HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un répresseur transcriptionnel codé par un gène suppresseur de tumeurs localisé en 17p13.3. Cette région est perdue ou inactivée par hyperméthylation dans de nombreux cancers humains ; et les souris hétérozygotes Hic+/- développent des tumeurs spontanées avec une incidence beaucoup plus élevée que les souris contrôle.<br />Cette protéine est impliquée dans des boucles de régulation complexes impliquant p53, la désacétylase de classe III SIRT1 ainsi qu'une des protéines de contrôle du cycle cellulaire, E2F1.<br />En réponse aux dommages à l'ADN, HIC1 réprime SIRT1, ce qui a pour conséquence l'augmentation du taux de p53 acétylée active. Ceci conduit à l'apoptose et à l'arrêt du cycle cellulaire. HIC1 étant lui-même activé par p53, cette boucle peut s'auto entretenir. Cette voie est également régulée par le métabolisme puisque la répression de SIRT1 par HIC1 est due, notamment, au corépresseur CtBP, lui-même régulé par la balance NADH/NAD+.<br />D'autre part, et de manière intrinsèquement liée, cette même réponse aux dommages à l'ADN induit l'expression de HIC1 par E2F1. Ceci mène à une seconde boucle de régulation puisque HIC1 réprime E2F1, notamment lors de la phase de quiescence G0.<br />Cette présente étude porte sur les différents mécanismes de répression transcriptionnelle mis en place par HIC1, sur ses gènes cibles déjà connus et nouvellement identifiés.<br />Nous avons pu identifier un nouveau corépresseur de HIC1, MTA1, un membre du complexe NuRD, dont le recrutement est contrôlé par la compétition SUMOylation/Acétylation de la Lysine 314 de HIC1. De manière cohérente avec le rôle de HIC1 dans le contrôle de la croissance, le complexe HIC1-MTA1 est lié au promoteur de nouveaux gènes cibles, p57KIP2 et Cycline D1, dans des cellules quiescentes, ainsi qu'à un site nouvellement identifié au sein du promoteur de SIRT1.<br />Tandis que le complexe NuRD apparaît réguler une majorité des gènes cibles de HIC1 connus à ce jour, ce n'est pas le cas pour CtBP, qui régulerait SIRT1 et un gène identifié récemment, CXCR7.<br />De plus, HIC1 interagit avec le complexe SWI/SNF composé de l'ATPase BRG1 et de la sous-unité appartenant aux complexes répresseurs ARID1A, et ce pour réprimer E2F1, mais pas SIRT1, au sein de cellules primaires quiescentes.<br />Ces résultats suggèrent la mise en place par HIC1 de mécanismes de répression transcriptionnelle complexes et finement régulés en fonction du type de gènes cibles et de l'état de la cellule.

La Thérapie par MicroFaisceaux (MRT) et la Thérapie Stéréotaxique par Rayonnement Synchrotron (SSRT) sont des techniques innovantes de radiothérapie expérimentale développées actuellement à l'ESRF. L'utilisation de modèles tumoraux différents pour chaque technique limite leur comparaison. <br />En MRT, sur rats porteurs de tumeur 9L, la médiane de survie des rats contrôle est doublée (de 20 jours à 40 jours) lors d'irradiation avec un espacement de 200 µm entre les microfaisceaux voire triplée (67 jours) à 100 µm d'espacement (mais provoquant alors d'importantes lésions du tissu sain). L'influence importante du collimateur multifentes, a également été démontrée. La combinaison de diverses drogues avec la technique de MRT a été testée. Des résultats prometteurs (médiane de survie de 40 jours et 30% de survivants à long terme) sont obtenus en injectant du gadolinium en intracérébral avant une irradiation MRT en faisceaux croisés à 460 Gy. De plus, l'irradiation MRT de tumeurs à stade plus précoce permet de quadrupler la médiane de survie (79 jours) et d'obtenir 30% de survivants à long terme. La mise en place d'un ciblage de la tumeur par imagerie avant l'irradiation et l'utilisation d'un collimateur adapté permettront d'améliorer encore ces résultats. Les différences entre les deux modèles tumoraux utilisés en MRT (modèle 9L) et en SSRT (modèle F98) étant importantes des expériences comparatives MRT/SSRT ont été réalisées sur ces deux modèles. Les résultats obtenus montrent une efficacité proche des 2 techniques sur le modèle F98 et une meilleure efficacité de la MRT sur le modèle 9L. Ces résultats pourront permettre d'orienter le type tumoral adapté à chaque technique.

Les espaces rétro et latéro-pharyngés sont le siège de tumeurs de nature histologique très variée. Leur richesse en éléments lymphatiques les rend particulièrement exposés aux disséminations lymphatiques des carcinomes épidermoïdes mais aussi aux localisations primitives et secondaires des lymphomes malins de la tête et du cou. Leur abord à visée diagnostique ou thérapeutique reste délicat. La première partie de ce travail a permis de préciser la technique, les limites et les indications de trois voies d'abord peu usitées. La voie trans-orale permet l'exérèse de lésions de volume modéré et bien encapsulées de ces espaces avec une très faible morbidité. Les progrès de la chirurgie robotisée devraient permettre d'étendre ses indications. La voie cervico-transmandibulaire procure une parfaite exposition de la base du crâne et un excellent contrôle des éléments vasculo-nerveux qui en sortent. Elle apparaît indiquée pour l'exérèse des volumineuses tumeurs des espaces péripharyngés enchâssées contre la base du crâne, ou qui englobent la carotide interne. La voie infralabyrinthique s'adresse aux lésions du foramen jugulaire à développement essentiellement extra-crânien. Elle permet d'éviter un déroutement du nerf facial et peut, en cas de nécessité, être aisément convertie en une voie d'abord plus large. La deuxième partie de ce travail est consacrée à l'étude des lymphomes malins non hodgkiniens de la tête et du cou. Elle a permis, d'une part, de confirmer la faisabilité et les bons résultats d'un traitement combiné associant chimiothérapie et radiothérapie et, d'autre part, d'affiner les facteurs pronostiques déjà décrits dans le cadre des lymphomes non hodgkiniens quelle que soit leur localisation. Ainsi un âge supérieur à 45ans, une masse tumorale de plus de 5cm, une maladie localisée aux glandes salivaires et l'atteinte de plusieurs sites extra-ganglionnaires se sont révélés être de pronostic défavorable.

L'objectif de notre thèse est de contribuer à une meilleure délimitation de la forme et de l'extension de tumeurs intracrâniennes afin de pouvoir mieux les traiter par radiothérapie conformationnelle. Plusieurs approches ont été utilisées. Par une étude anatomo-pathologique autopsique, nous avons pu démontrer que les métastases cérébrales de plusieurs types de tumeurs s'étendent au moins 1 mm au-delà de leur bord macroscopiquement visible. Les métastases de tumeurs pulmonaires à petites cellules sont celles pour lesquelles nous observons la plus grande extension. En utilisant des techniques de spectroscopie et de l'imagerie par RMN, nous avons observé que des discordances existent dans 47% des voxels examinés. Le plus souvent, l'image apparaît pathologique en RMN et normale en spectroscopie, peut-être en raison d'un oedème périlésionnel important. Une troisième approche a été l'analyse comparative de l'extension de méningiomes intracrâniens par la RMN et par une nouvelle méthode d'imagerie métabolique (PET scan à un acide aminé marqué au fluor 18). Tous les méningiomes sont bien visualisés par le PET scan. Une concordance complète entre image de RMN et de PET scan est observée dans 54% des cas, l'image est plus étendue en PET scan dans 38 % des cas et la situation inverse est observée dans 8% des cas. Enfin, nous avons validé toute la chaîne de traitement en radiochirurgie sur des neurinomes de l'acoustique. Nous obtenons des résultats cliniques comparables à ceux de grandes séries publiées. En conclusion, nos travaux montrent que l'image anatomique seule (la RMN) est insuffisante pour délimiter la plupart des tumeurs intracrâniennes et que des méthodes complémentaires (spectroscopie, imagerie dite métabolique) sont nécessaires pour la préparation au traitement par radiothérapie de précision.

La progression du cancer colorectal procède selon une série de transitions, de la crypte épithéliale normale vers l'adénome conduisant au carcinome primaire in situ et aux métastases généralement localisées au niveau du foie. Ces événements séquentiels sont orchestrés par un ensemble d'altérations géniques et moléculaires (syndromes familiaux HNPCC, FAP et cancers sporadiques CIN-LOH et MSI) qui se traduisent de manière générale par l'activation constitutive de (proto)oncogènes ou par la perte de gènes suppresseurs de tumeurs ou de métastases. Si les récepteurs du TGF-β et leurs réseaux de signalisation associés ont été tout particulièrement incriminés quant à leur rôle péjoratif pendant les phases tardives de la progression des tumeurs solides et des cancers du côlon chez l'homme, les informations concernant le rôle des cytokines BMP apparentées au TGF-β dans ce domaine ne sont que très fragmentaires. Quand ce projet a été initié, une étude attribuait à BMP-7 un rôle anti-inflammatoire dans l'intestin chez le rat, suggérant ainsi que cette cytokine pouvait exercer un rôle direct et bénéfique sur la muqueuse digestive et les cellules épithéliales intestinales en particulier. Les BMP agissent par l'intermédiaire de leurs récepteurs de type II (BMPRII, ActRII, ActRIIB) , de type I (ALK-2, ALK-3, ALK-6), et des protéines SMADs (SMAD1, SMAD4, SMAD5, SMAD8). Cependant, 50% des cancers du côlon métastatiques présentent une forme mutée de SMAD4. Des mutations germinales dans le gène codant le récepteur ALK-3 sont observées chez 38% des patients atteints de polypose juvénile (JPS). Enfin, 83% des cancers colorectaux présentant une instabilité des séquences microsatellites (MSI) montrent une mutation dans le gène codant le récepteur de l'activine ActR-II. Dans ce contexte, mon projet de thèse a été centré sur l'expression et le rôle de BMP-7 sur la progression des cellules cancéreuses colorectales humaines et dans les tumeurs associées. Nous avons démontré par RT-PCR, immunohistochimie, et en ELISA que BMP-7 et ses récepteurs sont présents dans des cryptes coliques histologiquement normales, les foci de cryptes aberrantes dans la sigmoïdite, les tumeurs colorectales humaines et plusieurs lignées de cellules cancéreuses coliques. Nous avons aussi démontré que BMP-7 est un facteur de dissémination inducteur du " scattering " et de l'invasion cellulaire dans le collagène de type I. Le pouvoir invasif de BMP-7 est indépendant de SMAD4 et de l'oncogène src, mais associé à l'activation différentielle et cyclique des GTPases (Rac1 et RhoA), de la tyrosine kinase FAK (phosphorylation de la tyr925 impliquée dans la signalisation invasive et l'angiogenèse), et des MAPK /SAPK (JNK et ERK1/2). L'ensemble de ces travaux suggère que BMP-7 se comporte comme un facteur de dissémination proinvasif, agissant par un mécanisme autocrine et paracrine au niveau des cellules cancéreuses du côlon et du stroma tumoral. Cette cytokine exerce donc des actions divergentes sur la progression des tumeurs coliques humaines, en s'opposant aux processus inflammatoires transitoires (rôle bénéfique), mais en favorisant la néoplasie lors des étapes plus tardives associées à l'acquisition du pouvoir invasif à la transition adénome- carcinome pendant la cancérogenèse (rôle péjoratif). Parallèlement, dans cette thèse, nous avons démontré que l'intégrine α1 fait partie de l'échafaudage moléculaire impliqué dans l'invasion cellulaire dépendant de l'oncogène src. D'une autre part, nous démontrons que le VEGF est un inducteur autocrine de l'invasion cellulaire par les cellules cancéreuses du côlon. Selon ce modèle, le VEGF sécrété par les cellules tumorales au sein de la tumeur primaire agit à la fois sur les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales en induisant des signaux de survie, de prolifération et d'invasion nécessaires à la croissance des tumeurs primaires et à la génération des métastases.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 73-80.

Thèse d'exercice : Médecine. Gynécologie-obstétrique : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 81 f. : ill. Bibliogr. f. 69-80.

Ce mémoire présente l’étude de certains effets pharmacologiques de nouveaux analogues synthétiques des cannabinoïdes. Un des objectifs de longue date des recherches sur les cannabinoïdes a été la découverte de puissants analogues synthétiques de substances naturelles, qui pourraient être développés comme médicaments. Cela nécessite, entre autres, qu’ils soient exempts d’effets psychotropes qui caractérisent l’usage récréatif du Cannabis. Le moteur derrière cet objectif a été la longue histoire de l’usage du Cannabis comme substance médicale, en particulier dans le traitement de la douleur et de l’inflammation. Parmi les nombreux effets pharmacologiques des cannabinoïdes, deux sont d’un grand intérêt thérapeutique : l’effet antiprolifératif sur les cellules tumorales et l’effet anti-angiogène. Dans ce mémoire, l’étude de ces deux effets a été réalisée sur des cultures cellulaires tumorales et endothéliales humaines. Les tests de prolifération sur les deux types de cellules n’ont pas montré de cytotoxicité. Ce qui a permis de poursuivre l’étude de l’effet anti-angiogène, et qui a mis fin à l’étude de l’effet anti-tumoral. L’inhibition de l’angiogénèse a été investiguée en réalisant des tests de recolonisation d’une zone dénudée dans une monocouche de cellules endothéliales et des tests de formation de microtubules sur matrice gélifiée. L’effet anti-angiogène n’a pas pu être évalué à cause de problèmes de contamination, néanmoins certaines molécules montrent un effet anti-migratoire. L’absence de cytotoxicité et l’analogie structurale avec le -tétrahydrocannabinol encourage à continuer l’investigation des effets pharmacologiques de ces nouvelles molécules synthétiques. Il serait aussi pertinent d’étudier, dans une thèse de doctorat, les mécanismes d’actions moléculaires par lesquels agissent ces molécules. / This thesis aims to assess the pharmacological effects of new synthetic cannabinoid analogs. A long-standing goal in cannabinoid research has been the discovery of potent synthetic analogs of the natural substances that might be developed as clinically useful drugs. This requires, among other things, that they be free of the psychotropic effects that characterize the recreational use of Cannabis. An important driving force for this goal is the long history of the use of Cannabis as a medicinal agent especially in the treatment of pain and inflammation. Among the many pharmacological effects of cannabinoids, two are of great therapeutic value: the anti-proliferative effect on tumor cells and anti-angiogenic effect. In this thesis, the study of these two effects has been conducted on tumoral and endothelial culture cell. The proliferation tests on both types of cells showed no cytotoxicity. This allowed further study of the anti-angiogenic effect, and ended the study of anti-tumoral effect. Inhibition of angiogenesis has been investigated by performing recolonization tests of a denuded area on endothelial cell monolayer and microtubules formation tests on gel matrix. This effect could not be evaluated because of contamination problems; however, some molecules show anti-migration effects. The absence of cytotoxicity and structural analogy with -tetrahydrocannabinol encourages the investigation in pharmacological effects of these new synthetic molecules. It would also be interesting to study in a doctoral thesis, the molecular mechanisms of action involved.

Le neuroblastome (NB) est la tumeur solide extracranienne la plus fréquente et mortelle chez les jeunes enfants. Il se caractérise par une résistance à la chimiothérapie possiblement en partie dû à la présence de cellules initiatrices de tumeurs (TICs). Des études ont mis en évidence le rôle de CD133 comme un marqueur des TICs dans divers types de cancers. Les buts de notre travail étaient d’abord de démontrer les vertus de TICs des cellules exprimant CD133 et ensuite, en utilisant une analyse globale du génome avec des polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs), d’effectuer une analyse différentielle entre les TICs et les autres cellules du NB afin d’en identifier les anomalies génétiques spécifiques. Des lignées cellulaires de NB ont été triées par cytométrie de flux afin d’obtenir deux populations: une enrichie en CD133 (CD133high), l’autre faible en CD133 (CD133low). Afin de déterminer si ces populations cellulaires présentent des propriétés de TICs, des essais sur les neurosphères, les colonies en agar mou et les injections orthotopiques de 500 cellules sélectionnées dans 11 souris ont été réalisées. Après une isolation de l’ADN des populations sélectionnées, nous avons effectué une analyse génotypique par SNP utilisant les puces « Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 ». Pour vérifier l’expression des gènes identifiés, des Western Blots ont été réalisés. Nos résultats ont démontré que la population CD133 avait des propriétés de TICs in vitro et in vivo. L’analyse génotypique différentielle a permis d’identifier deux régions communes (16p13.3 and 19p13.3) dans la population CD133high ayant des gains et deux autres régions (16q12.1 and 21q21.3) dans la population CD133low possédant des pertes d’hétérozygoties (LOH). Aucune perte n’a été observée. Parmi les gènes étudiés, l’expression protéique d’éphrine-A2 était corrélée à celle de CD133 dans 6 tumeurs et 2 lignées cellulaires de NB. De plus, l’augmentation de la concentration d’anticorps anti-éphrine-A2 dans le milieu diminue la taille des neurosphères. Ainsi, la population CD133high, qui a des vertus de TICs, possède des caractéristiques génotypiques différentes par rapport à celle CD133low. La présence d’éphrine-A2 dans les cellules exprimant CD133 souligne son importance dans le développement des TICs. Ces résultats suggèrent la présence de potentielle cible pour de nouvelles thérapeutiques ciblant les TICs mise en évidence par l’étude génomique. / Neuroblastoma (NB) is the most common and deadly extracranial solid tumor of childhood characterized by a resistance to chemotherapy possibly due to the presence of tumor initiating cells (TICs). Studies showed the role of CD133 as a marker of TICs in various types of cancers. Our goals were first to demonstrate the stemness of TICs expressing CD133 and then, using a global genomic analysis with single nucleotide polymorphism (SNPs), to perform a differential analysis between TICs and other cells of NB to identify the specific genetic abnormalities. NB cell lines were sorted by flow cytometry to obtain two populations: one enriched in CD133 (CD133high), the other low in CD133 (CD133low). To determine whether these cell populations have TICs properties, we test the ability of cells to form either neurosphères or, colonies in soft agar and we also test their carcinogenic properties by orthotopic injections of 500 selected cells in 11 mice. After a DNA extraction on selected populations, a differential genotyping analysis has been made with Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0. To verify the expression of the genes identified, Western blots had been made. Our results have demonstrated that CD133high population presented TICs properties in vitro and in vivo. The differential genotyping analysis allowed identifying two gains common regions (16p13.3 and 19p13.3) in CD133high population and two others loss of heterozygosity (LOH) (16q12.1 and 21q21.3) in CD133low population . No losses were observed. Among the genes studied, ephrin-A2 protein expression was correlated to CD133 expression in 6 NB tumors and 2 NB cell lines. Also, ephrin-A2’s increased concentration influenced the neurospheres by decreasing their size. Thereby, CD133high population, which had TICs properties, possess different genotyping characteristics compared to CD133low population. The presence of ephrine-A2 in cells expressing CD133 emphasizes its importance in the development of TICs. These results suggest the presence of potential target for new therapies targeting the TICs demonstrated by the genomic study.

L’adénovirus a été étudié dans l’optique de développer de nouveaux traitements pour différentes maladies. Les vecteurs adénoviraux (AdV) sont des outils intéressants du fait qu’ils peuvent être produits en grandes quantités (1X1012 particules par millilitre) et de par leur capacité à infecter des cellules quiescentes ou en division rapide. Les AdVs ont subi bon nombre de modifications pour leur permettre de traiter des cellules tumorales ou pour transporter des séquences génétiques exogènes essentielles pour le traitement de maladies monogéniques. Toutefois, les faibles niveaux d’expression du récepteur primaire de l’adénovirus, le CAR (récepteur à l’adénovirus et au virus coxsackie), réduit grandement l’efficacité de transduction dans plusieurs tumeurs. De plus, certains tissus normaux comme les muscles n’expriment que très peu de CAR, rendant l’utilisation des AdVs moins significative. Pour pallier à cette limitation, plusieurs modifications ont été générées sur les capsides virales. L’objectif de ces modifications était d’augmenter l’affinité des AdVs pour des récepteurs cellulaires spécifiques surexprimés dans les tumeurs et qui seraient exempts dans les tissus sains avoisinant. On peut mentionner dans les approches étudiées: l’utilisation de ligands bispécifiques, l’incorporation de peptides dans différentes régions de la fibre ou la substitution par une fibre de sérotypes différents. Notre hypothèse était que les domaines d’interaction complémentaire (K-Coil et ECoil) permettraient aux ligands de s’associer aux particules virales et d’altérer le tropisme de l’AdV. Pour ce faire, nous avons inclus un domaine d’interaction synthétique, le K-Coil,dans différentes régions de la fibre virale en plus de générer des mutations spécifiques pour abolir le tropisme naturel. Pour permettre la liaison avec les récepteurs d’intérêt dont l’EGF-R, l’IGF-IR et le CEA6, nous avons fusionné le domaine d’interaction complémentaire, le E-Coil, soit dans les ligands des récepteurs ciblés dont l’EGF et l’IGF-I, soit sur un anticorps à un seul domaine reconnaissant la protéine membranaire CEA6, l’AFAI. Suite à la construction des différents ligands de même que des différentes fibres virales modifiées, nous avons determiné tout d’abord que les différents ligands de même que les virus modifiés pouvaient être produits et que les différentes composantes pouvaient interagir ensemble. Les productions virales ont été optimisées par l’utilisation d’un nouveau protocole utilisant l’iodixanol. Ensuite, nous avons démontré que l’association des ligands avec le virus arborant une fibre modifiée pouvait entraîner une augmentation de transduction de 2 à 21 fois dans différentes lignées cellulaires. À cause de la difficulté des adénovirus à infecter les fibres musculaires occasionnée par l’absence du CAR, nous avons cherché à savoir si le changement de tropisme pourrait accroître l’infectivité des AdVs. Nous avons démontré que l’association avec le ligand bispécifique IGF-E5 permettait d’accroître la transduction autant dans les myoblastes que dans les myotubes de souris. Nous avons finalement réussi à démontrer que notre système pouvait induire une augmentation de 1,6 fois de la transduction suite à l’infection des muscles de souriceaux MDX. Ces résultats nous amènent à la conclusion que le système est fonctionnel et qu’il pourrait être évalué dans des AdVs encodant pour différents gènes thérapeutiques. / Adenoviruses have been studied as a way to develop new treatments for different diseases. Adenoviral vectors (AdV) are considered interesting tools for this propose, because they can be produced at high titers (1X1012 particles per millilitre) in laboratory and they have the capacity to infect non-dividing and dividing cells. AdV have been often modified in order to obtain the ability to kill tumour cells or to deliver exogenous genetic sequences essential to treat monogenic disease. However, weak expression of the primary adenovirus receptor, the CAR (Coxsackie and adenovirus receptor) reduces greatly the transduction efficiency of AdV for the tumour cells. Moreover, some normal tissues express low amount of CAR, like the skeletal muscle, reducing the appeal of using AdV as a gene delivery vehicle for this tissue. To address this problematic, many modifications were done on the adenoviral capsid. The goal of these modifications were to generate an AdV able to target specific cellular receptors that were expressed in tumour cells but not in normal cells. Several approaches were done to modify the tropism of AdV, such as incubation with a bispecific ligands, incorporation of peptides within the adenoviral fiber structure or substitution of the viral fiber with a different serotype fiber. The hypothesis of my project was to determine if an interaction domain fused within a ligand could bind the complementary domain incorporated on a virus and change the tropism of the AdV. The first step was to include a synthetic interaction domain, the K-Coil, within specific region of the adenoviral fiber, as well as inserting two point mutations to abolish the natural tropism. To target the EGF-R, IGF-IR and the CEA6, we fused the complementary interaction domain, the E-Coil, to the respective ligand known as the EGF and the IGF-I or to a single domain antibody (known as AFAI) that bind specifically to CEA6. The specific interaction between the E-Coil and K-Coil was used to associate the ligand with the fiber in order to retarget the AdV toward the selected receptor. We showed that the different ligands as well as the modified fibers could be produced and that both E-Coil and K-Coil expressing partners could interact together. We optimized the viral production by using an iodixanol purification protocol. More importantly, we clearly demonstrated that the ligand association with the fiber could increase the transduction efficiency between 2 to 21 fold against various tumour cells. The difficulty of adenovirus to infect muscle cells because of the lack of CAR expression brought us to evaluate the potential of our retargeted AdV to increase the transduction for the tissue. We showed that the use of IGF-E5 could increase the transduction efficiency in myoblasts as wells as in myotubes. We finally demonstrated that our retargeting system could increase the transduction efficiency for skeletal muscle by 1,6 fold in new born MDX mice. In conclusion, our results show that the retargeting system is indeed functional. This system could be assessed using vectors that express therapeutic genes.