In der Diagnostik und Reparatur von hyalinem Gelenkknorpel sind neue Methoden zur Quantifizierung von Struktur und mechanischer Belastbarkeit gefragt, um die Behandlung von Knorpelschäden an Millionen von Patienten weltweit zu verbessern. Mittels hochfrequentem, fokussierten Ultraschall werden Oberflächenparameter für Reflektivität und Rauheit an Gelenkknorpel bestimmt. Es wird gezeigt wie die Oberflächenneigung kontrolliert werden kann. Die Ergebnisse vermitteln ein besseres Verständnis über die Zusammensetzung der Ultraschallsignale aus reflektierten und gestreuten Komponenten. 3D Ultraschallscans von Knorpelregeneraten erlauben die Defektstellen volumetrisch zu Quantifizieren. Die Proben wurden zusätzlich nach etablierten Bewertungssystemen benotet, welche auf makroskopischer Beurteilungen, MRT-Scans und Histologie basieren. Die ultraschallbasierten Volumendaten zeigten dabei gute Korrelationen mit den Punktwertungen. Die im Labor verwendeten Messaufbauten zur biomechanischen Charakterisierung von Gelenkknorpel können am Patienten nicht angewandt werden. Daher können Ärzte die Festigkeit von Knorpel bisher nur mittels manueller Palpation abschätzen. Diese Arbeit entwickelt eine Methode der Ultraschall-Palpation (USP), die es erlaubt, die während der manuellen Palpation erzeugte Kraft und Deformation, basierend auf Ultraschallechos, aufzunehmen. Es wurde einen Prototyp entwickelt womit gezeigt werden konnte, dass USP eine ausreichende Genauigkeit und Reproduzierbarkeit aufweist. Wiederholte Messungen können zusätzlich zeitabhängige biomechanische Parameter von Knorpel ableiten. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit verbesserte und neue Möglichkeiten zur strukturellen und biomechanischen Charakterisierung von hyalinem Gelenkknorpel bzw. den Ergebnissen von Knorpelreparatur basierend auf Ultraschalldaten. Diese Methoden haben das Potenzial die Diagnostik von Gelenkknorpel und die Quantifizierung von Knorpelreparatur zu verbessern. / In the diagnostics and repair of hyaline articular cartilage, new methods to quantify structure and mechanical capacity are required to improve the treatment of cartilage defects for millions of patients worldwide. This thesis uses high frequency focused ultrasound to derive surface parameters for reflectivity and roughness from articular cartilage. It is shown how to control the inclination dependency to gain more reliable results. Furthermore, the results provided a better understanding of the composition of ultrasonic signals from reflected and scattered components. 3D ultrasound scans of cartilage repair tissue were performed to quantify defect sites after cartilage repair volumetrically. The samples were also graded according to established scoring systems based on macroscopic evaluation, MRI scans and histology. The ultrasound-based volumetric parameters showed good correlation with these scores. Complex biomechanical measurement setups used in laboratories cannot be applied to the patient. Therefore, currently physicians have to estimate the stiffness of cartilage by means of manual palpation. In the last part of this thesis, a method denoted as ultrasound palpation is developed, which allows for measuring the applied force and strain during manual palpation in real time, solely based on the evaluation of the time of flight of ultrasound pulses. A prototype was developed and its measurement accuracy and reproducibility were characterized. It could be shown that ultrasound palpation has sufficient accuracy and reproducibility. Additionally, by repeated measurements it was possible to derive time-dependent biomechanical parameters of cartilage. In summary, this work shows improved and new possibilities for structural and biomechanical characterization of hyaline articular cartilage and the outcomes of cartilage repair based on ultrasound data. The methods have the potential to improve the diagnostics of articular cartilage and quantification of its repair.

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Testing equipment based on the propagation of elastic waves are commonly used for measuring specific material properties. As a prerequisite for accurate measurements a reliable acoustic coupling of probe and specimen is highly important. Therefore, high-resolution testing equipment is using fluids as couplant. In certain conditions, only non-contacting methods can be considered. This is the case for example, if particular high or low temperatures are present, if topographic features impede the use of ultrasonic probes, diffusion or solubility processes exist, measurements at vacuum are addressed and if high purity requirements need to be fulfilled. Hence, subject of this work is a method which offers to handle these constraints. With the emergence of modern laser systems the scientific basics for a non-contacting, laser-acoustic excitation of ultrasound were discovered. The tremendous development of commercially available laser systems during the last decade was taken as reason to investigate, to which extent former scientifically designed laboratory setups can now be merged into one single application oriented measuring system. All considerations are based on the thermoelastic excitation of ultrasound in combination with a likewise laser-based detection. By this, a self-contained measuring chain is built which combines the attributes non-destructive, non-contacting and application oriented within one ultrasonic measurement system for the first time. Thermal calculations lead to more precise equations which predict a laser-induced, local temperature rise of about 100 K. The examination of sound field simulations, as a prerequisite for the design of ultrasonic systems, identified an additional complex of problems. Although existing calculation approaches presuppose laser intensity profiles what can be described in analytical terms, real-world laser sources exhibit a complex shaped spatial distribution of laser energy. Based on a preceding CEFIT simulation, the developed CPSS method enables the calculation of the time resolved, 3D wave propagation of arbitrary shaped sources. A comparison to measured data successfully validated the results of simulation. By presenting selected scenario of measurements, the practical suitability of this non-contacting method is demonstrated. Using a transmission setup enables the characterization of open-pore ceramic coatings as well as the deduction of longitudinal and transversal speeds of sound. Equally, the imaging and estimation of the depth position of artificial defects with 0.7 mm in diameter is shown. Measurements based on a reflection setup provided evidence of a resolution limit of at least FBH = 1 mm in 4.5 mm depth. Additional examples demonstrate the ability to detect close-surface defects, the analysis of the challenging lamb waves zero-group-velocity S1 mode as well as the utilization of buried laser-acoustic sources. / Prüfsysteme, welche die Ausbreitungseigenschaften elastischer Wellen zur Ableitung spezifischer Messgrößen nutzen, sind etablierte Messverfahren. Voraussetzung für zuverlässige Ergebnisse ist stets die sichere akustische Kopplung zwischen Sensor und Material. Daher arbeiten hochauflösende Prüfsysteme mit Fluiden als Koppelmedium. Unter bestimmten Bedingungen scheiden kontaktierende Ultraschallsysteme allerdings ersatzlos aus. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn die Probe eine besonders niedrige oder hohe Temperatur besitzt, topografische Eigenschaften ein sicheres Ankoppeln der Kontaktprüfköpfe erschweren, Diffusionsvorgänge oder Löslichkeiten zu beachten sind, in Vakuum zu arbeiten ist oder erhöhte Reinheitsanforderungen vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist eine Technik welche hilft, diese Einschränkungen zu umgehen. Mit dem Aufkommen der ersten Laserquellen entstanden die wissenschaftlichen Grundlagen zur kontaktlosen Anregung und Detektion von Ultraschall. Die rasante Entwicklung kommerziell verfügbarer Lasersysteme der vergangenen Dekade wurde zum Anlass genommen zu untersuchen, in wie weit sich die einst wissenschaftlich orientierte Laboraufbauten zu einem anwendungsnahen Messsystem zusammenführen lassen. Basis der Arbeiten ist die thermoelastische Anregung von Ultraschall in Kombination mit einer ebenfalls kontaktlosen Detektion. Damit entsteht eine geschlossene Messkette welche erstmals die Eigenschaften zerstörungsfrei, kontaktlos und anwendungsorientiert in einem Ultraschallmesssystem vereint. Ausgangspunkt stellt die thermische Simulation der Anregung dar. Mit Hilfe präzisierter Gleichungen wird eine lokale Erwärmung von lediglich 100 K vorausgesagt. Für die zur Auslegung eines akustischen Messsystems notwendige Schallfeldsimulation wurde eine weitere Problematik identifiziert. Während bekannte Rechenansätze stets analytisch beschreibbare Strahlprofile des Lasers voraussetzen, zeigen reale Laserquellen kompliziert gestaltete räumliche Intensitätsverteilungen. Auf Basis einer vorangestellten CEFIT-Simulation ist mit der entwickelten CPSS-Methode eine zeitdiskrete Berechnung der 3D-Wellenausbreitung beliebiger Quellgeometrien möglich. Vergleiche mit realen Messdaten bestätigen die Simulationsrechnungen. Anhand ausgewählter Messszenarien wird die Praxistauglichkeit der kontaktlosen Arbeitsweise demonstriert. Neben der Charakterisierung einer offenporigen keramischen Beschichtung erlauben Transmissionsmessungen die Berechnung der longitudinalen und transversalen Schallgeschwindigkeiten. Ebenso ist die Abbildung wie auch die Beurteilung der Tiefenlage von Referenzfehlern mit lediglich 0,7 mm Durchmesser möglich. In Reflexionsmessungen wurde eine Auflösungsgrenze von mindestens KSR = 1 mm in 4,5 mm Tiefe nachgewiesen. Weitere Beispiele zeigen die Sensitivität hinsichtlich oberflächennaher Fehler, die Auswertung der anspruchsvollen „Zero Group Velocity“ S1-Mode der Lambwelle wie auch die Nutzung eingebetteter Quellen.

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Zunehmend wird sie auch bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert. In wiefern Kinder und Jugendliche mit MS sich jedoch im Bezug auf Klinik und die neuroradiologische Präsentation von Erwachsenen unterscheiden ist bisher wenig untersucht. Ich konnte zeigen, dass die derzeit gültigen Diagnosekriterien nach McDonald in der Version von 2010 eine hohe diagnostische Sensitivität haben und gut auf pädiatrische Patienten anwendbar sind.  In der geschlechts- und altersbezogenen Analyse von klinischen und kernspin-tomographischen Daten zeigte sich, dass Jungen gleichen Alters und gleicher Krankheitsdauer eine höhere Läsionslast zeigen als Mädchen. Zudem konnten Ergebnisse bestätigt werden, die zeigen, dass die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Jungen nach der Pubertät deutlich abnimmt, wohingegen sie für Mädchen ansteigt. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit vor der Pubertät ist insgesamt sehr gering.   Zudem konnte ich in der pädiatrischen MS-Kohorte die Theorie der chronischen zerebrospinalen venösen Insuffizienz (CCSVI) widerlegen. Venöse Insuffizienzen zeigten sich als häufiges jedoch unspezifisches Phänomen.

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HINTERGRUND UND ZWECK: Das Penumbra System ist ein innovatives, neuartiges mechanisches Instrument für die Rekanalisierung von langstreckigen Gefäßverschlüssen der Hirnarterien durch Thrombus-Aspiration. Zweck dieser Studie ist die Beurteilung der Effektivität der Gefäßrekanalisation und des neurologischen Endergebnisses von Patienten, die infolge eines akuten ischämischen Schlaganfalls mit dem Penumbra System therapiert wurden. MATERIAL UND METHODEN: Insgesamt 91 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Verschlusses hirnversorgender Arterien wurden mit dem Penumbra System behandelt und in diese retrospektive Studie aufgenommen. In 14 Fällen kam dabei allein das Penumbra System zum Einsatz, bei weiteren 77 Patienten wurde die mechanische Rekanalisation mit intraarterieller und/oder intravenöser Thrombolyse kombiniert. Das klinische Endergebnis wurde anhand des modified Rankin Scale (mRS) bewertet; die Rekanalisation wurde mit dem Thrombolysis in Cerebral Infarction Score (TICI Score) beurteilt. ERGEBNISSE: Das durchschnittliche Patientenalter betrug 62 ± 19,4 Jahre; der mittlere NIH Stroke Scale (NIHSS) bei Krankenhausaufnahme war 17. Eine erfolgreiche Rekanalisation konnte bei 77 % der Patienten erreicht werden. Durchschnittlich vergingen 49 Minuten von arterieller Punktion bis zur Gefäßrekanalisation (Quartillen 31 - 86). In der Verlaufskontrolle zeigten 36 % der Patienten eine NIHSS-Verbesserung von ≥ 10 Punkten und 34 % der Patienten mit einem Verschluss in der vorderen Zirkulation hatten einen mRS ≥ 2, während nur 7 % der Patienten mit einem Gefäßverschluss in der hinteren Zirkulation ein gutes Endergebnis im Nachbeobachtungszeitraum vorwiesen. Insgesamt 20 Patienten verstarben während des Krankenhausaufenthaltes; kein Todesfall war auf den Einsatz des Penumbra Systems zurückzuführen. FAZIT: Zusammenfassend bestätigen die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse einer retrospektiven Single-Center-Studie die Effektivität des Penumbra Systems für die mechanische Rekanalisation von ischämischen Schlaganfallpatienten. Eine erfolgreiche und schnelle Rekanalisation mithilfe des Penumbra Systems ist dabei assoziiert mit einer signifikanten Verbesserung des funktionellen-klinischen Endergebnisses bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Gefäßverschlusses der hirnversorgenden Gefäße.Der erweiterte klinische Nutzen der mechanischen Thrombektomie, im Vergleich zur medikamentösen Standardtherapie, muss in der Zukunft durch eine prospektive, randomisierte und kontrollierte Studie belegt werden.

Prostatakrebs ist die am häufigsten neu diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern weltweit. Die Strahlentherapie stellt für viele Stadien dieser Erkrankung eine wichtige kurative Therapieoption dar. Die Rolle von TGFB1 als wichtiger Mediator der Strahlenreaktion von Normalgewebe wurde in verschiedenen Publikationen beschrieben. Die vorliegende Arbeit untersuchte nun mögliche Einflüsse von Varianten des TGFB1-Gens auf Epidemiologie und therapieassoziierte Toxizität einer Radiotherapie bei Patienten mit Prostatakarzinom. 509 Prostatakarzinompatienten stellten sich zwischen März 2001 und September 2010 in der Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologe der Universitätsmedizin Göttingen vor. Studienendpunkte waren das Auftreten von therapieassoziierter Akut- (CTC) sowie Spättoxizität (LENT/SOMA) unter Berücksichtigung von TGFB1-Genvarianten und deren Einfluss auf eine Prädisposition zur Erkrankung. Gewertet wurde jeweils der höchste Grad an akuten und späten Nebenwirkungen in Form von Zystitis oder Proktitis. Als starke Nebenwirkung wurde Toxizität ≥ Grad 2 (deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität) definiert. Es wurden nach Datenbank- und Literaturrecherche und auf Grund von Vorbefunden zehn Polymorphismen (SNPs, single nucleotide polymorphisms) ausgewählt, welche die genetische Variabilität im Bereich von TGFB1 repräsentieren. Aus peripher-venösem Vollblut der Patienten wurde DNA extrahiert. Durch Polymerasekettenreaktion (PCR, polymerase chain reaction) erfolgte eine Vervielfältigung der entsprechenden DNA-Abschnitte, dann folgte die Gensequenzierung. Primäre Zielgröße der Arbeit war es, einen möglichen Einfluss der SNPs auf radiotherapieassoziierte Toxizität zu prüfen. Dies geschah an einer selektierten Kohorte (n = 241, primäre Radiatio mit ∑64 – 72 Gy). Akuttoxizität konnte für 100 %, Spättoxizität für 91 % (n = 217) der selektierten Kohorte evaluiert werden. Akuttoxizität ≥ Grad 2 manifestierte sich bei 24,4 % (19,1 % Proktitis, 8,1 % Zystitis), Spättoxizität ≥ Grad 2 bei 17,0 % (13,0 % Proktitis, 5,4 % Zystitis) der Patienten. Die Genotypisierung war in 97,5 % der geprüften Allele möglich. 10 % der Proben (n = 46, unselektierte Kohorte) wurden als interne Kontrolle bestätigt. Bei Trägern des Genotyps Pro25 von rs1800471 („Arg25Pro“) war das Risiko einer Spättoxizität signifikant erhöht: 10,6 % der Pro25-Träger zeigten Akuttoxizität, 23,7 % Spättoxizität (p = 0,033 nach χ²-Test, RR = 2,23, 95 %-CI 1,10 – 4,55). Der SNP rs10417924 zeigte bei Trägern des A-Allels unter Annahme eines dominanten Alleleffekts einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von Spättoxiziät (RR = 0,50, 0,20 – 0,90, p = 0,02 nach zweiseitigem Fisher’s exaktem Test). SNP rs1800470 („Leu10Pro“) zeigte für Träger der Pro10-Variante niedrigere Raten an Akuttoxizität (RR = 0,72, 0,52-1,01, p = 0,03). Subanalysen konnten die Effekte von Arg25Pro insbesondere für das Risiko einer späten Zystitis nachweisen (p = 0,05), rs10417924 bezog sich auf die späte (p = 0,01), Leu10Pro auf die akute Proktitis (p = 0,04, jeweils zweiseitig getestet). Sekundäre Zielgröße der Arbeit war die Testung der SNPs auf einen möglichen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken. Dies wurde Mithilfe eines gesunden Kontrollkollektivs (n = 257) geprüft. Es zeigte sich ein Trend für eine Assoziation von rs7254679 mit dem Erkrankungsrisiko. Unter erneuter Annahme eines dominanten Alleleffekts zeigte dieser SNP außerdem eine Assoziation mit dem Vorliegen von Zweitkarzinomen (RR = 2,16, 1,45 – 3,21, p = 0,001 im Vergleich mit der Gesamtkohorte der Gesunden). Wir berichten von einem SNP (Arg25Pro) im TGFB1-Gen, dessen Genotyp Pro25 in der von uns untersuchten Patientenkohorte mit einer signifikant höheren Spättoxizität im Bereich der Harnblase nach Radiotherapie des Prostatakarzinoms assoziiert ist. Der SNP Leu10Pro zeigte einen schützenden Effekt bezüglich der Entwicklung von akuter Proktitis sowie der SNP rs10417924 vor später Proktitis. Eine von unserer Abteilung veröffentlichte Studie an 163 Rektumkarzinompatienten, welche radiochemotherapiert wurden, konnte Arg25Pro bereits als potentiellen prädiktiven Marker für strahlentherapieassoziierte Akuttoxizität identifizieren. Diese Ergebnisse werden von der vorliegenden Arbeit unterstützt. Zur Validierung der von uns berichteten Ergebnisse sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Rolle der TGFB1-SNPs in der Normalgewebsreaktion auf Bestrahlung aufzuklären.

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