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L'accès aux thérapeutiques de reperfusion (thrombolyse/thrombectomie) dans les délais recommandés constitue l'enjeu principal de la prise en charge de l'accident vasculaire cérébral (AVC) à la phase aiguë. Actuellement, seuls 20% des patients éligibles en bénéficient, en raison de difficultés à identifier l'AVC et de délais de prise en charge prolongés. La filière de soins optimale pour l'AVC à la phase aiguë comprend l'appel au 15 dès la survenue des symptômes et un transfert direct du patient en unité neurovasculaire (UNV). Cependant, une 1ère étude menée dans le Rhône en 2006-2007 (AVC 69) avait objectivé que la filière de soins passait par les urgences dans 80% des cas et que seuls 10% des patients éligibles étaient thrombolysés. Les principaux retards identifiés dans la prise en charge concernaient au niveau préhospitalier, l'identification de l'AVC et l'appel au 15 par le patient ou les témoins, et au niveau intrahospitalier, le parcours de soins dans les services d'urgences, l'obtention de l'imagerie cérébrale et le transfert en UNV. Pour répondre à ces problématiques, nous avons mis en place un programme visant à améliorer la prise en charge de l'AVC en région Rhône-Alpes. Notre travail de thèse rapporte 3 projets menés au sein de ce programme : Le premier projet ciblait la phase préhospitalière. Il a permis d'évaluer la perception de l'AVC au sein de la population générale, afin de proposer une campagne d'information pertinente. Nous avons étudié l'impact de cette campagne dans le Rhône sur l'appel au 15 et les connaissances de la population sur l'AVC. Le second projet a évalué une intervention multifacettes de formation des professionnels des services d'urgences dont l'objectif était de diminuer les délais de prise en charge intrahospitaliers et améliorer l'accès à la thrombolyse. Le troisième projet a porté sur l'étude de la validité des bases de données médico-administratives hospitalières pour identifier les AVC, en vue de l'utilisation de ces bases à des fins épidémiologiques ou pour la construction d'indicateurs de suivi de la performance. Les interventions déployées au sein du programme ont permis d'améliorer le recours à l'appel au 15 et le taux de thrombolyse, néanmoins l'ampleur des effets observés reste limitée et aucun effet sur les délais n'a pu être mis en évidence. Un approfondissement des mécanismes d'action des interventions est nécessaire pour pouvoir proposer des interventions plus efficaces / The main issue in the management of acute stroke is access to reperfusion strategies (ie thrombolysis or thrombectomy) within the recommended time window. Currently, fewer than 1 in 2 eligible patients are receiving this treatment, partly because of difficulties in stoke identification and extended treatment delays. The optimal care pathway for acute stroke includes immediately calling emergency medical services (EMS) at symptoms onset followed by a direct transfer to the stroke unit (SU). However, a previous study carried out in 2006-2007 in the Rhône region (AVC69) pointed out that 80% of patients were managed in the emergency unit and only 10% of eligible patients were thrombolysed. Delays in management were identified at different stages: at the prehospital level, for stroke identification and the EMS call, and at the inhospital level with inefficicent processes in emergency units, delays in cerebral imaging obtaining and for SU transfert. To address these problems, we have set up a program to improve stroke management in the Rhône-Alpes region. Our work reports 3 projects carried out within this program: The first project identified stroke representations in the general population in order to design a relevant information campaign. Then, we studied the impact of this campaign on the number of EMS call for stroke suspicion and on population's knowledge about stroke. In the second project, we developed and evaluated a multifaceted training intervention for emergency units professionals aimed at reducing inhospital management times and improving access to thrombolysis. The third project analyzed the validity of hospital medico-administrative databases to identify strokes, in anticipation of the use of these databases for epidemiological studies or for the construction of performance indicators. Interventions within the program improved the EMS call and thrombolysis rate, but the magnitude of observed effects remained limited and no effect on management times could be observed. A deeper understanding of the mechanisms of intervention is needed to further design more effective interventions

L’embolisation vasculaire est un traitement peu invasif utilisé pour éliminer ou interrompre de façon sélective les apports vasculaires à des régions spécifiques du corps. Une technique consiste en l’introduction d’un microcathéter dans le vaisseau sanguin cible et à administrer un agent embolique qui réagit au contact du sang. Les colles emboliques à base de cyanoacrylate sont les principaux agents liquides utilisés pour l’embolisation à cause de leur faible viscosité, leur bonne capacité de pénétration et leur faible toxicité tissulaire. Pour permettre sa détection après injection, la colle est mélangée à un agent de contraste radio-opaque telle que l’huile iodée Lipiodol®. Bien que la technique soit couramment utilisée, il existe peu de données sur la dynamique du processus d’injection au sein de flux sanguins complexes ou sur la cinétique de polymérisation du mélange colle-Lipiodol. Par conséquent, une occlusion sans danger est difficile à réaliser, même entre les mains de radiologues expérimentés. Le principal objectif de la thèse est d’étudier de façon quantitative les propriétés physiques et la cinétique de polymérisation des colles cyanoacrylates mélangées au Lipiodol dans différentes proportions. Nous avons conçu un nouveau dispositif expérimental pour caractériser le processus de polymérisation d’un mélange colle/Lipiodol en contact avec une solution ionique ou protéinée. Les résultats montrent un processus de polymérisation rapide à l’interface entre la colle et le substrat, suivi par la proagation d’un front de polymérisation dans le volume de préparation de colle. Les constantes de temps des processus dépendent des compositions de la solution et du mélange de colle. Un autre objectif est d’analyser le processus d’embolisation dynamique. Un modèle in vitro du processus d’injection est utilisé pour étudier en premier lieu la formation de goutte entre deux flux immiscibles et qui ne réagissent pas entre eux. L’injection d’une préparation de colle dans une solution ionique en écoulement est ensuite réalisée pour montrer l’influence conjointe de la polymérisation et de l’hydrodynamique. C’est la première fois qu’une telle caractérisation exhaustive de colles emboliques à base de cyanoacrylate est obtenue. Les résultats peuvent apporter des informations cruciales aux radiologues interventionnels, ce qui les aidera à comprendre et contrôler le comportement de la colle après injection afin d’accomplir une oblitération permanente des vaisseaux en toute sécurité. / Vascular embolization is a minimally invasive treatment used to selectively eliminate or stop the vascular supply to specific body areas. One technique consists of navigating a microcatheter into the targeted blood vessel and injecting an embolic agent which reacts in contact with blood. Cyanoacrylate-based embolic glues are the main liquid adhesives used for vascular embolization owing to their low viscosity, good penetration ability and low tissue toxicity. To enable its detection once injected, the glue is mixed with a radio-opaque contrast agent such as the Lipiodol iodized oil. Although the technique is commonly used, there is very little information on the dynamics of the injection process in complex blood flows or on the polymerization kinetics of the glue-Lipiodol mixture. Consequently, safe occlusion is difficult to achieve, even in the hands of experienced radiologists. The main objective of the thesis is to quantitatively investigate the physical properties and polymerization kinetics of cyanoacrylate glues mixed with Lipiodol in different proportions. We have designed a new experimental setup to characterize the polymerization process of a glue/Lipiodol mixture on contact with an ionic or proteinaceous solution. We find that there is a fast polymerization process at the interface between the glue and the substrate, followed by the propagation of a polymerization front in the glue mixture volume. The time constants of the processes depend on the solution and glue mixture compositions. Another objective is to analyze the dynamic embolization process. An in vitro model of the injection process is used to first investigate the drop formation between two non-reacting immiscible flows. The injection of a glue mixture into a flowing ionic solution is then performed to show the joint influence of polymerization and hydrodynamics. It is the first time that such comprehensive characterization of cyanoacrylate-based embolic glues is acquired. The results can provide crucial information to interventional radiologists, that will help them understand and control the glue behavior after injection to achieve a safe and permanent obliteration of the vessels.

L’endothélium préserve l'homéostasie vasculaire et tissulaire qui contrôle plusieurs processus physiologiques dans les corps humain. Lors de certaines pathologies, l'intégrité vasculaire peut être perturbée par une diversité de médiateurs de perméabilité qui interrompent la fonction barrière de cet épithélium, et provoquer des lésions tissulaires au cours de la progression de la maladie. Par conséquent, l'intégrité de la barrière endothéliale est essentielle pour l'homéostasie vasculaire. Dans le cas de la fièvre hémorragique due à la dengue, de nombreuses voies de signalisation induisent une perméabilité vasculaire qui résulte d'une rupture de la barrière hémato-encéphalique qui, dans certains cas, peuvent permettre la pénétration virale dans le système nerveux central (SNC). La plupart de ces voies de signalisation (y compris le TNF-alpha) sur-activent les enzymes appelées métalloprotéinases matricielles (MMP), qui induisent la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) et des protéines intercellulaires régissant la perméabilité vasculaire. Parmi ces enzymes, les MMP gélatinolytiques (MMP-9 et MMP-2) sont considérées comme la classe la plus importante de MMP puisqu'elles sont capables de dégrader le collagène de type IV, constituant principal de la MEC, et les jonctions cellulaires PECAM- 1 et VE-cadhérine. Ainsi, dans cette étude, nous avons développé deux approches pour inhiber l'activité de MMP-9 et protéger la perméabilité vasculaire in vitro. Ces approches incluent (i) des antagonistes de MMP-9 conçus in silico, tels que le composée HA048 (ii) des composés lipophénoliques synthétiques dérivés du resvératrol. Ce dernier existe naturellement dans les tiges de raisin, les arachides et plusieurs autres plantes et qui est capable d'inhiber l'expression et l'activité de la MMP-9. Bien que le resvératrol ait plusieurs activités biologiques testées in vitro, son utilisation dans des modèles animaux est limitée en raison de sa faible biodisponibilité, de son métabolisme rapide et de son élimination. Par conséquent, cette étude a trois objectifs principaux. Premièrement, de trouver un nouveau composé capable d'inhiber l'activité de MMP-9 in vitro. Deuxièmement, de vérifier s’il peut protéger l'intégrité de la couche endothéliale dans les HUVEC. Enfin, de passer à des études précliniques sur le modèle de souris dengue afin de vérifier son activité, sa toxicité et sa biodisponibilité. Outre le resvératrol et le SB-3CT (inhibiteur commercial de la MMP-9), nous avons constaté que le resvératrol-acide linoléique oméga 6 (RES-LA), le resvératrol-docosanoïque (RES-C22) et le HA048 ont montré la plus forte activité anti-MMP-9 parmi d'autres composés. Cependant, RES-LA a été préférentiellement choisi par rapport à RES-C22 en raison de sa meilleure solubilité. Par conséquent, nous avons utilisé un nouveau concept de formulation de ces composés en les solubilisant dans un solvant compatible et moins toxique pour des expériences in vivo, un solvant eutectique profond naturel (NADES), composé de 1,2-propanediol:ChCl: eau (1:1:1) (NADES/PCW). Les résultats de la perméabilité vasculaire in vitro ont révélé que les inhibiteurs de la MMP-9 ont diminué la perméabilité endothéliale exacerbée induite par le TNF-α dans les HUVEC, mesurée à la fois en temps réel et en fluorescence. En outre, l'examen microscopique des jonctions cellulaires adhérentes a montré qu’il y avait plus de CD31/PECAM-1 entre les HUVEC traitées à la fois par le TNF-α et les inhibiteurs de la gélatinase par rapport au témoin positif (TNF-alpha).Le mécanisme d'action des lipophénols dérivés du resvératrol a été évalué. Nos résultats ont révélé que les lipophénols dérivés du resvératrol ont inhibé l'expression de la MMP-9 en atténuant la phosphorylation des kinases MAPK ERK1/2 et JNK1/2. / The endothelial barrier preserves the vascular and tissue homeostasis that controls several physiological processes inside the body. In pathologies, vascular integrity could be disrupted by a diverse of permeability mediators that interrupt the barrier function and cause tissue damage during disease progression. Therefore, endothelial barrier integrity is critical for vascular homeostasis. Although the mechanisms leading to vascular leakage have been studied over several past decades, recent approaches have pointed new therapeutic targets in pre-clinical studies. In the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever (DHF), many signaling pathways induce vascular permeability that result of disruption of blood brain barrier, that in some cases could allow viral penetration into the central nervous system (CNS). Most of these signaling pathways (including TNF-alpha) activate the overproduction active enzymes called matrix metalloproteinases (MMPs) that induce degradation of the extracellular matrix (ECM) and intercellular proteins governing vascular permeability. Among these enzymes, gelatinolytic MMPs, (MMP-9 and MMP-2), which are considered the most important class of MMPs since they are capable of degrading collagen type-IV, the main constituent of ECM, and cell junctions (PECAM-1 and VE-cadherin). Thus, in this study, we have developed two approaches to inhibit MMP-9 activity and protect the vascular permeability in vitro. Those approaches include, (i) in silico designed MMP-9 antagonists, where we had determined a lead MMP-9 blocker (HA048). The second approach is to synthesize derived lipophenolic compounds from resveratrol, that naturally exists in grape stalks, peanuts, and several other plants, which is capable of inhibiting the expression and activity of active MMP-9 inside the cells. Despite that resveratrol has several biological activities tested in vitro, its use in animal models is limited due to its poor bioavailability, rapid metabolism, and elimination. Therefore, this study has three main goals. First, is to find a novel compound capable of inhibiting MMP-9 activity in vitro. Second, is to verify whether it can preserve the endothelial monolayer integrity. Finally, is to move to the preclinical studies in dengue mouse model to verify its activity in vivo, toxicity, and bioavailability.Besides resveratrol and SB-3CT (commercial MMP-9 inhibitor), we found that resveratrol-linoleic acid, omega-6 (RES-LA), resveratrol-Docosanoic acid (RES-C22) and HA048 (in silico designed inhibitor) have demonstrated the highest MMP-9 inhibitory activity among dozens of synthesized compounds. However, RES-LA was preferably selected over RES-C22 due to for solubility reasons. Moreover, we formulated these compounds in novel solvents that could be compatible and less toxic for in vivo experiments, which is known as natural deep eutectic solvent (NADES) based on 1,2-propanediol:ChCl:water (1:1:1) (NADES/PCW).Results of in vitro vascular permeability revealed that MMP-9 inhibitors have decreased TNF-α induced-exacerbated endothelial permeability in HUVEC, measured in both real-time impedance sensing and fluorescence count. In addition, microscopic examination of cell junction proteins showed that CD31/PECAM-1 were more adherent and attached between HUVEC treated with both TNF-α and gelatinase inhibitors comparing to the positive control (TNF-alpha).The mechanisms of action of resveratrol derived lipophenols were assessed. Our findings revealed that resveratrol derived lipophenols have inhibited MMP-9 expression by attenuating the phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2) and c-Jun N-terminal kinases (JNK) mitogen-activated protein kinases (MAPK).

Les protéines possédant un domaine RING (REALLY INTERESTING NEW GENE) avec une activité E3 ligase sont largement présentes chez les plantes, jouent des rôles importants dans la régulation de plusieurs processus par la reconnaissance d’une protéine cible pour l’ubiquitination. Auparavant, il a été montré que l'expression de PtaRHE1, codant une protéine contenant un domaine RING-H2 avec une activité E3 ligase, est associée à la mise en place de la croissance secondaire chez le peuplier. Dans le cadre de cette thèse, nous avons démontré que PtaRHE1 est mono-ubiquitiné in vitro en présence de l’E2 du peuplier PtaUbC5a. Par hydridation in situ et Western blot, nous montrons que PtaRHRE1 et la protéine correspondante sont exprimés dans les tissus vasculaires de la tige, c'est-à-dire le phloème, le cambium et le xylème. Par comparaison avec les plantes de type sauvage, la sous-expression de PtaRHE1 suite à l’expression d’un microARN (i) a donné lieu à une modification dans la morphologie des fibres secondaire de phloème avec une plus forte densité cellulaire et des paroi de fibres plus mince, (ii) à une modification de la qualité de lignine avec moins d’unité S au niveau des tissus de l’écorce, ces résultats suggèrent un rôle de PtaRHE1 dans la formation et / ou la maturation des fibres. La sur-expression de PtaRHE1 chez les peupliers engendre un phénotype pléiotropique caractérisé par l’enroulement des feuilles et une inhibition du développement racinaire. L’expression du gène codant pour le facteur de transcription WRKY23 est positivement corrélée à celui de PtaRHE1 dans le xylème de la tige des lignées sur-exprimant ou sous-exprimant PtaRHE1. Sur base d’un modèle, nous suggérons un rôle pour le couple PtaRHE1/PtaWRKY23 dans le développement des tissus vasculaires. De plus, nous avons montré que l'expression de PtaRHE1 et l'accumulation de la protéine correspondante sont modulées par l'humidité de l’air et du sol ainsi que par l'acide abscissique. Les informations présentées dans ce travail indiquent un rôle de PtaRHE1 au cours de développement de la plante ainsi que pendant la réponse au stress biotique et abiotique / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’hypothalamus médiobasal contient de nombreux noyaux régulant l’homéostasie énergétique en réponse aux variations des signaux métaboliques périphériques, telles que les nutriments et les hormones, l’informant de l’état énergétique de l’individu. Parmi ces noyaux, le noyau arqué hypothalamique (NA) est considéré comme le noyau clé de la régulation de la prise alimentaire. En effet, il est capable de recevoir et d’intégrer les informations métaboliques périphériques, pour ensuite les relayer vers les autres noyaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire. Dans ce contexte, l’accès des molécules périphériques au NA est une étape importante dans la régulation de la prise alimentaire. L’organisation des interfaces sang/cerveau à ce niveau est d’ailleurs très particulière, suggérant une régulation spécifique de l’accès des molécules périphériques vers le NA. En effet, deux types de vaisseaux sont retrouvés dans cette région cérébrale : 1- les vaisseaux de la barrière hématoencéphalique (BHE) dans le NA et 2- les vaisseaux fenêtrés dans l’éminence médiane (EM), un organe circumventriculaire (OCV) adjacent au NA. Alors que les vaisseaux de la BHE présentent des propriétés de barrière et régulent les échanges sang/NA, les vaisseaux de l’EM possèdent de nombreuses fenestrations facilitant les échanges sang/EM. Ces deux types de vaisseaux ont la particularité d’être contactés par des cellules épendymaires hautement spécialisées formant le bas du 3ème ventricule. Ces cellules, appelées « tanycytes », expriment des protéines de jonctions serrées suggérant leur participation à la régulation des échanges sang/cerveau dans cette région cérébrale. En effet, des études menées au sein du laboratoire ont montré que les tanycytes de l’EM, contactant les vaisseaux fenêtrés, expriment des protéines de jonctions serrées (JS) organisées en ceinture continue autour de leur pôle apical. Ces JS créent ainsi un épendyme étanche qui limite les échanges EM/LCR. A l’inverse, les tanycytes du NA, contactant les vaisseaux de la BHE, expriment des protéines de JS non organisées en leur pôle apical. L’épendyme du NA est ainsi perméable et favorise les échanges LCR/NA. Le but de mon travail de thèse a donc été de comprendre, en prenant en compte tous ces éléments -c’est-à-dire la présence de vaisseaux fenêtrés, de vaisseaux de la BHE et des tanycytes -, comment est organisé l’accès des signaux métaboliques périphériques vers le NA et si cet accès pouvait être modulé afin de contrôler l’homéostasie énergétique. Nos expériences ont montré que, chez la souris mâle adulte, une glucopénie induite par le jeûne ou par le 2-desoxyglucose induisait une réorganisation structurale des vaisseaux et de l’épendyme au niveau de l’EM et du NA, modifiant ainsi les échanges sang/cerveau. En effet, chez ces souris, nous avons observé une augmentation du nombre de vaisseaux fenêtrés au niveau de l’EM et du NA, ainsi qu’une réorganisation fonctionnelle des protéines de JS au niveau du ventricule : les tanycytes du NA, contactant des vaisseaux fenêtrés à présent, réorganisent leurs protéines de jonctions serrées (JS) afin d’assurer l’homéostasie cérébrale. Ces réorganisations induisent alors un meilleur accès des molécules périphériques vers le NA. De plus, nos résultats ont montré que cette plasticité est induite par le VEGF-A, produit localement par les tanycytes. En effet, la neutralisation du VEGF-A bloque la plasticité de l’EM/NA induite par l’hypoglycémie et perturbent la réponse physiologique hyperphagique lors de la réalimentation. Enfin, nos données supplémentaires indiquent que cette plasticité de l’EM/NA est conservée dans différents modèles alimentaires et se produit également au cours de la journée, suggérant son implication dans le contrôle circadien du comportement alimentaire. / The mediobasal hypothalamus contains numerous nuclei regulating energy homeostasis in response to peripheral metabolic signals. Among these nuclei, the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARH) is considered to be a critical component of the neural circuits regulating energy balance. Indeed, the ARH is able to integrate the metabolic information carried by nutrients and peripheral hormones, and to transmit their message to secondary nuclei regulating food intake. Therefore, the delivery of peripheral molecules conveying metabolic information to the ARH is a critical step in the regulation of food intake. At the level of the ARH, the organization of blood-brain interface is indeed peculiar. Both the vessels of the blood brain barrier (BBB) and the fenestrated vessels of the median eminence (ME), a circumventricular organ adjacent to the ARH, represent two pathways by which peripheral molecules may reach the ARH. While BBB vessels possess barrier properties restricting the access of peripheral molecules to the ARH, the vessels in the ME possess numerous fenestrations facilitating blood-brain exchanges. These two types of vessels are contacted by specialized ependymal cells lining the floor of the 3rd ventricle called tanycytes. Tanycytes express tight junction (TJ) proteins providing a putative role in the regulation of blood/brain exchanges. While ME tanycytes contact the fenestrated vessels which lie in the ME, they express TJ proteins organized as a continuous belt around their apical pole, creating a tight ependyma limiting ME/cerebrospinal fluid exchanges. In contrast, ARH tanycytes contact BBB vessels and express TJ proteins in a disorganized pattern thus creating a permeable ependyma allowing CSF/ARH exchanges. In the following studies we wished to examine how peripheral signals may reach the ARH through this peculiar blood-brain interface. Moreover, we wished to determine whether the blood-brain interface undergoes dynamic remodeling according to the energetic status of individual. To these aims the plasticity of the BBB vessels, fenestrated vessels of the ME, and tanycytes were analyzed under various metabolic challenges. Our studies show that both fasting- or 2-deoxyglucose-induced glucopenia induce vascular and ependymal reorganization in the ME and the ARH. This reorganization is characterized by an increase in the number of fenestrated vessels in the ME and in the ARH, and a reorganization of TJ proteins in ARH tanycytes, and led to improved access of peripheral molecules to the ARH. Furthermore, our results reveal that VEGF-A expression in tanycytes modulates the plasticity at the blood/brain interface. Indeed, the neutralization of VEGF signaling blocks fasting-induced barrier remodeling and significantly impairs the physiological response to refeeding. Finally, our supplementary results show that the ME-ARH reorganization is also observed in mice under different diet, as well as implicated in the circadian regulation of food intake. Strikingly, the ME-ARH organization is disturbed in diet-induced obese mice, which could be the origin of hormonal resistances observed in these mice. Altogether, our results suggest a new concept in the regulation of the food intake: peripheral glucose modulates blood/brain interface in the ME through a VEGF-dependent mechanism to improve the access of the metabolic signals towards the ARH. As other circumventricular organs possess a similar organization, characterized by fenestrated vessels and a tanycyte barrier, these exciting results pave the way to for future studies examining the remodeling of the blood-brain interface and its role in other neuroendocrine processes.

L'imagerie par tenseur de diffusion (DTI) est une technique qui permet d'étudier l'organisation et l'état structurel des faisceaux de substance blanche. L'étude de l'intégrité des faisceaux peut aider à comprendre et à déterminer la sévérité du pronostic des patients après un accident ischémique cérébral (AIC). Dans cette thèse, je présente deux études ; dans la première nous avons comparé les résultats obtenus à partir d'un template du faisceau Corticospinal (FCS) à ceux obtenus par la tractographie chez des sujets sains et des patients post-AIC. Dans les deux groupes, les valeurs de la fraction d'anisotropie (FA) obtenues avec la tractographie étaient plus élevées que celles du template. Cependant, chez les patients, les deux méthodes ont détecté une diminution des valeurs de FA du FCS ipsilésionnel, qui était corrélée aux scores moteurs, mais les valeurs de FA obtenues avec le template étaient mieux corrélées avec le signal BOLD généré par la main parétique. La deuxième étude cherchait à savoir si la sévérité de l'aphasie post-AIC pouvait être corrélée à l'atteinte de certaines régions de la substance blanche. L'analyse voxel à voxel a permis d'identifier une zone située à l'intersection des voies dorsale et ventrale du langage, au-dessous de la jonction temporo-pariétale (JTP) gauche. La gravité des dommages dans cette région, évaluée par les valeurs de la FA, était mieux corrélée aux déficits phasiques que le volume de l'infarctus. Dans cette thèse, nous avons trouvé que, après un AIC, l'atteinte du FCS est un bon prédicteur de la sévérité du déficit moteur et celle d'une région localisée au-dessous de la JTP gauche, est un bon prédicteur de la sévérité de l'aphasie. / The diffusion tensor imaging (DTI) is a technique used to study the organization and the structural state of white matter tracts. The study of the tracts integrity may help to understand and determine the severity of the patients? prognosis after an ischemic stroke. In this thesis, I present two studies: in the first we compared the results obtained from a template of the Corticospinal tract (CST) to those obtained by a tractography in healthy subjects and stroke patients. In both groups, the fractional anisotropy (FA) values obtained with the tractography were higher than those obtained by the template. However, in patients, both methods detected a decrease in FA values of the ipsilesional CST, which was correlated with motor scores, but the FA values obtained with the template were better correlated with the BOLD signal generated by the paretic hand. The second study investigated whether the severity of aphasia could be correlated to the damage of certain areas of the white matter. The voxel-based analysis identified an area at the intersection of the dorsal and ventral pathways of language, below the left temporo-parietal junction (JTP). The severity of the damage in this area, assessed by the FA values, was better correlated with the phasic deficits than the infarct volume. In this thesis, we found that after a stroke, the damage of the CST is a good predictor of the motor deficit severity and that of the region located below the left JTP is a good predictor of the aphasia severity.

Dans la rétine, la protéine dystrophine Dp71 est principalement exprimée dans les cellules gliales de Müller (CGM), qui contribuent à la stabilisation de la barrière hémato-rétinienne (BHR). Les CGM sont aussi les principales sources de facteurs inflammatoires. Ainsi, nous avons étudié les effets de l’absence de Dp71 sur l’homéostasie potassique et aqueuse, ainsi que sur l’expression de médiateurs de l’inflammation et la perméabilité vasculaire rétinienne.L'absence de Dp71 diminue l'expression de la protéine AQP4 et induit la redistribution de Kir4.1 tout le long des CGM. Par ailleurs, nous avons également constaté que le décollement expérimental de la rétine chez les souris WT induit une diminution de Dp71 associée à une délocalisation de Kir4.1, une régulation à la baisse de la protéine AQP4 dans les CGM.Nos données montrent clairement que l'absence de la Dp71 entraîne une augmentation de l'expression du VEGF, d’ICAM-1, une augmentation du nombre de leucocytes adhérents rétiniens, une dégénérescence accrue des capillaires associée à une forte perméabilité vasculaire chez les souris Dp71-null.L’ensemble de nos résultats a mis en évidence le rôle de la Dp71 dans les mécanismes visant à réguler l'homéostasie rétinienne et à assurer la stabilisation de la BHR. Nous apportons la preuve que la perte de Dp71 favorise l'inflammation vasculaire rétinienne et la dégénérescence des capillaires associée à une perméabilité vasculaire. Ensemble, ces observations suggèrent que la souris Dp71-null serait un modèle approprié pour étudier les pathologies vasculaires rétiniennes telles que la rétinopathie diabétique, l’uvéite rétinienne et l’occlusion veineuse rétinienne. / In the retina, the Dp71 dystrophin protein is mainly expressed in Müller glial cells (MGC), which contribute to the stabilization of the blood-retinal barrier (BRB). MGC are also the main sources of inflammatory factors. Thus, in our thesis project we studied the effects of the absence of the Dp71 protein on potassium and water homeostasis, as well as the expression of inflammatory mediators and retinal vascular permeability.The absence of the Dp71 protein decreased the expression of AQP4 protein and induces the redistribution of Kir4.1, initially restricted to the end-feet of MGC and around vessels, all along the cell membrane. Moreover, we have also shown that the experimental retinal detachment in WT mice induces a reduction of Dp71 which is associated with Kir4.1 mislocation, a down regulation of AQP4 protein in MGC.Our data clearly demonstrate that the absence of the Dp71 leads to increased retinal VEGF and ICAM-1 expression in Dp71-null mouse compared to WT mouse strain. There is also an increase of the number of retinal adherent leukocytes, capillary degeneration associated with high BRB permeability observed in Dp71-null mice.Our findings highlight Dp71 as an important component in the mechanisms leading to the regulation of retinal homeostasis; and to the maintaining of the BRB stabilization. We provide evidence that deficiency of Dp71 promotes retinal vascular inflammation and significantly exacerbated degeneration of capillaries and BRB breakdown. Together these results suggest that the Dp71-null mouse could be a good model to study retinal vascular diseases such as diabetic retinopathy, retinal uveitis and retinal vein occlusion.