Les pathologies neurologiques sont souvent considérées comme les plus graves et provoquent régulièrement des perturbations cognitives jugées irréversibles. Cependant, certaines affections comme le traumatisme cranio-cérébral et l’accident vasculaire cérébral disposent d’un potentiel de récupération. Ces deux pathologies restent distinctes sur l’étiologie et la population affectée mais sont communes au niveau de la prise en charge et des séquelles existantes. Les différentes recherches effectuées sur la récupération des troubles phasiques et la mise en évidence de facteurs pronostics dans les perturbations langagières, nous ont conduits à effectuer une recherche longitudinale sur les variables de la récupération dans les traumatismes cranio-cérébraux. Compte tenu du potentiel de récupération des accidents vasculaires cérébraux, nous avons effectué une recherche comparative entre les deux pathologies. L’analyse des liens entre les états dépressifs, les états anxieux, l’estime de soi, le coping, la résilience, les performances cognitives, les soins dispensés et l’anosognosie nous a permis d’appréhender les facteurs de récupération présents dans les deux affections. Les résultats de cette étude révèlent des performances cognitives similaires entre les sujets cérébro-lésés ainsi que la possibilité d’une récupération pour chacune des pathologiques. Nos résultats ont également montré une récupération identique, indiquant ainsi que quelle que soit la pathologie, nos sujets récupèrent de la même manière. / Neurological pathologies are frequently considered as serious and generate cognitive disabilities irreversible. However some diseases as traumatic brain injury and stroke have a recovery potential. These pathologies are different concerning etiology and people who are suffer but similar about medical care and sequelae. The different researches related to the recovery of language disorders and prognostic variables exposure, led us to realize a longitudinal study on recovery variables on traumatic brain injury. Considering the potential recovery of stroke, we have effected a comparative research between both pathologies. Correlational analyses between depression, anxiety, self-esteem, resilience, coping, abilities cognitive, medical care and anosognosia have exposed the determinants of recovery in traumatic brain injury and stroke. The results of this study show identical cognitive performances between patients and also a recovery for both disease. Recovery was similar for patients, which means regardless pathologies, patients recover in same way.

L’objectif de ce travail de recherche consistait à utiliser la réalité virtuelle (simulateur de conduite) afin d'améliorer les capacités attentionnelles de personnes présentant une baisse d’efficience de ces aptitudes (en lien avec l’âge ou la survenue d’un traumatisme crânien) pouvant se répercuter sur la conduite automobile. En référence au modèle de l’attention de Van Zomeren et Brouwer (1994), quatre processus attentionnels (alerte phasique, vigilance, attention sélective et attention divisée) ont été entraînés sur simulateur de conduite lors d’un programme comprenant 9 sessions d’une heure. Un groupe contrôle a effectué un training plus conventionnel sur ordinateur. Les performances des participants (10 patients traumatisés crâniens et 16 personnes âgées de plus de 65 ans) ont été évaluées avant et après le training à partir de trois mesures : une évaluation neuropsychologique, une évaluation sur simulateur de conduite et une évaluation sur route réelle. Le bénéfice de l’entraînement sur les performances aux tests neuropsychologiques s’est avéré limité pour les deux groupes. Concernant l’évaluation sur simulateur, les résultats ont révélé une amélioration des performances plus importante pour les participants entraînés sur simulateur. En revanche, les participants ayant bénéficié du training sur ordinateur ont davantage progressé que ceux entraînés sur simulateur lors de l’évaluation sur route réelle. Les résultats ont été discutés en termes d’approche rééducative et d’automatisation des processus attentionnels. Ce travail permet de conclure quant à la nécessité de poursuivre et d’approfondir les recherches sur la réalité virtuelle et le transfert de l’apprentissage en situation de vie quotidienne / The aim of this research was to investigate the role of the virtual reality in the improvement of attentional processes and driving competence. A driving simulator was used in order to train people with attentional impairments, like Traumatic Brain Injury (TBI) patients or elderly people. The theoretical frame suggested by Van Zomeren and Brouwer (1994) was used in order to train four attentional processes (phasic alert, vigilance, selective attention and divided attention). Ten TBI patients and 16 elderly people entered a 3-week 9-hour training program in which they were randomly allocated to either an experimental (simulator-based training) or control (computer-based training) group. Performance in off-road evaluations (neuropsychological and driving simulator tests) and on-road test were used to assess the driving ability of subjects pre- and post-training. Both groups improved in many neuropsychological evaluations. Significant improvements in driving simulator test were found in favor of the experimental group. However, improvements were greater for the control group regarding the on-road test. Results were discussed in terms of rehabilitation approach and automatic vs control processing theory. This study offers future research possibilities concerning the improvement of knowledge on virtual reality and learning transfer in daily activities

L'objet de cette thèse était de mettre en place une séquence robuste d'imagerie rapide du tenseur de diffusion par RMN sur un imageur petit animal 7-T. Nous avons mis en place une séquence Twice Refocused Spin Echo afin de s'affranchir des problèmes de courants de Foucault. Nous avons préféré une acquisition spirale de l'espace-k à EPI pour son insensibilité aux artefacts de mouvement et de flux très importants en diffusion. Nous avons développé un logiciel sous Matlab pour la reconstruction des images du tenseur de diffusion et la visualisation des cartes d'anisotropie et cartes couleurs. Enfin nous avons utilisé un logiciel développé à l'INRIA de Nice-Sofia Antipolis (MedINRIA DTI Track) pour visualiser l'affichage des vecteurs propres et effectuer le « fiber tracking » à partir des datas collectées sur notre imageur 7-T sur cerveau de rat. Une fois la technique et les méthodes de reconstructions validées sur différents fantômes et sur cerveau de rat sain, nous l'avons appliqué à un modèle de rat traumatisé étudié au sein du laboratoire et traumatisé selon la méthode impact-accélération. L'objet de l'étude était de caractériser l'oedème cérébral post traumatique de manière précoce grâce à l'imagerie du tenseur de diffusion. Cette technique nous a permis de caractériser le type d'oedème cérébral post-traumatique par des modifications de la diffusivité moyenne. Des modifications d'anisotropie dans le corps calleux du cerveau de rat traumatisé ont montré la présence de lésions axonales diffuses. Enfin, l'imagerie fiber tracking a permis de détecter des lésions axonales au centre du corps calleux du cerveau de rat traumatisé.

Le traumatisme crânien (TC) représente un des problèmes majeurs de santé publique, pour lequel à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement. Le TC induit une neuro-inflammation délétère qui pourrait contribuer à l’apparition des lésions de la substance blanche (SB). Ces dernières sont à l’origine de lourdes conséquences neurologiques chez les patients victimes de TC. Néanmoins, très peu d’études se sont intéressées à ces lésions bien que plus sévères que les lésions de la substance grise. Ainsi une meilleure connaissance de leur évolution et des causes devient indispensable. L’hyperactivation de la poly(ADP ribose)polymérase (PARP) joue un rôle délétère dans les conséquences post-traumatiques, notamment sur la neuro-inflammation. Ainsi son inhibition pourrait être bénéfique le développement des lésions de la SB. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail a été d’évaluer le rôle de la PARP dans les lésions de la SB dans un modèle expérimental de TC induit par impact cortical contrôlé chez la souris. Dans une première partie, nous avons étudié l’évolution de la démyélinisation dans le corps calleux, une structure riche en SB, entre 6 heures et 3 mois post-TC. Parallèlement, les évolutions de la lésion cérébrale, des déficits sensorimoteurs, de la neuro-inflammation et de l’œdème cérébral ont été étudiées. Le TC induit (1) une démyélinisation dès 7 jours et au moins jusqu’à 3 mois post-TC, précédée par (2) une lésion cérébrale entre 24 et 72 heures suivie par une cicatrisation, (3) une neuro-inflammation entre 6 heures et 7 jours et (4) un œdème cérébral entre 6 et 72 heures post-TC. De plus, le TC induit des déficits sensorimoteurs à 6 heures et 3 mois. Ces résultats montrent que ce modèle est adapté pour étudier les lésions de la SB post-TC, et que la neuro-inflammation et l’œdème cérébral pourrait être impliqués dans la démyélinisation. Dans une deuxième partie, nous avons étudié le rôle de la PARP dans les lésions de la SB suite à TC à l’aide de souris knockout (KO) et wild-type (WT) pour le gène de la PARP. Nous avons mis en évidence que les souris KO ne présentent pas de démyélinisation bilatérale du corps calleux après un TC par rapport aux souris WT à 7 jours post-TC, démontrant pour la première fois l’implication de cette enzyme dans les lésions de la SB consécutives à un TC. De plus, nous avons constaté que les souris KO non traumatisées présentent une diminution de myélinisation comparativement aux souris WT non traumatisées, suggérant un rôle de la PARP dans le processus physiologique de la myélinisation.En conclusion, l’ensemble de ce travail expérimental a permis (1) une meilleure caractérisation de la démyélinisation post-TC et des mécanismes potentiellement impliqués dans cette dernière, et (2) de démontrer pour la première fois le rôle délétère de la PARP dans la démyélinisation induite par un TC. Nos travaux suggèrent le potentiel de l’inhibition de la PARP comme stratégie thérapeutique pour la prévention des lésions de la SB post-traumatiques. / Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of death and disability for which there is no neuroprotective treatment up to date. It results in neuroinflammation that may participate in lasting motor and cognitive impairments accompanied by changes in white matter (WM) tracts. WM lesions, evidenced by demyelination, are associated with neurological disorders and in clinical studies are common consequences in patients with chronic TBI. Several studies suggest a contribution of an overactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) to the neuroinflammatory response which may lead to demyelination. The first part of this study was dedicated to a detailed in vivo assessment of the evolution over time of neurological disorders, cerebral lesion and edema, neuroinflammation and white matter injury induced by controlled cortical impact (CCI) between 6 hours and 12 weeks post-TBI. Notably in the corpus callosum, a significant demyelination starting at 7 days appeared to be a major consequence to post-traumatic neuroinflammation associated with motor dysfunctions. The second part of this study was dedicated to the evaluation of PARP’s role in WM lesions post-TBI, using PARP knockout (KO) mice. Our main findings reveal a diminished demyelination in the corpus callosum of TBI PARP KO as opposed to TBI PARP wildtype specimens. Hence, these data suggest for the first time PARP’s deleterious role in post-traumatic demyelination. In conclusion, taken together these data give an overall view of motor/sensorimotor deficits, neuroinflammation and demyelination in a CCI model of TBI that could help to validate pharmacological strategy for preventing post-traumatic WM injury. Notably, PARP’s inhibition seems to be a valid candidate as this enzyme participates in the establishment of a demyelinating process.

La prise en charge des urgences vitales préhospitalières en France, est du ressort des SMUR sous l’autorité des SAMU, seuls responsables de l’organisation des soins, du lieu de survenue jusqu’à l’hôpital. L’accessibilité de la population aux équipes médicales des SMUR n’avait jamais été évaluée. Au travers de l’analyse prospective d’une cohorte de 500 patients traumatisés crâniens graves, pris en charge par les SAMU/SMUR en Ile de France, l’apport d’outils SIG a permis d’identifier les caractéristiques d’accessibilité et de disponibilité de l’organisation territoriale des SMUR franciliens. Des territoires ont été identifiés potentiellement à risque, en raison d’une accessibilité des moyens SMUR supérieure à 30 minutes. Cependant, le critère d’accessibilité pris isolément, masque de fortes inégalités dans l’organisation territoriale des SMUR. La disponibilité d’un SMUR est un critère essentiel, rarement évalué. La prise en charge du traumatisme crânien grave illustre parfaitement la situation. La réflexion géographique et l’utilisation des outils SIG permettent de pouvoir évaluer et visualiser objectivement les atouts et faiblesses de l’organisation territoriale d’un système de santé et de proposer des modèles d’organisation pertinents. / In France, the prehospital life threatning emergency are managed by mobile medical team (MMT) and an medical dispatcher service called SAMU. Access to medical mobile team, is a strong criterion but never has been estimated. Throughout a Paris regional study, who concerned five hundred severe traumatic head injury managed during two years by MMT, we perform, with tools GIS , an assessment of accessibility and availability to MMT in Paris area. We concluded that the SAMU organization made strong disparity in the area coverage.

Un dysfonctionnement du métabolisme cérébral est observé au décours d'un traumatisme crânien (TC). L’œdème cérébral et l’hypoxie cérébrale post-traumatiques sont des acteurs principaux de l’apparition des lésions ischémiques secondaires responsables en partie de la défaillance énergétique. Cette hypoxie tissulaire résulte de troubles macrocirculatoires, de troubles de la microcirculation et/ou de troubles de la diffusion de l’oxygène des capillaires sanguins aux tissus. La baisse de la consommation en oxygène est également liée à une dysfonction mitochondriale post traumatique de la chaine respiratoire. Ces phénomènes ischémiques ou hypoxiques aboutissent ainsi à une élévation de lactate endogène en condition anaérobie. Cependant, l'élévation de lactate endogène post traumatique est liée majoritairement à une crise métabolique conduisant à une hyperglycolyse en dehors de tout phénomène hypoxique ou ischémique. L'objectif de notre étude était donc d’étudier l'œdème cérébral, l'oxygénation cérébrale, la défaillance mitochondriale post traumatique et le métabolisme cérébral dans un modèle expérimental de traumatisme crânien diffus par impact accélération chez l'animal. Nous avons étudié les effets de différents neuroprotecteurs sur le métabolisme cérébral à l'aide d'un monitorage multimodal. Les effets de la rhEpo (5000UI/Kg), du mannitol (1g/kg) et du lactate de sodium molaire (1.5 ml/Kg soit 3mOsm/kg) ont été étudiés sur l'œdème cérébral (IRM, microscopie électronique), sur l'hypoxie cérébrale tissulaire (IRM BOLD, mesure de la pression tissulaire en O2, saturation veineuse en O2 du sinus longitudinal supérieur), sur le métabolisme cérébral (spectroRMN) et sur la mitochondrie (analyse de la capacité de rétention calcique, de la chaine respiratoire, microscopie électronique et mesure du calcium intramitochondrial) chez des rats wistar mâles. Notre hypothèse était que l’injection de différents neuroprotecteurs permettrait d’améliorer le métabolisme cérébral post traumatique par des effets bénéfiques sur l’hémodynamique cérébrale et l'œdème cérébral, sur l'hypoxie tissulaire ou sur la dysfonction mitochondriale post TC. Nos résultats ont démontré que la rhEpo avait un effet bénéfique sur l'hypoxie cérébrale post traumatique par le biais d'une diminution de l'œdème cérébral péri capillaire en phase aigue associée à une diminution de la dysfonction mitochondriale proapoptotique. Le mannitol améliore l'hypoxie cérébrale post traumatique en jouant sur la microvascularisation cérébrale perturbée par l'œdème astrocytaire péri capillaire. Enfin, le lactate de sodium molaire avait des effets bénéfiques anti œdémateux et sur la dysfonction mitochondriale post TC améliorant ainsi la crise métabolique post traumatique. Ces résultats permettent d'améliorer la compréhension de la physiopathologie des lésions survenant au décours du traumatisme crânien ainsi que les mécanismes d'action de différentes molécules neuroprotectrices. / Cerebral metabolism is impaired after a Traumatic Brain Injury (TBI). Post traumatic cerebral edema and hypoxia are mainly responsible of the development of secondary ischemic lesions after TBI leading to metabolic impairment. Tissular hypoxia can result from disorders in macro and microcirculation and/or disturbance in the diffusion of oxygen from the blood capillaries to tissue. The decrease in oxygen consumption observed after brain injury is also related to a post traumatic dysfunction of the mitochondrial respiratory chain. These ischemic or hypoxic phenomena may be responsible for metabolic disorders leading to elevated level of endogenous lactate under anaerobic conditions. However, the elevation of endogenous lactate is mainly the consequence of a metabolic crisis that led to a state of hyperglycolysis without cerebral hypoxia or ischemia after TBI. The aim of our study was to investigate cerebral edema, cerebral oxygenation, mitochondrial and metabolic impairment post TBI in an experimental model of impact acceleration diffuse brain injury in rats. We also analyzed the effects of various neuroprotective agents on cerebral metabolism using a multimodal monitoring. The effects of rhEpo (5000UI/Kg), mannitol (1g/Kg) and of molar sodium lactate (1.5 ml/Kg or 3mOsm/kg) were investigated on brain edema (MRI, electronic microscopy), on brain tissue hypoxia (BOLD MRI, measurement of the tissular pressure of O2, venous O2 saturation of the upper longitudinal sinus), on brain metabolism (Magnetic Resonance Spectroscopy) and on mitochondria (study of the calcium retention capacity, of the respiratory chain, morphological analysis with electronic microscopy and measurement of intramitochondrial calcium) in male wistar rats. We hypothesized that the injection of various neuroprotective agents would improve posttraumatic cerebral metabolism by restoring a better cerebral hemodynamic status, by improving cerebral edema, tissular oxygenation and/or mitochondrial function. On the early phase of TBI, we demonstrated that rhEpo had a beneficial effect on post traumatic cerebral hypoxia by decreasing post-traumatic cerebral capillaries collapse due to astrocytic end-foot swelling. This effect was associated with an improvement in cellular apoptosis induced by mitochondrial pathways. Mannitol improved brain hypoxia by decreasing peri vascular astrocytic edema. Sodium lactate had benefic effects on cerebral hypoxia by decreasing cerebral edema and improved mitochondrial and metabolic impairments after TBI. These results help understanding physiopathological events after TBI and the various effects of neuroprotective agents that can be used in future clinical research.

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Les piétons comptent parmi les usagers de la route les plus vulnérables dans la mesure où ils ne bénéficient d'aucune protection en cas d'impact avec un véhicule automobile. Plus de 1,17 millions de personnes sont tués sur la route de part le monde dont environ 65% ce piétons. Les blessures de la tête, souvent fatales, concernent environ 30 % des blessures enregistrées. Ces blessures conduisent à des incapacités de longue durée avec un coût sociétal et économique immense. Il est par conséquent essentiel de comprendre aussi bien les mécanismes d'accidents que les mécanismes de blessure de la tête afin d'intervenir sur la conception de la face avant des véhicules automobile. Dans ce contexte l'objet de la présente thèse est d'analyser la répons dynamique du piton en cas d'accident et ce contribuer au développement de critères de blessure de la tête. Dans le but d'étudier l'influence de la position du piéton, de la géométrie de la face avant du véhicule et de sa vitesse initiale sur la cinématique du piéton et les conditions d'impact de la tête, une simulation multi-corps a été mise en place. Les résultats de ces simulations donnent la vitesse et l'angle d'impact de la tête et la position de l'impact sur le véhicule. Cette analyse paramètrique a été conduite sur cinq types de véhicules et pour un modèle humain adulte et enfant de 6 ans et a permis de consolider les connaissances sur la conditions d'impact de la tête en comparaison avec les tests normatifs en vigueur.[...] / Pedestrians are regarded as an extremely vulnerable and high-risk group of road users since they are unprotected in vehicle impacts. More than 1.17 million people throughout the world are killed in road traffic accidents each year. Where, about 65% of deaths involve pedestrians. The head injuries in vehicle-pedestrian collisions accounted for about 30% of all reported injuries on different body regions, which often resulted in a fatal consequence. Such injuries can result in disabilities and long-term sequence, which lead to significant social costs. It is therefore important to study the characteristics of pedestrian accidents and understand the head injury mechanism of the pedestrian so as to improve vehicle design for pedestrian protection. The aim of this study is to investigate pedestrian dynamic response and develop head injury risk functions.In order to investigate the effect of pedestrian gait, vehicle front geometry and impact velocity on the dynamic responses of the head, the multi-body dynamic (MBD) models were used to simulate the head responses in vehicle to pedestrian collisions with different vehicle types in terms of head impact point measured with Wrap Around Distance (WAD), head relative velocity and impact angle. A simulation matrix is established using five vehicle types, and two mathematical models of the pedestrians represented a 50th male adult and a 6 year old child as well as seven pedestrian gaits based on typical postures in pedestrian accidents. In order to simulate a large range of impact conditions, four vehicle velocities (30 km/h, 40 km/h, 50 km/h and 60 km/h) are considered for each pedestrian position and vehicle type.A total of 43 passenger car versus pedestrian accidents were selected from In-depth Investigation of Vehicle Accidents in Changsha, China (IVAC) and German In-Depth Accident Study (GIDAS) database for simulation study. According to real-world accident investigation, accident reconstructions were conducted using multi-body system (MBS) pedestrian and car models under MADYMO simulation environment to calculate head impact conditions, in terms of head impact velocity, head position and head orientation. In order to study kinematics of adult pedestrian, relationship curves: head impact time, throw distance, head impact velocity and vehicle impact velocity, were computed and logistic regression models: head impact velocity, resultant angular velocity, HIC value, head contact force and head injuries, were developed based on the results from accident reconstructions.The automobile windshield, with which pedestrians come into frequent contact, has been identified as one of the main contact sources for pedestrian head injuries. In order to investigate the mechanical behavior of windshield laminated glass in the caseof pedestrian head impact, windshield FE models were set up using different combination for the modeling of glass and PVB, with various connection types and two mesh sizes (5 mm and 10 mm). Each windshield model was impacted with a standard adult headform impactor in an LS-DYNA simulation environment, and the results were compared with the experimental data reported in the literatures.In order to assess head injury risks of adult pedestrians, accident reconstructions were carried out by using Hybrid III head model based on the real-world pedestrian accidents. The impact conditions were obtained from the MBS simulation, including head impact velocity, head position and head orientation. They were used to set the initial conditions in a simulation of a Hybrid III FE head model striking a windshield FE model. Logistic regression models, Skull Fracture Correlate (SFC), head linear acceleration, Head Impact Power (HIP), HIC value, resultant angular acceleration and head injuries, were developed to study brain injury risk.{...]

Parmi les manifestations de la maltraitance de l’enfant, problème de santé publique, le traumatisme crânien infligé de l’enfant est une des premières causes de mortalité par maltraitance. L’objectif de cette thèse était d’évaluer l’opportunité d’un dépistage de la maltraitance physique de l’enfant. Le premier obstacle mis en évidence était l’imprécision et le manque de standardisation de la définition de la maltraitance physique. Face à cet obstacle,nous nous sommes interrogés sur la perception qu’avaient les professionnels de santé et les parents des urgences pédiatriques du CHU de Bordeaux de la violence physique des parents vis-à-vis de leur enfant. Les professionnels étaient plus tolérants vis-à-vis de ces violences.Une même situation était évaluée différemment selon le professionnel. Nous avons illustré la variabilité de perception d’une même situation lorsque l’enfant ne présente pas encore de conséquences graves de maltraitance à travers un cas clinique de traumatisme crânien infligé,ainsi que les craintes d’une stigmatisation des parents directement en lien avec la difficulté à identifier précocement ces situations et les effets négatifs que peut avoir la prise en charge.Enfin, nous avons simulé par un modèle de Markov, en tenant compte des incertitudes identifiées, l’impact d’un programme de prévention primaire et d’un programme de dépistage du traumatisme crânien infligé. Ce modèle a permis de confirmer l’intérêt d’un programme de prévention primaire. Il a également montré l’importance de déterminer les effets possibles d’une stigmatisation à tort des parents dans le cadre du dépistage pour s’assurer qu’un tel programme ne serait pas néfaste. / Among child abuse, which is a major public health issue, Pediatric Abusive Head Trauma is one of the major causes of death in abused children. The aim of this thesis was to assess the opportunity of screening for physical child abuse. The first identified obstacle was the lack of knowledge about the beginning of physical child abuse, and the vagueness and lack ofstandardization of its definition. Therefore, we conducted a study to assess the perception of physical violence by parents toward their children, by parents and professionals in the emergency department of the university hospital of Bordeaux. The professionals were more tolerant than parents and the perception of a same situation could vary according to the professional. We have illustrated this variation with a clinical case of Pediatric Abusive Head Trauma, when the child had not already serious consequences of child abuse. Similarly, the difficulty of early identification of abused children was responsible for the fear of mother’sstigmatization. And we discussed the impact of management of the children and their mother.Finally, we evaluated the impact of a primary prevention program and screening program ofPediatric Abusive Head Trauma using a Markov model considering identified uncertainties.The simulation confirmed the potential benefits of primary prevention program documentedthe huge uncertainty regarding benefits associated with screening of Pediatric Abusive HeadTrauma. Future research should in particular focus on describing the effects of wrong lyidentifying parents as abusers.

La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l'apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l'une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l'action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d'étudier l'intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l'étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d'une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d'aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT " Novel Object Recognition Test ". Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l'étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d'effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d'au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l'ensemble de ce travail a permis d'établir les bénéfices d'une stratégie pharmacologique s'opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l'étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.