objetivo de minimizar a evaporação/sublimação dos componentes envolvidos, e de estudar suas propriedades estruturais e óticas. Nas amostras obtidas foram realizadas análises de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) e Difração de Raios-X. Foi encontrado o domínio vítreo para o sistema estudado. Nos vidros obtidos foram realizados tratamentos térmicos a fim de obtermos vitrocerâmicas. Foram realizados tratamentos térmicos próximos da temperatura de cristalização (Tx), e tratamentos térmicos próximos da temperatura do último pico de cristalização, obtidas através do DSC. As amostras vitrocerâmicas foram analisadas pelas mesmas técnicas usadas para analisar as amostras vítreas. / In this study we prepared vitreous samples of composition TeO2-Nb2O5-PbF2, varying the parameters of obtaining samples, in order to minimize evaporation / sublimation of the components involved and to study their structural and optical properties. The samples obtained were analyzed for Differential Scanning Calorimetry (DSC) and X-Ray Diffraction. The glass domain was obtained. In glasses obtained were performed heat treatments in order to obtain glass ceramic. Heat treatments were performed close to the crystallization temperature (Tx) and heat treatments near the temperature of last crystallization peak, obtained by DSC. The glass ceramics samples were analyzed by same techniques used to analyze the vitreous samples. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES