Introduction : La réduction des inégalités sociales de santé est un objectif de santé publique au Canada. Les liens entre les facteurs socio-économiques et les traumatismes en général ont été abondamment mesurés et illustrés notamment en pédiatrie, mais l’association entre les traumatismes crâniens et les inégalités sociales n’est pas assez investiguée dans la littérature. L’intérêt de ce travail en santé publique nous permettra de mieux connaitre les liens entre la défavorisation et les traumatismes crâniens particulièrement la sévérité. Objectif : L’objectif général de cette étude est d’examiner la relation entre les traumatismes crâniens et le statut socio-économique. Méthode : L’échantillon comprend 2269 patients ayant consulté le service d’urgence de l’Hôpital du Sacré Coeur de Montréal entre le 17 Mars 2008 et le 11 Janvier 2012, âgés de 14 ans et plus et habitant Montréal et Laval. Des analyses de régression logistiques ont été appliquées pour examiner la relation entre le quintile du statut socio-économique (mesuré à l’aide d’un proxy écologique) et la sévérité du traumatisme crânien (mesuré à l’aide de la tomodensitométrie). Résultat : A Montréal et à Laval, la cote d’avoir un scan normal est plus élevée chez les patients de quintile de revenu plus pauvre Q1 par rapport au quintile de revenu plus riche Q5, avec les valeurs respectives de 1,104 et 1,522 pour les régions de Montréal et Laval. A Laval lorsqu’on passe du quintile le plus pauvre Q1 au quintile le plus riche Q5, les cotes diminuent de 1,522 pour Q1; 1,302 pour le quintile de revenu bas; 1,126 pour le quintile de revenu moyen; 1,176 pour le quintile élevé à 1 pour le quintile le plus riche (quintile de référence). Conclusion : Bien que la relation entre les traumatismes et le statut socio-économique soit non significative, plusieurs questions se posent à travers ce mémoire notamment les causes différentes du traumatisme crânien en fonction du statut socio-économique et le territoire de résidence. D’autres recherches plus approfondies seraient utiles pour mieux informer les programmes de santé publique. Mots Clés : Traumatisme crânien, Statut socio-économique, Santé publique, Inégalités sociales, Chutes, Accidents de la route, Causes de traumatisme, Quintile de revenu / Introduction: Reducing social inequalities in health is a goal of health public in Canada. The links between socioeconomic factors and injuries in general have been extensively measured and illustrated, but the association between head trauma and social inequality is not enough investigated in the literature. The interest of this work in public health will enable us to better understand the links between deprivation and brain injuries. Objective: The overall objective of this study is to examine the relationship between brain injury and socioeconomic status Methods: The sample included 2269 patients who consulted the emergency department of the Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal from March 17th 2008 to January 11th 2012, and aged 14 and over and living in Montreal and Laval. Logistic regression analyzes were used to examine the relationship between socioeconomic status (measured using a proxy ecological) and the severity of head injury (measured by computed tomography). Results: A Montreal and Laval, the odds of having a normal scan are higher in patients poorest income quintile compared to Q1 richest income quintile Q5, with the respective values of 1.104 and 1.522 for the Montreal and Laval. A Laval when moving from the poorest quintile Q1 to Q5 the richest quintile, the odds decrease by 1,522 for Q1; 1,302 for the bottom quintile of income 1,126 for the middle income quintile, 1.176 for quintile 1 for the richest (quintile reference). Conclusions: Although the relationship between head trauma and the socio-economic status is not significant, several questions arise through this memory of different causes including head trauma based on the socio-economic status and age, area of residence. Other further research would be useful to better inform public health programs. Keywords: Head trauma, Socioeconomic Status, Public Health, Social Inequality, falls, Crashes, Causes of trauma, income quintile

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L’objet de cette thèse est de réaliser une analyse économique du champ de l’aide informelle des personnes adultes jeunes vivant à domicile et atteintes de maladie neurologique grave. La question de recherche posée concerne l’articulation entre l’organisation de l’aide informelle et la cinétique de la pathologie neurologique. La méthodologie repose sur la construction de quatre modèles neuro-pathologiques et économiques d’une part, et sur la constitution de quatre cohortes représentatives, comportant chacune une centaine de binômes « aidant-aidés » d’autre part. Ainsi, les modèles de la pathologie brutale avec handicap résiduel stabilisé, de la pathologie progressive avec handicap croissant, de la pathologie à cinétique déficitaire rapide, de la pathologie dégénérative héréditaire sont-ils respectivement illustrés par le traumatisme crânien, la sclérose en plaques, la tumeur cérébrale et la maladie de Huntington. Nos travaux (1) mettent en évidence les caractéristiques sur le plan économique des aidants informels (conjoints jeunes) qui sont fortement impliqués dans la production du soin, experts d’un accompagnement complexe et déstabilisés dans leur trajectoire professionnelle (2) font la démonstration de la prédétermination forte de la cinétique de la pathologie neurologique sur les comportements d’aide informelle à travers différents indicateurs temporels dont la prise en compte s’avère incontournable pour l’analyse économique (3) montrent la nécessité d’avoir recours à une mesure bidimensionnelle (subjective et objective) dans l’analyse du fardeau des aidants informels. Une telle mesure souligne d’une part l’insuffisance du recours à l’aide professionnelle publique et d’autre part l’impact sur les aidants des troubles cognitivo-comportementaux (handicap invisible) et de la phase neuro-palliative à domicile d’une pathologie neurologique grave. Ces résultats ouvrent des perspectives pour la mise en place de mesures d’action publiques en France dans le champ complexe du handicap neurologique. / The purpose of this thesis is to achieve an economic analysis of informal caregiving of young adults living at home and suffering from a severe neurological disease. The research questions the relationship between the organization of informal care and kinetics of neurological pathology. The methodology is based on the construction of four neuro-pathological and economic models on the one hand, and on the constitution of four representative cohorts, each with a hundred pairs of "patients-caregivers" on the other. Thus, models of brutal disease stabilized with residual disability, progressive disease with increasing disability, fast kinetics disease and neuro-degenerative hereditary disease are respectively illustrated by traumatic brain injury, multiple sclerosis, malignant brain tumor and Huntington's Disease. Our work (1) highlights the economic characteristics of informal caregivers (young spouses) who are highly involved in the production of care, expert of complex care and therapeutic pathways and destabilized in their professional careers (2) demonstrates that the kinetics of neurological disease predicts the economic behavior of informal caregivers : taking account of different time indicators is crucial for economic analysis in neurodisability (3) shows that a two-dimensional subjective and objective outcome measure is necessary in the analysis of the burden of informal caregivers. Such a double indicator first stresses the inadequate use of publicly funded professional care ; it also points out the impact of cognitive-behavioral disorders (so-called “invisible disability”) and of the home neuro-palliative phase on caregivers in case of a severe neurological disease. These results open perspectives for the development of public action measures in France in the complex field of neurological disability.

La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l’apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l’une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l’action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d’étudier l’intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l’étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d’une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d’aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT « Novel Object Recognition Test ». Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l’étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d’effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d’au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis d’établir les bénéfices d’une stratégie pharmacologique s’opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l’étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. / The severity of the sequelae of traumatic brain injury (TBI) depends on the extent of primary damage as well as the implication of secondary injury cascades that are triggered within the hours and days post- insult. Neuroinflammation is an important post-TBI cascade whose inhibition has been described as a potential neuroprotective strategy. Neuroinflammation has been associated to the decrease of an endogenous neuroprotector, the soluble form α of the amyloid precursor protein (sAPPα), generated by the activity of the enzymes α-secretases or ADAMs. The aim of this work was to evaluate the therapeutic interest of pharmacological compounds that restore sAPPα levels on short- and long-term biochemical, histological and functional outcome in a mouse model of TBI by mechanical percussion. Among the potential candidates, the compounds selected were minocycline, a tetracycline that exerts anti-inflammatory activity, and etazolate, a pyrazolopyridine that activates α-secretases. The anti-inflammatory treatment with minocycline was able to restore post-TBI sAPPα levels, and this acute effect was accompanied by lasting neuroprotection, namely reduction of lesion size (corpus callosum, striatum and olfactory bulbs) and ventriculomegaly and attenuation of glial reactivity. The olfactory aversion test, developped for the first time in experimental TBI, unraveled a persistant olfactory deficit. Moreover, a durable cognitive deficit was revealed by the Novel Object Recognition Task (NORT). Treatment with minocycline was able to attenuate both the olfactory and cognitive deficits in an effective manner. Moreover, the results obtained in the pharmacological study with etazolate (therapeutic window, dose-response) demonstrated, for the very first time, the anti-inflammatory and anti-oedematous efficacy of etazolate, when administered at least 2 hours post-TBI. The same treatment protocol was also able to attenuate sAPPα levels and offered persistent neuroprotection, namely reduction of lesion size (ventriculomegaly, olfactory bulb lesion) and microglial activation, and attenuation of functional deficits (hyperactivity, cognitive deficit). In conclusion, the findings of this work highlight the therapeutic efficacy of compounds that attenuate neuroinflammation and restore sAPPa levels within the acute and critical post-TBI aftermath, on histological and functional outcome. It is worth noting that minocycline is actually in a clinical trial for the treatment of traumatic brain injury and etazolate (EHT 0202), despite the poor experimental data available, has managed to enter a clinical trial for the treatment of Alzheimer’s disease.

L'érythropoiétine (Epo) est une protéine ubiquitaire dans les tissus de l'organisme. Elle est dotée d'une fonction endocrine, autocrine et paracrine. Elle favorise les activités anti-apoptotiques des tissus soumis à un stress hypoxique. Dans de nombreux modèles animaux de traumatisme ou d'agression du système nerveux central et quelques études cliniques, l'Epo recombinante humaine (Epo-rh) a révélé des propriétés neuroprotectrices. L'objectif principal de ce travail est d'améliorer les connaissances sur l'Epo afin de favoriser l'inclusion de l'Epo-rh dans l'arsenal thérapeutique chez l'homme après traumatisme du système nerveux central. Deux axes de travail ont été explorés : dans un première partie, pour expliquer l'échec de la mise en oeuvre d'une étude de la tolérance et d'efficacité biologioque de l'Epo-rh dans le Traumatisme Médullaire Déficitaire (TMD) chez l'homme, nous avons étudié l'épidémiologie des TMD sur la période 1997-2006, à partir du Registre des accidents du Rhône. Ensuite nous avons étudié l'évolution de cette incidence entre 2 périodes de 6 ans : 1995-2001 et 2003-2008. Parallèlement, compte tenu d'une incidence de traumatisme crânien (TC) 20 fois plus élevée que celle du TMD chez l'homme, nous avons entrepris de caractériser les effets d'un TC expérimental par percussion fluide latérale (LFPI) chez le rat afin de mieux comprendre la pharmacologie et les mécanismes d'action moléculaires, en particulier anti-inflammatoires et neuroprotecteurs, de l'Epo-rh / Erythropoietin (Epo) is an ubiquitous cytokine. It has endocrine, paracrin and autocrin functions. It improves antiapoptotic mechanisms on all tissues subjected to hypoxic stress. In many animal models of brain trauma but also in other brain injury models, and some human clinical studies, recombinant Human Epo (Epo-rh) has proven neuro-protective properties. The main goal of this work was to improve and incorporate Epo-rh in the pharmacological arsenal of treatment in brain and spinal cord traumatic injuries in human. In a first part, to explore the reasons of failure of inclusion in a Spinal Cord Injury (SCI) study to test the thrombo-embolic tolerance and efficacy of Epo-rh, we studied the epidemiology of SCI using the road crash Rhône registry in the period 1997-2006. Then we compared the epidemiological trends of the SCI incidence, associated trauma, mortality and fatality rates in two periods of 6 years: 1995-2001 and 2003-2008. In a second part, due to the 20-fold higher incidence of traumatic brian injury (TBI) in comparison to SCI, we characterized the effects of a moderate (1.6-1.8 atm) lateral fluid percussion injury (LFPI) in order to understand and characterize the pharmacological, anti-inflammatory and neuroprotective mechanisms of action of Epo-rh in such a brain injury

Introduction : Au Canada, 100 000 personnes sont victimes d'un traumatisme craniocérébral (TCC) annuellement. Les 16-24 ans présentent l’un des taux d’incidence les plus élevés, ce qui signifie qu’une grande partie des victimes et ces personnes vivront en moyenne 50 ans avec les séquelles physiques et cognitives du TCC. De plus, 10% des personnes qui ont subi un traumatisme crânien souffriront des séquelles d’un TCC grave leur causant d’importantes difficultés de fonctionnement, particulièrement au niveau des activités plus complexes de la vie quotidienne, comme la préparation de repas. Les technologies d’assistance à la cognition (TAC) ont démontré leur pertinence pour faciliter le fonctionnement dans leurs habitudes de vie des personnes vivant avec les séquelles d’un TCC. Toutefois, aucune TAC spécifique à la préparation de repas et à cette clientèle n’est actuellement disponible. Méthodologie : La présente thèse présente le volet clinique de la conception d’une technologie d’assistance à la préparation des repas, conception réalisée dans le cadre d’un projet interdisciplinaire joignant les sciences de la réadaptation et de l’informatique. Cette technologie d’assistance nommée COOK (Cognitive Orthosis for coOKing) a été développée avec et pour des personnes qui ont subi un TCC grave vivant en résidence spécialisée. Une approche de conception centrée sur l’utilisateur a d’ailleurs été retenue et organise le projet en trois grandes étapes : 1- l’analyse des besoins 2- le design de la TAC et 3- l’évaluation de ses effets. Une analyse des besoins a d’abord été réalisée auprès des futurs utilisateurs ainsi qu’auprès des acteurs clés afin de dresser le profil des futurs utilisateurs, d’identifier les interventions pertinentes pour optimiser leur fonctionnement et pour ensuite traduire ces interventions en exigences cliniques pour faciliter le design. La phase de design a permis de développer une technologie basée sur les données probantes en réadaptation cognitive et répondant aux besoins spécifiques des futurs utilisateurs. Ces derniers ont d’ailleurs collaboré avec l’équipe tout au long de cette phase. COOK a ensuite été implanté chez les trois participants afin d’évaluer les effets de son utilisation à court et long terme (1, 3 et 6 mois post-implantation) et d’améliorer son utilisabilité. Résultats : Grâce à l’analyse des besoins, trois profils de futurs utilisateurs ont été dressés et les meilleures pratiques en réadaptation cognitive pour répondre à leurs besoins spécifiques ont été identifiées, facilitant ainsi la conception interdisciplinaire de COOK. Avec l’aide de COOK et d’interventions cliniques complémentaires, les trois participants ont tous repris la préparation des repas de façon sécuritaire. De plus, COOK a démontré une efficacité intéressante et les participants étaient satisfaits de la technologie, sauf auprès d’un participant qui ne voyait pas l’utilité pour lui. Conclusion : Cette technologie semble donc prometteuse pour la réadaptation et le maintien à domicile de clientèles présentant des incapacités cognitives. D’autres travaux seront nécessaires afin d’adapter cette technologie à d’autres clientèles et différents milieux de vie. / Introduction: In Canada, 100,000 people suffer from traumatic brain injury (TBI) each year. The incidence is highest in individuals between 16-24 years of age, which means that people living with TBI will live an average of 50 years with the physical and cognitive sequelae. Of these individuals, 5% will have sustained a severe TBI, which will cause significant difficulties in their functioning, particularly in complex daily activities such as meal preparation. Assistive Technology for Cognition (ATC) has been shown to have high potential to facilitate the functioning of people with TBI. However, no ATC for meal preparation is currently available or suitable for this clientele. Methodology: As part of an interdisciplinary project, combining the disciplines of rehabilitation and computer sciences, COOK (Cognitive Orthosis for coOKing), an assistive technology to support meal preparation, was designed with and for people with severe TBI. This thesis presents the clinical aspect of the conception. For the design phase, a user-centered design methodology was chosen and organized into 3 main steps: 1- ATC needs analysis 2-design, and 3- evaluation of usability. As a result, a needs analysis was first conducted with future users and key stakeholders (3 future users, their relatives, the staff of the living environment and their healthcare professionals, and key external stakeholders). The design addressed the needs of residents with evidence-based practice guidelines in the cognitive rehabilitation field and these were translated into technological features. Future users were constantly consulted throughout the design process. Next, COOK was implemented with 3 future users in order to evaluate and improve its usability (1-, 3- and 6-months post-implementation). In addition, COOK demonstrated interesting efficiency and participants were satisfied with the technology, except for one participant who did not see how COOK could be of use for him. Results: The 3 participants with severe TBI have all resumed safe meal preparation with COOK. This technology has high potential for rehabilitation and home care for clients with cognitive impairments. Further work will be necessary to adapt this technology to other clienteles and different living environments.

La démyélinisation et la mort oligodendrocytaire sont bien connues dans la sclérose en plaques (SEP). Au cours de ces dernières années, plusieurs études ont également décrit ce type de lésion après un traumatisme crânien (TC), participant à l’aggravation des lésions de la substance blanche, responsables des dysfonctionnements cognitifs et moteurs. Malgré de nombreux efforts, aucune thérapie efficace n’est disponible à ce jour pour traiter les lésions de la substance blanche. Dans ce contexte, une stratégie thérapeutique prometteuse serait de freiner la neuro-inflammation et la démyélinisation, en plus de promouvoir la maturation des oligodendrocytes afin de favoriser la remyélinisation des axones et de limiter ainsi leur dégénérescence. Notre choix de stratégie porte sur la stimulation des processus de réparation endogène via la protéine neuroprotectrice et neurotrophique sAPPα, forme soluble de la protéine βAPP libérée par l’action des α-sécrétases (ADAM10). Dans ce contexte, l’objectif de mes travaux de thèse était d’étudier l’intérêt thérapeutique de l’étazolate, un activateur desα-sécrétases, sur les conséquences biochimiques, histologiques et fonctionnelles, dans différents modèles de TC et de SEP in vivo chez la souris, et ex vivo sur des tranches organotypiques de cervelet. Les résultats obtenus sur le modèle de TC par percussion mécanique chez la souris ont montré pour la première fois le potentiel anti-inflammatoire de l’étazolate, associé à la restauration du taux de la sAPPα. De plus, l’étazolate s’est également opposé aux troubles fonctionnels post-TC tels que l’hyperactivité locomotrice et le déficit cognitif à court et à long terme. Par la suite, j’ai développé un nouveau modèle ex vivo de TC par percussion mécanique sur des tranches organotypiques de cervelet. Nous avons montré pour la première fois que l’étazolate était neuroprotecteur dans le tissu cérébelleux, et qu’il s’opposait à la démyélinisation post-traumatique. Par ailleurs, les effets bénéfiques de l’étazolate sur les gaines de myéline ont été reproduits dans un modèle ex vivo de démyélinisation induite par la lysolécithine, modèle ex vivo de SEP. De façon intéressante nous avons montré que l’étazolate exerçait un effet remyélinisant en stimulant la différenciation des oligodendrocytes. Cet effet a été reproduit in vitro dans des cultures primaires mixtes de cellules gliales issues de souris PLP-eGFP, où la maturation morphologique des oligodendrocytes a été favorisée en présence d’étazolate. L’ensemble des effets bénéfiques exercés par l’étazolate a été inhibé en présence d’un inhibiteur pharmacologique spécifique d’ADAM10, le GI254023X, suggérant que l’effet remyélinisant de l’étazolate dépend, au moins en partie, d’ADAM10. Par la suite, l’effet remyélinisant de l’étazolate a été étudié dans un modèle in vivo de démyélinisation chronique induite par la cuprizone. Dans ce modèle, l’étazolate a été capable de promouvoir la remyélinisation en stimulant la différenciation des oligodendrocytes, confirmant nos résultats in vitro et ex vivo. L’ensemble de mon travail permet de considérer le potentiel thérapeutique de l’étazolate, en visant l’ADAM10 comme nouvelle cible thérapeutique neuroprotectrice et remyélinisante. Cela aura pour intérêt de limiter la neuro-inflammation, la démyélinisation, ainsi que de promouvoir la différenciation des oligodendrocytes et la remyélinisation, afin de favoriser la récupération fonctionnelle suite aux lésions de la substance blanche survenant après un TC ou la SEP chez l’homme. / Demyelination and oligodendrocyte cell death are well established in multiple sclerosis (MS) and are increasingly described after traumatic brain injury (TBI), participating in the aggravation of white matter injury responsible of motor and cognitive deficits. Despite many efforts in clinical research, no efficient therapy against white matter injury progression is available nowadays. Thus, promoting remyelination and counteracting neuroinflammation and demyelination are major therapeutic strategies in order to restore white matter integrity. Here, we studied the stimulation of endogenous repair mechanisms through the neuroprotective and neurotrophic protein sAPPα, the soluble form of βAPP protein released by the α-secretases (ADAM10). In this context, the aim of this work was to evaluate the therapeutic potential of etazolate, an α-secretase activator on short- and long-term biochemical, histological and functional outcome in different mouse models of TBI and MS in vivo, and ex vivo on organotypic cerebellar slices. The results obtained from the TBI mouse model by mechanical percussion showed for the first time the anti-inflammatory effect of etazolate associated to a restoration of sAPPα levels. The same treatment was able to attenuate functional deficits (hyperactivity, cognitive deficit). We also developed a new ex vivo model of TBI by mechanical percussion on organotypic cerebellar slices. We confirmed the neuroprotective effect of etazolate on cerebellar tissue reducing the lesion size. Interestingly, etazolate treatment attenuated post-traumatic ex vivo demyelination. Moreover, the beneficial effect of etazolate on myelin sheaths have been well reproduced after lysolecithin-induced demyelination, an ex vivo model of MS. Interestingly, etazolate was able to enhance remyelination promoting oligodendrocyte differentiation. This effect has been reproduced in the primary mixed glial culture from PLP-eGFP mice, enhancing oligodendrocyte morphological maturation. However, etazolate failed to promote its beneficial effects in the presence of GI254023X, a specific ADAM10 (α-secretase) inhibitor, suggesting that the mechanism of action of etazolate is partly through the activation of ADAM10. Furthermore, etazolate reproduced in vivo the oligodendrocyte differentiation, accompanied by an increase of the myelinated axons, observed by electron microscopy in a mouse model of cuprizone-induced chronic demyelination. Taken together, the findings of this work provide a first evidence for the therapeutic potential of etazolate, with ADAM10 as new therapeutic target in white matter repair. The interest of this approach is to attenuate neuroinflammation and demyelination and to enhance oligodendrocyte differentiation and thus remyelination, in order to promote functional recovery following white matter lesions arising after TBI or MS.

La compréhension des mécanismes cognitifs est un défi que les prouesses technologiques en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et de diffusion permettent de relever. Les réseaux neuronaux, ensembles de régions interconnectées anatomiquement et fonctionnellement, sont à l'ori- gine des processus cognitifs. Nous nous sommes intéressés à la relation entre la structure anatomique et la fonction de ces réseaux, au travers des deux principes fondamentaux du fonctionnement céré- bral que sont la ségrégation et l'intégration, ainsi que via la notion d'intégrité. En premier lieu, nous nous sommes penchés sur la ségrégation anatomique des noyaux gris centraux et son interprétation fonctionnelle. Puis, nous avons abordé le principe d'intégration, d'un point de vue descriptif par le biais de la théorie des graphes, puis explicatif par l'utilisation du modèle spatial autorégressif. Enfin, nous avons étudié l'intégrité structurelle du cerveau en présence de déficits neurocomportementaux suite à un traumatisme crânien léger. Nous avons ainsi mis en évidence l'existence d'un substrat ana- tomique sous-jacent aux réseaux fonctionnels. Nos résultats suggèrent que la structure anatomique des réseaux cérébraux est un substrat complexe optimisant les processus fonctionnels. De plus, une perte d'intégrité de ce substrat anatomique lors d'un traumatisme crânien léger se répercute sur le comportement et les performances cognitives. Ceci démontre que le fonctionnement cérébral, traduit par les réseaux neuronaux, est intimement lié à la structure anatomique de ces réseaux.

Un grand défi des cliniciens dans le domaine des commotions cérébrales est de déterminer le moment où l’athlète est prêt à retourner au jeu. Pour guider cette décision, plusieurs ont recours à l’évaluation cognitive pour accompagner l’évaluation des symptômes de l’athlète. Toutefois, plusieurs études appuient la nécessité de développer des tâches cognitives plus raffinées avec des propriétés psychométriques adéquates. Par ailleurs, une étude récente montre que des déficits cognitifs sont exacerbés par l’exercice physique chez 27,7 % des athlètes ayant reçu l’autorisation médicale de retourner au jeu et montrant des résultats normaux à l’état de repos, suggérant une récupération incomplète. Le but de cette thèse consiste en l’élaboration d’un outil, valide et accessible, pour évaluer la disposition d’un athlète à retourner au jeu à la suite d’une commotion, ainsi que pour évaluer les déficits à long terme (c.-à-d., plus de six mois) associés à la blessure. Cet outil comprend un protocole d’exercice standardisé (20 minutes à 80 % de la fréquence maximale théorique sur vélo) et une tâche cognitive, appelée la tâche d’alternance. Dans l’article I, nous avons examiné les propriétés psychométriques de la tâche cognitive. Les résultats suggèrent que la tâche d’alternance est une mesure valide des fonctions exécutives et montre une bonne fidélité test-retest. Ils indiquent aussi que les coûts d’alternance, traditionnellement calculés pour isoler les différentes composantes des fonctions exécutives, ne montrent pas d’aussi bonnes propriétés psychométriques que les variables primaires (vitesse de réaction, précision des réponses et score d’efficacité inverse). Dans l’article II, nous avons mesuré l’effet de pratique associé à la passation répétée de la tâche à des intervalles de 48 heures, dans le but de répliquer l’administration en série de cette tâche lors du suivi post-commotion. Les résultats indiquent que la performance s’améliore durant les trois premières passations de la tâche et que l’utilisation d’une version alternative ne permet pas d’éliminer l’effet de pratique. Dans l’article III, nous avons déterminé que notre outil détenait la capacité de détecter des déficits cognitifs chez des athlètes ayant réussi le protocole de retour au jeu de Zurich. Spécifiquement, notre outil a permis de créer trois sous-groupes : 80 % des athlètes qui ne montrent aucun déficit ; 20 % des athlètes qui montrent des déficits cognitifs au repos sur la tâche d’alternance ; 10 % des athlètes qui montrent des déficits seulement après l’exercice. Ainsi, lorsqu’utilisés ensemble, la tâche d’alternance et le protocole d’exercice permettent de détecter des déficits chez jusqu’à 30 % des athlètes, qui sont pourtant considérés comme rétablis. Dans l’article IV, nous avons montré que notre outil peut détecter les déficits persistants associés à la commotion. Alors qu’au repos aucun déficit n’est observé, l’évaluation post-exercice révèle des déficits chez 20 % des athlètes avec un historique de commotions. En somme, nos résultats soutiennent l’utilisation de notre outil pour l’évaluation du retour au jeu. Les résultats de cette thèse réaffirment la nécessité de changer la norme pour l’évaluation de la commotion. Sur la base des résultats actuels, l’utilisation de tâches cognitives valides et sensibles aux effets de la commotion au-delà de la phase symptomatique, associée à un protocole d’exercice, devrait devenir l’étalon-or. / Concussion is especially hard to detect because clinicians must rely on self-reported symptoms to diagnose the injury and to determine when an athlete is ready to safely return to play (RTP). To guide the latter decision, many use cognitive testing. However, several studies indicate the need to develop more refined cognitive tasks, with better psychometric properties than those currently used to assess concussion. Another option would be to perform the psychometric validation of experimental tasks frequently used in research settings. Further, a recent study suggests that physical exercise can reveal deficits that were not perceptible at rest in one in four athletes, thus indicating incomplete recovery in a significant minority of the concussed athletes. Accordingly, this dissertation aimed to develop a valid and easily accessible tool to assess the readiness of recently concussed athletes to safely return to play, as well as to assess deficits in the protracted phase of the recovery. The tool includes a standardized exercise protocol (20-min on an ergocycle at 80% theoretical maximum heart rate) and a cognitive task (color-shape switch task). In the first manuscript, we examined the construct validity and the test-retest reliability of the switch task. The results suggest that the switch task is a valid measure of executive functions that shows an adequate test-retest reliability. The results also suggest that the switch costs, which are traditionally computed to isolate the different components of executive functions, do not show as good psychometric properties as primary variables do (i.e., reaction time, accuracy, and inverse efficiency score). In the second manuscript, we measured the practice effect associated with serial administration of the switch task. The results indicate that the performance improves during the first three assessments when the task is completed every 48 hours. Also, they do not support the use of alternative versions of the task in order to eliminate the practice effect as it is still present. In the third manuscript, we determined that our tool has the requisite sensitivity for detecting cognitive deficits in recently concussed athletes who had successfully completed the RTP protocol. Specifically, our tool detected deficits in 20% of athletes when the switch task is completed at rest and in an additional 10% when it is completed post-exercise. Thus, our tool can detect deficits in up to 30% of athletes who had received their medical clearance to RTP. In the 4th manuscript, we showed that our tool can detect persistent deficits stemming from sports concussion. The post-exercise testing showed deficits in 20% of athletes, deficits that were not detected at rest. Thus, the use of an acute bout of aerobic exercise may increase the sensitivity of the cognitive testing. The results herein support the use of the switch task, before and after an acute bout of exercise of moderate intensity. Moreover, they reaffirm the necessity to change the standard for assessing sports concussion. Indeed, based on the current results, the use of valid and reliable cognitive tasks, sensitive to the effects of concussion beyond the symptomatic phase, in combination with an exercise protocol, should become the gold standard.

La plupart des études portant sur les commotions cérébrales se sont principalement intéressées aux conséquences de ces dernières sur le cerveau lui-même. Or, le cerveau assure de nombreuses fonctions, étant notamment impliqué dans la régulation du rythme cardiaque. Récemment, des chercheurs ont donc étudié les conséquences de ces commotions cérébrales sur la régulation de la fréquence cardiaque par le cerveau durant un effort physique. Cependant, la majorité des athlètes qui subissent une commotion cérébrale doivent non seulement planifier leur retour au jeu, mais également prévoir un retour au travail ou aux études. Ainsi, l’objectif de ce projet de recherche est d’étudier les conséquences des commotions cérébrales sur la régulation de la fréquence cardiaque par le cerveau durant un effort cognitif. Onze athlètes universitaires ayant subi une commotion cérébrale ainsi que 14 athlètes n’ayant aucun historique de commotion cérébrale ont pris part à l’étude. Les athlètes du groupe commotion ont été évalués en moyenne 14,6 jours (± 7,4 jours) après leur blessure. La fréquence cardiaque des participants a été enregistrée au repos ainsi que durant un effort cognitif qui consistait en une tâche d’alternance (« switch task »). De courts segments de la fréquence cardiaque d’une durée de deux minutes, au repos et durant la tâche cognitive, ont été analysés. Les résultats montrent une augmentation significative de l’entropie approximative chez les athlètes du groupe contrôle durant la tâche cognitive (ρ < 0,05), tandis qu’aucune différence n’a été observée entre l’entropie approximative au repos et celle durant la tâche cognitive chez les athlètes du groupe commotion. Ces résultats suggèrent que des déficits neurologiques liés à la régulation de la fréquence cardiaque peuvent être observés durant une tâche cognitive chez des athlètes ayant récemment subi une commotion cérébrale. / Most studies have focused on the consequences of concussions on the brain itself. However, the brain performs many functions, including regulating heart rate. Therefore, researchers have begun studying the consequences of these concussions on the brain’s heart rate regulation during physical exertion. Most athletes who sustain a concussion need to plan for their return to play as well as a return to work or school. The purpose of this research project was to study the consequences of concussions on the brain’s regulation of heart rate during cognitive effort. This study involved 11 university athletes who sustained a concussion, as well as 14 athletes with no history of concussion. Concussed athletes were assessed an average of 14.6 days (± 7.4 days) after their injury. The participants’ heart rate was recorded at rest and during cognitive effort, which consisted of a switch task. Short segments lasting two minutes at rest and during cognitive task were analyzed. The results show a significant increase in the approximate entropy in the control group during the cognitive task (ρ <0.05), while no difference was observed between the approximate entropy at rest and during the cognitive task in the concussed athletes. These results suggest that neurological deficits related to heart rate regulation may be observed during cognitive task in athletes who recently sustained a concussion.