Dans les neuroblastomes, le gène N-MYC est amplifié dans 20-25 % des cas,associé à un mauvais pronostic. Au laboratoire, nous avions préalablement montré que la dérégulation de l'expression du gène TWIST1 était corrélée à celle de N-MYC dans les neuroblastomes agressifs de stade IV avec une amplification de N-MYC (Valsesia-Wittmann et al., 2004). Au cours de ma thèse, j'ai pu mettre en évidence que les gènes TWIST1 et TWIST2 étaient régulés positivement ou négativement de façon dose dépendante par les oncoprotéines Myc. De façon intéressante, le maintien de l'expression de TWIST1 est dépendant de l'expression des protéines Myc. Ces résultats suggèrent que la dérégulation et l'amplification des oncoprotéines Myc dans les neuroblastomes N-MYC Amplifiés pourraient permettre l'induction sélective et le maintien de l'expression de l'oncogène TWIST, agissant comme facteur de survie.

L'épithélium mammaire est organisé en bicouche : une couche de cellules luminales sécrétrices et une couche de cellules basales myoépithéliales. Des cellules souches multipotentes capables de régénérer l'épithélium mammaire après transplantation résident dans le compartiment basal tandis que les deux couches épithéliales mammaires contiennent des cellules souches/progénitrices à propriétés clonogéniques. De nombreuses études suggèrent que les cellules souches et progénitrices de la glande mammaire pourraient être les cibles d'une transformation oncogénique menant à des cancers du sein, justifiant l'attention particulière portée à ces populations cellulaires mineures.Pour étudier les rôles du proto-oncogène Myc, ou du suppresseur de tumeurs Trp53, dans le contrôle des fonctions des cellules souches et progénitrices, nous avons généré des souris transgéniques présentant une invalidation de Myc ou Trp53 dans la couche basale de l'épithélium mammaire. Les souris déficientes en Myc présentent des glandes hypoplasiques et les cellules basales dépourvues de Myc perdent complètement leur capacité régénérative. En revanche, la perte de p53 induit une augmentation des populations de cellules souches et progénitrices avec un potentiel d'autorenouvellement accru, suggérant que p53 restreint la propagation des cellules souches/progénitrices dans l'épithélium mammaire. Ces résultats montrent que Myc et p53 jouent un rôle essentiel dans le contrôle des fonctions des cellules souches et progénitrices mammaires.Les souris transgéniques K5Ncat générées précédemment dans notre laboratoire, développent des carcinomes mammaires de type basal avec des composants métaplastiques, induits par l'expression d'une forme activée de la -caténine dans la couche basale mammaire. Nous avons trouvé que la population de cellules souches fonctionnelles est augmentée dans l'épithélium pré-néoplasique des souris K5Ncat. Pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires du développement de ces tumeurs, les souris déficientes en Myc ou Trp53 ont été croisées avec des souris K5Ncat. Nous avons constaté une inhibition complète de la tumorigenèse induite par la -caténine en absence de Myc et une accélération de celle-ci en absence de p53. Nos résultats suggèrent que les cellules souches/progénitrices basales pourraient être à l'origine des tumeurs mammaires de type basal avec des caractéristiques métaplastiques et que les rôles joués par Myc et p53 dans la tumorigenèse sont liés à leurs fonctions régulatrices des cellules souches mammaires.

Malgré l’augmentation des cas de cancers, l’amélioration des thérapies anti-cancéreuses a permis d’accroitre la survie des patients. Bien qu’efficace, la radiothérapie peut induire des complications sévères. La sphère abdomino-pelvienne concentre de nombreux cancers (prostate, vessie…), et des organes à risque lors de la radiothérapie. Le côlon-rectum développe des séquelles sévères chez 20% des patients 20 ans après traitement. La fibrose colorectale est la principale de ces complications. Les traitements actuels de ces lésions sont palliatifs. Les Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM) favorisent la régénération tissulaire dans de nombreuses pathologies, y compris fibrosantes, et semblent donc adaptées au traitement des atteintes radio-induites. Néanmoins, les effets des CSM sur la tumeur et sur les complications des radiothérapies sont méconnus. Nos travaux évaluent la sureté et l’efficacité de la transplantation de CSM avant et après radiothérapie colorectale chez le rat. Sur un modèle de tumorigénèse colorectale suivie de radiothérapie, l’injection de CSM a inhibé la croissance tumorale en modifiant le profil des lymphocytes T et macrophages du microenvironnement tumoral. Dans un second modèle, les CSM ont induit une suppression durable de la fibrose colorectale radio-induite. Les protéines HGF et TSG-6 sécrétées par les CSM bloquent l’acquisition du phénotype pro-fibrosant par les cellules sécrétrices de matrice extracellulaire dans le côlon-rectum. Les CSM ont amélioré la survie des animaux dans ces deux modèles. Dans l’ensemble, nos résultats supportent l’utilisation des CSM dans le contexte des complications des radiothérapies abdomino-pelviennes. / Despite the growing number of cancer cases, current anti-cancer treatments greatly improve patients’ survival. Although it is efficient, radiotherapy can induce severe complications. The abdomino-pelvic area regroups cancers with high prevalence (prostate, bladder…) and organs at risk during radiotherapy. Colon and rectum display severe side effects in 20% of patients 20 years after treatment. Colorectal fibrosis is the most frequent of these complications. Existing treatments are only palliative. Mesenchymal Stem Cells (MSCs) promote tissue regeneration in a wide variety of pathologies, fibrosis included, and thus seem fitted for the treatment of radiation-induced disorders. However, the effects of MSCs on tumor growth and radiotherapy induced damages are still unclear. Our work evaluates the safety and efficacy of MSC transplantation before and after colorectal radiotherapy in rats. In a model of chemically-induced colorectal carcinogenesis, followed by radiotherapy, MSC injection suppressed tumor growth by modifying the phenotype of T lymphocytes and macrophages of the tumor microenvironment. In a second model, transplanted MSCs suppressed radiation-induced fibrosis. Two proteins secreted by MSCs, HGF and TSG-6, are responsible for inhibiting extracellular matrix-producing cells, which are the major contributors to fibrosis. MSC injection was associated with increased survival in both studies. Overall, our results support the use of MSCs to treat the side effects of abdomino-pelvic radiotherapy.

Le gène TP63 fait partie de la famille du gène suppresseur de tumeur TP53. Il code plusieurs isoformes. L’une d’entre elles, tronquée dans la région amino-terminale et appelée ΔNp63, présente des propriétés oncogéniques. Elle est impliquée dans la progression tumorale et la chimiorésistance. Sa surexpression est fréquente dans certains types de cancers. La première partie de mes travaux a consisté à identifier les facteurs de transcription impliqués dans la régulation du promoteur de ΔNp63. J’ai montré que l’expression de cette isoforme est inhibée par p53 et activée par ΔNp63 elle-même et par la β-caténine, dans des lignées de carcinome hépatocellulaire et de carcinome épidermoïde de l’œsophage. Dans des conditions physiologiques, un des types cellulaires dans lequel ΔNp63 est exprimée est la cellule basale mammaire. Il est admis que les tumeurs mammaires dites basal-like sont issues des cellules basales. Certaines de ces tumeurs présentant une surexpression de ΔNp63, nous avons émis l’hypothèse que ΔNp63 serait impliquée dans la tumorigenèse des cellules basales. Dans la deuxième partie, j’ai montré que l’expression de ΔNp63 peut être augmentée en cultivant les cellules mammaires en présence de surnageant de fibroblastes embryonnaires humains. L’identification de facteurs solubles responsables est en cours. D’autre part, j’ai caractérisé les conséquences biologiques de cette augmentation en termes de prolifération, de motilité et de survie des cellules immatures mammaires normales et tumorales. Les plus grandes modifications observées concernent (i) l’état de différenciation, les cellules surexprimant ΔNp63 présentant un phénotype plus immature ; (ii) la balance entre migration et adhésion qui penche en faveur de cette dernière. ΔNp63 semble donc être au carrefour des mécanismes de prolifération, d’adhésion, de différenciation et de motilité, processus impliqués dans la formation et l’homéostasie des tissus, mais dont l’altération peut conduire à l’initiation et à la progression tumorale ainsi qu’à la dissémination métastatique. Mes travaux apportent des informations sur le rôle de cette protéine dans ces processus et devraient, à terme, permettre de mieux comprendre la genèse de certains cancers, en particulier les carcinomes basal-like / TP63 gene belongs to the TP53 tumor suppressor gene family. It encodes several isoforms. One of these, truncated in its amino-terminal end and called ΔNp63, displays oncogenic properties. It is involved in tumor progression and chemoresistance and is overexpressed in some tumor types. The first part of my work consisted of identifying the transcription factors involved in the regulation of the ΔNp63 promoter. I have shown that ΔNp63 expression is inhibited by p53 and activated by ΔNp63 itself and by β-catenin in hepatocellular carcinoma and esophageal squamous cell carcinoma cell lines. Under physiological conditions, one of the cell types in which ΔNp63 is expressed is the mammary basal cell. The “basal-like” mammary tumor sub-type seems to stem from basal cells. As some of these tumors exhibit overexpression of ΔNp63, we hypothesized that this isoform could be involved in the genesis of basal-like tumors. In the second part, I have shown that ΔNp63 expression can be increased in mammary cells cultivated in the presence of human embryonic fibroblast supernatant. Identifying the soluble factors responsible for this increase is in progress. In parallel, I have evaluated the biological consequences of ΔNp63 overexpression in terms of proliferation, cell motility and survival of normal and malignant immature mammary cells. The main modifications relate to (i) the differentiation status, ΔNp63-overexpressing cells exhibiting a more immature phenotype; (ii) the balance between migration and adhesion that is in favor of this latter. ΔNp63 seems to be at the crossroads of proliferation, adhesion, differentiation and motility, processes implicated in tissue formation and homeostasis, but whose alteration may lead to tumor initiation and progression and to metastatic dissemination. My work provides information on the role of this isoform in these processes and should allow better understanding of the genesis of some tumor types, in particular basal-like breast carcinomas

L’établissement de l’identité cellulaire est un phénomène très complexe qui implique pléthore de signaux instructifs intrinsèques et extrinsèques. Cependant, malgré les progrès importants qui ont été faits pour l’identification des régulateurs clés, les liens mécanistiques entre facteurs de transcription, épigénome, et structure de la chromatine lors de la différenciation cellulaire, et de la transformation tumorigénique des cellules, sont peu connus. Pour résoudre ces problématiques nous avons utilisé deux modèles de transition de l’identité cellulaire : la différenciation neuronale et endodermique induites par un même morphogène, l’acide rétinoïque. Concernant la transformation tumorale des cellules nous avons utilisé un système de tumorigenèse par étape de cellules primaires humaines. Nous avons conduit des études intégratives incluant des données transcriptomiques, épigénomiques, et des données concernant l’architecture de la chromatine. Notre approche systématique pour caractériser l’acquisition de l’identité cellulaire, combinée à la modélisation de la transduction du signal, renforce donc nos connaissances sur les mécanismes responsables de la plasticité cellulaire. Une meilleure compréhension des mécanismes régulateurs de l’identité cellulaire non seulement nous éclaire sur les relations de cause à effet entre les différents niveaux de régulation dans la cellule, mais aussi ouvre de nouvelles possibilités en terme de transdifférenciation dirigée. / The cell fate acquisition is a highly complex phenomenon that involves a plethora of intrinsic and extrinsic instructive signals. However, despite the important progress in identification of key regulatory factors of this process, the mechanistic links between transcription factors, epigenome and chromatin structure which coordinate the regulation of cell differentiation and deregulation of gene networks during cell transformation are largely unknown. To address these questions for two model systems of cell fate transitions, namely the neuronal and endodermal cell differentiation induced by the morphogen retinoic acid and the stepwise tumorigenesis of primary human cells, we conducted integrative transcriptome, epigenome and chromatin architecture studies. Through extensive integration with thousands of available genomic data sets, we deciphered the gene regulatory networks of these processes and revealed new insights in the molecular circuitry of cell fate acquisition. The understanding of regulatory mechanisms that underlie the cell fate decision processes not only brings the fundamental understanding of cause-and-consequence relationships inside the cell, but also open the doors to the directed trans-differentiation.

Les micro-ARNs (miRNAs) sont des ARNs de 20-22 nucléotides, transcrits à partir du génome, dont la fonction est de réguler l’expression génique en s’appariant à des ARNm cibles, inhibant ainsi leur traduction et/ou entrainant leur dégradation. Dans les cancers, l’expression des miRNAs est fortement dérégulée. Une majorité de miRNAs est diminuée dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus normaux, et un lien causal a été décrit entre inhibition globale des miRNAs et tumorigenèse. Par ailleurs, des miRNAs agissant comme des suppresseurs de tumeurs et d’autres comme des oncogènes ont été décrits. Dans ce contexte impliquant de plus en plus les miRNAs dans les pathologies néoplasiques, l’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de la voie miRNA dans la biologie des cellules tumorales. Afin d’identifier des cellules tumorales dépendant de miRNAs oncogènes endogènes pour survivre ou proliférer, nous avons développé une stratégie d’inhibition globale de la biogenèse des miRNAs en ciblant Drosha ou DGCR8, les deux composants du microprocesseur, complexe nucléaire de maturation des miRNAs. Cette stratégie nous a permis d’identifier des lignées cellulaires tumorales dans lesquelles l’inhibition du microprocesseur conduit à un phénotype d’arrêt de prolifération durable. Nous avons mis à profit cette dépendance à la voie miRNA pour réaliser un crible positif de complémentation du défaut de prolifération observé grâce à l’expression de miRNAs individuels. Nous avons ainsi pu mettre en évidence des miRNAs capables de soutenir individuellement la prolifération de ces cellules tumorales. Cette stratégie nous a également permis de montrer des différences fonctionnelles entre miRNAs homologues ou de la même famille. La recherche des cibles régulées par ces miRNAs nous a permis d’élaborer des hypothèses concernant les cibles potentiellement impliquées dans le phénotype observé. Nous avons ainsi démontré la participation du suppresseur de tumeur PTEN à l’arrêt de prolifération induit par l’inhibition du microprocesseur. La stratégie d’inhibition globale de la voie miRNA suivie d’une complémentation phénotypique par des miRNAs individuels permet de s’affranchir de la grande redondance de séquence et de fonction des miRNAs et devrait pouvoir s’appliquer d’une manière plus générale à l’étude d’autres processus régulés par les miRNAs. / MicroRNAs (miRNAs) are 20-22 nucleotides RNAs, transcribed from the genome, which regulate gene expression by base-pairing to target mRNAs, thus inhibiting their translation and/or leading to their degradation. In cancers, miRNAs expression is strongly deregulated. A majority of miRNAs is diminished in tumoral tissues compared to normal tissues, and a causal link has been established between global inhibition of the miRNA pathway and tumorigenesis. In addition, miRNAs acting like tumor suppressors or oncogenes have been described. In this context of growing evidences implicating miRNAs in neoplasic diseases, this work aimed to investigate the role played by miRNA pathway in the biology of tumoral cells. In order to identify tumoral cells depending on endogenous oncogenic miRNAs to proliferate or survive, we developed a strategy of global inhibition of miRNAs biogenesis by targeting Drosha or DGCR8, the two components of the “microprocessor”, the nuclear miRNA maturation complex. This strategy allowed us to identify tumoral cell lines in which microprocessor inhibition led to a sustained growth arrest. We took advantage of this miRNA pathway dependency to screen for individual miRNAs able to complement the observed growth defect. This complementation screen allowed us to identify individual miRNAs able to sustain growth in those tumoral cells. This strategy also highlighted functional differences between homologous miRNAs or between miRNAs from the same family. The search for targets regulated by those miRNAs allowed us to develop hypothesis concerning the potential targets involved in the observed phenotype. By using this approach, we demonstrated that the tumor suppressor PTEN was involved in the growth arrest induced by microprocessor inhibition. The strategy of global miRNA pathway inhibition followed by phenotypic complementation by individual miRNAs allows overcoming the high sequence and function redundancy of miRNAs. We thus think it could be applied more generally to the study of other cellular processes regulated by miRNAs.

L'expression anormale de récepteurs hormonaux couplés aux protéines Gs (RCPG) a été mise en évidence dans des tumeurs cortico-surrénaliennes. Ces récepteurs contrôlent la sécrétion du cortisol, mais leur rôle dans la formation tumorale n'a pas été démontré. Nous avons utilisé un modèle de tumorigenèse cortico-surrénalienne permettant l'expression des gènes de deux récepteurs, le GIPR et le LHR, dont l'implication dans les manifestations cliniques d'hypercortisolisme a été bien établie. La formation de tissus hyperprolifératifs et hyperfonctionnels, d'aspect tumoral bénin, démontre pour la première fois que l'expression ectopique d'un seul gène de RCPGs (le GIPR ou le LHR) a un rôle initiateur de la tumorigenèse cortico-surrénalienne. Nous avons également caractérisé in vivo et in vitro un cas clinique de syndrome de Cushing sensible aux catécholamines, secondaire à une hyperplasie surrénalienne où nous avons démontré la surexpression du récepteur β2-adrénergique. La sécrétion de cortisol était aussi dépendante d'autres médiateurs tels que la 5-HT, l'AVP et l'ACTH sécrété localement de façon ectopique. En conclusion, l'expression d'un RCPG suffit pour induire la formation d'une tumeur bénigne cortico-surrénalienne. Des anormalités mixtes peuvent être présentes dans ce type de tumeur. Ce modèle permettra d'étudier les étapes de progression tumorale cortico-surrénalienne ainsi que l'effet d'autres types de GPCR et les alternatives thérapeutiques dans ce type de pathologie.

Le virus de la maladie de Marek (MDV) est un alphaherpesvirus à l’origine du développement de lymphomes chez les volailles. A ce jour, l’origine du développement des tumeurs induites par le MDV est encore peu connue malgré l’identification de plusieurs oncoprotéines virales. Au vu de l’implication des dommages à l’ADN dans la pathogenèse de plusieurs virus notamment les herpesvirus, mon projet de thèse avait pour objectif de déterminer l’impact de l’apparition de lésions d’ADN sur le cycle viral du MDV. Nous avons montré que l’infection cytolytique de MDV s’accompagne d’une accumulation de lésions dans l’ADN cellulaire de lymphocytes et cellules fibroblastiques de poulet. La phase de latente de l’infection MDV n’affecte pas l’intégrité de l’ADN des lymphocytes alors que la réactivation du virus conduit à l’apparition de lésions d’ADN. De plus, en utilisant une approche originale in vivo, nous avons confirmé le rôle essentiel de la protéine virale VP22 dans l’induction de ces dommages. Nous avons pu établir que l’induction des dommages à l’ADN au cours de l’infection et/ou la réponse cellulaire engendrée sont non seulement favorables à la réplication du virus mais également que l’apparition de ces lésions est étroitement liée au pouvoir oncogène du MDV. / Marek’s disease virus (MDV) is an alphaherpesvirus responsible of T lymphoma in chickens. Mechanisms leading to cellular transformation mediated by MDV are still incompletely understood. DNA damage and the associated cellular response participate actively in the life cycle of viruses, especially herpesviruses. Here, we aimed at deciphering the role of DNA damages in MDV pathogenesis. We show that MDV lytic infection leads to DNA lesions in lymphocytes and fibroblasts of chickens. Moreover, we demonstrated that MDV latently-infected lymphocytes exhibits undamaged DNA whereas MDV reactivation leads to an onset of DNA lesions. Also, using an original in vivo approach, we objectified the role of VP22 on DNA damages induction. Finally, we established that DNA damage and/or the associated DNA damage response are not only benefic to MDV replication but also that the DNA lesions onset might participate to MDV oncogenicity.

Le but de la première partie de ce travail était de mieux comprendre la tumorigenèse thyroïdienne à<p>partir de modèles murins transgéniques développant des tumeurs de la thyroïde. Nous avons ainsi<p>analysé par microarrays l’expression génique au sein de thyroïdes de souris Tg-RP3 exprimant le<p>réarrangement RET/PTC3, responsable de cancers papillaires de la thyroïde chez l’homme (PTC), et<p>de souris Tg-E7 exprimant l’oncogène E7, responsable de cancers du col de l’utérus chez la femme.<p>Ces deux gènes étaient exprimés exclusivement dans la thyroïde grâce à un promoteur thyroglobuline.<p>Nous avons comparé les profils d’expression entre les différents génotypes (sauvages, Tg-RP3 et Tg-<p>E7) mais également entre différents âges (2, 6 et 10 mois). Sur le plan histologique, les souris Tg-E7<p>développaient d’énormes goitres avec une dysplasie de plus en plus marquée, mais n’ont pas démontré<p>de réelles lésions de carcinomes aux différents âges étudiés. Les thyroïdes de souris Tg-RP3<p>démontraient quand à elle une prolifération cellulaire et une croissance plus modérées, mais des<p>remaniements tissulaires plus importants, présents dès 2 mois, avec apparition de lésions de carcinome<p>chez de nombreux animaux essentiellement à 6 et 10 mois. Les résultats de l’analyse de l’expression<p>génique par microarrays rejoignaient ces observations histologiques. Dans les thyroïdes E7, ce sont<p>essentiellement les gènes impliqués dans le cycle cellulaire qui ont démontré une surexpression<p>significative. Dans les thyroïdes RP3, les processus cellulaires les mieux représentés par les gènes<p>surexprimés étaient déjà décrits comme des processus ayant un rôle important dans la tumorigenèse<p>thyroïdienne humaine :l’inflammation, le remodelage du milieu extracellulaire et l’angiogenèse. De<p>plus, plusieurs gènes classiquement surexprimés dans les PTC humains, l’étaient également dans les<p>thyroïdes RP3. Parmi ceux-ci le récepteur de la vitamine D (VDR) et la 1-alpha-hydroxylase<p>(CYP27B1), responsable de la conversion de la 25-hydroxyvitamine D3 en 1,25-dihydroxyvitamine<p>D3, ont particulièrement retenu notre attention étant donné une littérature croissante sur les effets antiprolifératifs<p>et immuno-modulateurs de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol). Nous avons donc<p>étudié dans la deuxième partie de notre travail les effets anti-prolifératifs et transcripionnels du<p>calitriol sur plusieurs modèles thyroïdiens in vitro et in vivo. Si nous n’avons pu démontrer d’effets<p>concluants sur des lignées de cancers thyroïdiens humains, nous avons par contre démontré un effet<p>anti-prolifératif, le plus souvent dose-réponse, du calcitriol sur des cultures primaires de thyroïdes de<p>souris sauvages, Tg-RP3, Tg-E7 et humaines. Seule la 24-hydroxylase, intervenant dans l’inactivation<p>de la vitamine D, et le récepteur à la TSH ont démontré une surexpression significative en présence de<p>calcitriol par RTQ-PCR. Une étude d’expression génique par microarrays sur des cultures primaires de<p>thyroïdes RP3 et humaines traitées par éthanol (contrôle) ou calcitriol a permis de mettre en évidence<p>3 gènes significativement régulés dans le même sens, en l’occurrence sous-exprimés, en présence de<p>calcitriol :la nébulette, la thymopoïétine et la cycline E2. Le rôle exact joué par ces trois protéines<p>dans l’effet anti-prolifératif observé reste à déterminer. Les études in vivo de carence alimentaire en<p>vitamine D de souris Tg-RP3 n’ont pas démontré de différences significatives entre le groupe carencé<p>et non carencé que ce soit en termes de croissance glandulaire ou d’expression génique, après 2 ou 6<p>mois de carence. Seule la 1-alpha-hydroxylase est apparue significativement surexprimée après 2<p>mois, surexpression disparaissant après 6 mois. Cette régulation pourrait témoigner d’un mécanisme<p>d’adaptation de la thyroïde qui tente de contrer la carence en vitamine D circulante en augmentant la<p>concentration locale de vitamine D active. Ce phénomène disparaissant à 6 mois, il serait intéressant<p>de prolonger la carence au-delà de 6 mois pour assurer une réelle carence locale en 1,25-<p>dihydroxyvitamin D3. Nous avons ensuite traité des souris Tg-RP3 puis Tg-E7 par des doses variables<p>de CD578, un analogue « non calcimimétique » du calcitriol. Il est apparu que la dose ayant un effet<p>significatif au niveau transcriptionnel (surexpression de la 24-hydroxylase) était également la dose la<p>plus toxique, entrainant une hypercalcémie parfois létale. Le protocole principal a du être écourté en<p>raison d’un excès de mortalité. Le petit nombre d’animaux ayant survécu ne nous a pas permis de<p>conclure à une différence d’expression significative du Ki67 dans les thyroïdes de souris traitées par<p>CD578 par rapport aux souris contrôles. De nouvelles expériences devront donc être réalisées aux<p>doses les moins toxiques, administrées sur une plus longue période et sur un plus grand nombre<p>d’animaux, afin d’augmenter la probabilité d’observer un effet sur la prolifération, voire la<p>différenciation tissulaire. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Malgré les avancées récentes, le cancer reste la première cause de mortalité en France avec ~ 150000 décès recensés par an (INCa 2012). Notamment, le cancer broncho-pulmonaire est l'un des plus agressifs, avec 29100 décès en 2011. La survie à cinq ans de seulement 10% des patients atteints des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC, 80% des cancers bronchiques), pose un problème d'ordre scientifique, médical et de santé publique. Il est communément admis qu'une sous-population de la tumeur acquiert en raison d'une instabilité génétique de nouvelles propriétés agressives nécessaires à sa dissémination, sa prolifération et une plus grande résistance aux chimiothérapies. Une meilleure compréhension de ces propriétés tumorales constitue un enjeu majeur pour prévenir à terme cette progression maligne. Nous avons axé notre recherche sur la macro-autophagie, un processus catabolique lysosomal essentiel à l'homéostasie cellulaire et sur un de ses substrats SQSTM1 (séquestosome ou p62). Au moment où j'ai initié ma thèse, une relation étroite entre l'autophagie, SQSTM1 et la progression tumorale venait d'être mise en lumière. Plusieurs membres de la machinerie autophagique sont fréquemment mutés/déletés dans les cancers. De façon paradoxale, l'autophagie peut également permettre la survie des cellules tumorales face à l'hypoxie, la carence nutritionnelle ou les chimiothérapies.