Plusieurs études cliniques effectuées chez l’homme ont démontré une association entre l’hypertension, la résistance à l’insuline et la dysfonction endothéliale. Cette même association a aussi été démontrée dans plusieurs modèles animaux, dont le rat spontanément hypertendu (SHR), et le rat nourri avec un régime sucrosé. Par conséquent, nous avons voulu caractériser chez le SHR les effets de l’hypertension combinés à ceux d’une alimentation sucrosée, sur la sensibilité à l’insuline, les actions hémodynamiques et métaboliques de l’insuline, la fonction endothéliale et la réactivité vasculaire in vivo et in vitro comparativement à son contrôle normotendu, le rat Wistar-Kyoto (WKY). Nous avons observé dans les deux groupes SHR (ie avec régime standard et régime sucrosé), une altération de la réactivité vasculaire, ainsi qu’une variation de la réponse hémodynamique à l’insuline lors d’un clamp euglycémique/hyperinsulinémique. Nous avons aussi noté une réduction du transport du glucose et de l’expression de l’enzyme eNOS dans le muscle squelettique des groupes SHR. / Several clinical studies carried out in humans have demonstrated an association between hypertension, insulin resistance and endothelial dysfunction. The same association has also been shown in several animal models, including the spontaneously hypertensive rat (SHR), and the high sucrose-fed rat. Consequently, we undertook a series of experiments to characterize the effects of hypertension combined with those of a high sucrose diet on insulin sensitivity, insulin’s haemodynamic and metabolic actions, endothelial function and in vivo and in vitro vascular reactivity. Our results clearly indicate significant alterations in aortic vascular reactivity, as well as in insulin haemodynamic responses measured during a euglycemic/hyperinsulinemic clamp in the SHR rat. These effects were independent of diet. We also noted a decrease in skeletal muscle glucose transport activity and in eNOS protein expression.

Le vieillissement vasculaire est un phénomène inéluctable. Il s'accompagne de modifications structurelles et fonctionnelles du système cardio-vasculaire constituant la rigidité vasculaire. Ce processus dégénératif affecte essentiellement la matrice extra cellulaire des artères élastiques. La perte de l'élasticité du système vasculaire va impacter la fonction ventriculaire gauche et la perfusion cardiaque, rénale et cérébrale par des mécanismes différents. La rigidité vasculaire est un puissant marqueur de risque cardio-vasculaire. Cette notion est peu répandue dans le domaine de la cardiologie interventionnelle alors qu'elle pourrait avoir des implications pronostiques et thérapeutiques importantes. Nous nous sommes intéressés à deux domaines de la cardiologie interventionnelle, pour lesquels la rigidité vasculaire pourrait ouvrir de nouvelles voies de recherche, la maladie coronaire et le traitement interventionnel du rétrécissement aortique. Concernant la maladie coronaire il existe un besoin de mieux comprendre la physiopathologie de la microcirculation et de l'ischémie myocardique. La survenue des accidents coronaires aigus reste également incomplètement comprise. Nous avons abordé la problématique par une approche épidémiologique en étudiant l'impact pronostique de la rigidité vasculaire sur la mortalité liée aux coronaropathies dans une cohorte de 1034 patients hypertendus avec 30 années de suivi. La rigidité vasculaire a été appréciée par la pression pulsée et un score d'athérosclérose de l'aorte abdominale. Un lien très fort a été mis en évidence entre la rigidité vasculaire et la survenue d'infarctus du myocarde. Nous avons ensuite développé un moyen d'étudier la rigidité vasculaire localement au niveau des artères coronaires. Nous avons mis au point une technique de mesure de la vitesse de l'onde de pouls coronaire. Cette technique repose sur l'utilisation d'un guide de pression ntra-coronaire et un algorithme breveté du traitement de signal. Nous sommes parvenus à mesurer une vitesse de l'onde de pouls sur 71 artères coronaires chez 49 patients. Nous avons observé une vitesse de l'onde de pouls plus lente témoignant d'artères plus compliantes chez les patients présentant un infarctus du myocarde en comparaison aux patients présentant un angor stable. Nous avons également constaté une augmentation de la vitesse de l'onde de pouls après implantation d'un stent endocoronaire témoignant d'une rigidification attendue de l'artère coronaire. Ces travaux pourraient ouvrir une nouvelle voie de recherche dans la compréhension de l'ischémie myocardique et de la survenue de l'accident coronaire aigu à savoir l'interaction rigidité vasculaire globale et rigidité locale coronaire. Concernant le traitement interventionnel du rétrécissement aortique, de nouveaux facteurs prédictifs du bénéfice de l'intervention sont nécessaires chez des patients souvent âgés et fragiles. Nous nous sommes intéressés à l'étude du volume de calcifications de l'aorte, reflet de la rigidité vasculaire. Ce paramètre a été mesuré par scanner chez des patients traités par remplacement valvulaire aortique par voie percutanée appelé TAVI pour transcatheter aortic valve implantation. Nous avons d'abord montré que le volume de calcifications de l'aorte ascendante était un puissant marqueur de risque indépendant de mortalité cardiaque et d'insuffisance cardiaque sur une série de 127 patients consécutifs traités par TAVI, avec un suivi médian de 907 jours. Ce travail a ensuite été complété en étudiant le volume de calcifications de l'aorte totale sur une série de 164 patients. Le volume de calcifications de l'aorte complète était prédicteur de mortalité totale et cardiaque. De plus, chaque segment d'aorte pris séparément (aorte ascendante, descendante et abdominale) prédisait la mortalité cardiaque. Enfin, seul le volume de calcifications du segment ascendant était prédicteur d'insuffisance cardiaque [etc…] / Vascular aging is an inevitable phenomenon. It is accompanied by structural and functional modifications of the cardiovascular system mainly referred to as vascular stiffening. This degenerative process essentially affects the extracellular matrix of the elastic arteries. The loss of elasticity of the vascular tree affects left ventricular function as well as cardiac, renal and cerebral perfusions involving different mechanisms. Vascular stiffness is a powerful risk marker of cardiovascular disease. However, most interventional cardiologists are not familiar with this concept while it may have both important prognostic and therapeutic implications. We tackled two areas of interventional cardiology, where vascular stiffness may open new fields of research; coronary artery disease and interventional treatment of aortic stenosis namely, transcatheter aortic valve implantation (TAVI). With regards to coronary artery disease there is a need to better understand the pathophysiology of microcirculation and myocardial ischemia. Moreover, the occurrence of acute coronary events is also incompletely understood. Our first approach was epidemiological. We studied the prognostic impact of vascular stiffness on coronary artery disease mortality in a cohort of 1034 hypertensive patients after 30 years of follow-up. Vascular stiffness was assessed both by pulse pressure and by a score related to atherosclerosis of the abdominal aorta. A strong link was found between vascular stiffness and the occurrence of myocardial infarction and coronary artery disease related deaths. We then developed a way to study the local vascular stiffness at coronary artery level by measuring coronary pulse wave velocity. This technique relies on the use of an intracoronary pressure wire and a patented signal processing algorithm. We measured a coronary pulse wave velocity on 71 coronary arteries in 49 patients. Interestingly, patients with acute coronary syndromes had a lower coronary pulse wave velocity (which means more compliant arteries) when compared to patients with stable coronary artery disease. After an endocoronary stent implantation we noticed an increase of coronary pulse wave velocity in line with an expected stiffening. This work opens a new avenue of research regarding coronary perfusion physiology and plaque complications by studying the interaction of regional vascular stiffness and local coronary stiffness. Regarding TAVI, a procedure that often concerns elderly and frail patients, new factors predicting the benefit of the intervention are needed. We studied aortic calcifications as a surrogate of vascular stiffness. This parameter was measured by CT scan before TAVI. We first showed in 127 consecutive patients with a median follow-up of 907 days that ascending aorta calcifications were a powerful risk marker of cardiac mortality and heart failure after TAVI. This study was then completed by studying the volume of the whole aorta in 164 patients. The volume of calcifications of the whole aorta was a predictor of both all-cause and cardiac mortality. In addition, each segment of aorta taken separately (ascending, descending and abdominal aorta) predicted cardiac mortality. Finally, only ascending aorta calcifications predicted heart failure. These results support the hypothesis that ascending aorta calcifications are a marker of vascular stiffness and contribute to the left ventricular afterload. Moreover the volume of the whole aorta could mirror the global atherosclerosis burden of the patient. This easily measurable parameter could thus represent a new risk stratification tool in patients treated with TAVI. This work on vascular stiffness opens a new field of research in several areas of interventional cardiology. Regarding coronary artery disease, coronary pulse wave velocity could represent a way to better understand coronary perfusion, microcirculation, ischemia and the occurrence of coronary plaque rupture [etc...]

L’adaptation de la circulation pulmonaire à l’effort se fait essentiellement par l’augmentation de sa compliance. Cette distensibilité explique la chute de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP). La résistance et la distensibilité vasculaire pulmonaire (α) à l’effort sont corrélées à l’aptitude aérobie. Cependant ces déterminants hémodynamiques majeurs de la circulation pulmonaire à l’effort sont modifiés par des caractères génétiques liés à l’origine géographiques et à l’appartenance au sexe masculin. Les sujets masculins Africains sub-sahariens ont une circulation pulmonaire moins distensible en réponse au débit cardiaque élevé en témoignent, leurs résistances vasculaires pulmonaires élevées, leurs pentes de relation multipoint pression artérielle pulmonaire moyenne débit cardiaque (PAPm-DC) raide. À cet effet, ils ont une moindre réserve vasculaire associée à une faible consommation maximale d’oxygène (VO2max), comparés aux Caucasiens appariés par l’âge, le sexe, le poids, la taille la dimension corporelle. Nous avons évalué l’aptitude aérobie de nos sujets par un test d’effort cardiorespiratoire incrémental sur bicyclette ergométrique. Il a permis la mesure des paramètres respiratoires et métaboliques (ventilation, consommation d’oxygène et production du dioxyde de carbone (CO2), de la fréquence cardiaque (Fc) et des pressions artérielles systémiques aux différents niveaux de l’effort. Il a aussi permis une analyse fine du comportement des sujets à l’effort, de la cause de leur limitation à l’effort. Des études préliminaires ont rapporté la faisabilité des mesures non invasives des paramètres hémodynamiques de la circulation pulmonaire au repos et à l’effort par échocardiographie. Il existe cependant une excellente corrélation entre les mesures des paramètres hémodynamiques de la circulation pulmonaire à l’effort obtenues par le cathétérisme cardiaque droit et celles recueillies par l’échocardiographie (R = 0,98). L’estimation du débit cardiaque et de la pression artérielle pulmonaire par échocardiographie à l’effort permet aussi une approximation raisonnable de leurs relations (PAPm-DC). À cet effet, nous avons jugé raisonnable d’évaluer l’état fonctionnel de la circulation pulmonaire des sujets par l’échocardiographie. La mesure de la capacité de diffusion pulmonaire qui est aussi une approche de la circulation pulmonaire nous a permis la mesure du composant membranaire de la diffusion pulmonaire et d’estimer le volume sanguin capillaire (Vc) par application de l’équation de Roughton et Forster pour l’oxyde nitrique et le monoxyde de carbone qui suit :1 / DL = 1 / Dm + 1 / θ.VcOù :• DL :diffusion pulmonaire,• Dm :diffusion membranaire,• θ :affinité pour l’hémoglobine,• Vc :volume capillaire. Plusieurs études ont démontré une corrélation entre le rapport taille assise / taille debout ou l’indice de Cormic et les volumes pulmonaires. À cet effet, la différence de proportion de taille entre les sujets d’origine Africaine et les Caucasiens Européens a une grande influence sur les volumes pulmonaires comme le volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ainsi que la capacité pulmonaire totale (CPT). Les études ont rapporté une diminution du VEMS et de la CVF chez les Afro-américains comparés aux blancs Caucasiens en rapport avec la différence de proportions du corps, la taille assise étant plus petite chez les descendants Africains que celle des Caucasiens. Cependant nous avons suggéré que cette différence de proportion de taille peut influencer la capacité de diffusion pulmonaire. Cela a été confirmé par les valeurs des paramètres de diffusion pulmonaire mesurées au repos et à l’effort chez les Africains et comparées à celles des sujets Caucasiens dans les mêmes conditions. Nous avons observé une diminution de volume alvéolaire (VA), de la DLNO, de la DLCO, et du Vc aussi bien entre les sujets masculins qu’entre les sujets féminins au repos et à l’effort. La différence interraciale de DLNO et de DLCO disparait quand on les corrige pour le VA. Le rapport DLNO / DLCO était aussi élevé au repos chez les Africains et persistait à l’effort. Les travaux de recherche réunis dans la présente thèse avaient pour but :(1) d’évaluer l’adaptation hémodynamique de la circulation pulmonaire à l’effort et de mesurer la capacité de diffusion pulmonaire au repos et à l’effort chez les sujets normaux Africains subsahariens et (2) de comparer les valeurs obtenues à celles mesurés chez les sujets normaux Caucasiens dans les mêmes conditions d’études, les sujets étant bien appariés par l’âge, le sexe, le poids, la taille et la surface corporelle.Dans une première étude, nous avons mesuré les paramètres hémodynamiques de la circulation pulmonaire à l’effort chez les sujets Africains et les comparer à ceux des sujets Caucasiens. Chez les sujets masculins Africains, la circulation pulmonaire était caractérisée par une résistance élevée, une faible distensibilité avec une réserve vasculaire diminuée corrélée à faible consommation maximale d’oxygène.Dans une seconde étude nous avons évalué l’effet de la dysanapsie sur la capacité de diffusion pulmonaire au repos et à l’effort. Les résultats montrent que les paramètres de diffusion pulmonaire (VA, DLCO, DLNO, et Vc) sont diminués aussi bien chez les sujets masculins que chez les sujets féminins Africains en rapport avec leur plus petit volume pulmonaire. Quand on corrige les valeurs de la DLNO et de la DLCO pour le VA, la différence interraciale disparaisse. Le rapport DLNO / DLCO était élevé chez les sujets Africains au repos et à l’effort. En conclusion :nos travaux de recherche ont démontré que :(1) la circulation pulmonaire est intrinsèquement résistive et moins distensible chez les sujets masculins Africains en réponse à un débit cardiaque élevé. Cet état fonctionnel diminue la réserve vasculaire pulmonaire et la consommation maximale d’oxygène, (2) la capacité de diffusion pulmonaire est aussi diminuée par l’effet de la dysanapsie chez les Africains subsahariens. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'insuffisance rénale chronique (IRC) demeure un problème de santé publique du fait de l'augmentation de sa prévalence. Malgré l'amélioration de la prise en charge, le taux de mortalité reste plus élevé comparé à la population générale. Parmi les causes de décès, les maladies cardiovasculaires, d'origine multifactorielle (élargissement et hypertrophie des artères, athérosclérose, calcifications vasculaires et valvulaires) sont au premier plan. A côté des facteurs de risque classiques, des facteurs non traditionnels, liés aux perturbations métaboliques de l'IRC, ont été mis en évidence, comme l'inflammation, la malnutrition, le stress oxydant, les anomalies du métabolisme minéralo-osseux. La meilleure connaissance de la physiopathologie de la vasculopathie de l'IRC permet d'émerger de nouveaux biomarqueurs pour stratifier le risque cardiovasculaire chez l'IRC.OBJECTIFS-METHODOLOGIE GENERALE : Nous avons réalisé une approche biochimique pour explorer trois composantes du risque cardiovasculaire chez l'IRC : stress oxydant, perturbations qualitatives des HDL (high-density lipoprotein) et métabolisme minéralo-osseux.RESULTATS : Dans une première publication la production d'anion superoxyde a été évaluée, via une méthode de chemoluminescence, en fonction du stade de l'IRC. Alors que la surproduction de formes réactives de l'oxygène est bien connue au stade 5d et peut être liée à la procédure dialytique, il existe peu de données aux stades précoces. Notre étude a porté sur 136 patients IRC non dialysés des stades 1à 5. Les résultats montrent que la production de FRO est assurée aux stades 4 et 5. Un bas débit de filtration glomérulaire (MDRD<30ml/min/1.73m2), l'inflammation (fibrinogène >3.7g/l) et des taux anormaux d' HDL (<1.42mM et >1.75mM) apparaissent comme les principaux déterminants du stress oxydant chez l'IRC non dialysé.Alors que dans la population générale, un taux bas de HDL est reconnu comme un facteur de risque important, nous avons montré (publication 1) que des taux anormaux de HDL, bas comme hauts, étaient indépendamment associés au stress oxydant chez les sujets IRC. Dans une deuxième publication, nous avons précisé la composition des HDL en se basant sur d'éventuelles modifications qualitatives des protéines associées à la structure des lipoprotéines. Une étude protéomique a été réalisée chez 7 patients hémodialysés versus 7 sujets sains. Nous avons retrouvé 40 protéines exprimées différemment sur les 122 identifiées, dont l'apoCII, l'apoCIII qui sont significativement augmentées et la transferrine abaissée. Ces protéines interviennent dans de nombreuses fonctions comme la réponse inflammatoire, l'activation du complément, la régulation de l'oxydation des lipoprotéines, l'homéostasie des cations.Dans une troisième publication, l'épuration du FGF23, phosphatonine impliquée dans les anomalies du métabolisme minéralo-osseux, été étudiée chez l'hémodialysé chronique en fonction de la techniques de dialyse (hémodialyse (HD) high flux versus hémodiafiltration on line (OL-HDF)). Notre étude a porté sur 53 patients dans le groupe HD et 32 patients dans le groupe OL-HDF. Dans les deux groupes le taux de FGF23 en post-dialyse est significativement plus bas qu'en pré-dialyse. Cependant, le taux de réduction, la clairance et le KT/V du FGF23 sont significativement plus bas dans le groupe OL-HDF.CONCLUSION-PERSPECTIVES : Chez l'IRC, avec l'appariation de facteurs de risque non traditionnels, de nouveaux biomarqueurs ont émergés dans la stratification du risque cardio-vasculaire. Ces biomarqueurs peuvent devenir des bioacteurs et représenter de nouvelles cibles d'action et de prévention de l'atteinte cardio-vasculaire chez l'IRC. La complexité des mécanismes physiopathologiques impliqués, nous incite à proposer des approches multimarqueurs. Actuellement des études biocliniques se poursuivent en mettant en place des cohortes régionales de patients aux stades 1 à 5 et de patients incidents en dialyse. / BACKGROUND: Chronic kidney disease (CKD) is a public health problem because of its increasing prevalence. Despite care improvements, the mortality rate remains higher compared to general population. Among causes of death, cardiovascular diseases with multifactorial origins (enlargement and hypertrophy of arteries, atherosclerosis, vascular and valvular calcifications) are in the foreground. Besides the traditional risk factors, non-traditional factors associated with metabolic disorders in CKD were bring out, such as inflammation, malnutrition, oxidative stress, mineral and bone disorder. A better knowledge of vasculopathy physiopathology in CKD allows the emergence of new biomarkers to stratify cardiovascular risk in CKD.AIMS-METHODOLOGY: We performed a biochemical approach to explore three components of cardiovascular risk in CKD: oxidative stress, qualitative alterations of HDL (high-density lipoprotein) and mineral and bone disorder.RESULTS: In a first publication, the superoxide anion production, according to the stage of CKD, was assessed using a chemiluminescence method. While the overproduction of reactive oxygen species is well known at the 5d stage of CKD and may be related to the dialysis procedure, there are few data in the early stages. Our study included 136 non-dialysis patients at stages 1 to 5 of CKD. Results showed an enhanced superoxide production at the pre-dialysis phase, stages 4 and 5 of CKD. Reduced glomerular filtration rate (MDRD <30 ml / min / 1.73m2), inflammation (fibrinogène≥3.7g / l) and abnormal levels of HDL (<1.42mM and ≥1.75mM) appears as main determinants of oxidative stress in non-dialysis CKD patients.While in general population, a low HDL rate is recognized as an important risk factor, we showed (publication 1) that abnormal levels of HDL, low as high, were independently associated with oxidative stress in CKD subjects. In a second publication, we have defined the HDL composition based on qualitative changes in the structure of proteins associated with lipoproteins. A proteomic study was performed in 7 patients on hemodialysis versus 7 healthy subjects. We found 40 proteins differently expressed on the 122 identified, including apoCII, apoCIII which are significantly increased and transferrin lowered. These proteins are involved in many functions such as inflammatory response, complement activation, regulation of lipoprotein oxidation and homeostasis cations. In a third publication, the removal of FGF23, phosphatonin involved in mineral and bone metabolism, was studied in chronic hemodialysis according to the dialysis techniques (high flux hemodialysis (HD) versus on line hemodiafiltration (OL- HDF)). Our study included 53 patients in the HD group and 32 patients in the OL-HDF group. In both groups the rate of FGF23 in post-dialysis was significantly lower than in pre-dialysis. However, rate of reduction, clearance and KT / V of FGF23 were significantly lower in the OL-HDF group.CONCLUSION-PROSPECTS: In the IRC, with the appearance of non traditional risk-factors, new biomarkers have emerged in the stratification of cardiovascular risk. These biomarkers can become bioactors and represent novel targets of action and prevention in the cardiovascular disease in CKD. The complexity of the involved physiopatholological mechanisms, leads us to propose multimarkers approaches. Currently bioclinical studies continue with the constitution of regional cohorts of patients at stages 1 to 5 of CKD and incident dialysis.

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Les images angiographiques sont utilisés pour différentes tâches comme le diagnostique, le suivie de pathologies et la planification d'interventions chirurgicales. Toutefois, en raison du faible ratio signal sur bruit et le contenu complexe des données (informations clairsemées), l'analyse des images angiographiques est une tâche fastidieuse et source d'erreurs. Ces différentes considérations ont motivé le développement de nombreuses techniques d'analyse.Les travaux de cette thèse s'organisent autour de deux axes de recherches : d'une part la segmentation des images angiographiques, et d'autre part la modélisation des réseaux vasculaires cérébraux. En segmentation, l'automatisation induit généralement un coût de calcul élevé, alors que les méthodes interactives sont difficiles à utiliser en raison de la dimension et de la complexité des images. Ces travaux présentent un compromis entre les deux approches, en utilisant le concept de segmentation à base d'exemple. Cette stratégie qui utilise les arbres de coupes de façon non standard,conduit à des résultats satisfaisant, lorsqu'elle est appliqué sur des données d'ARM cérébrales 3D. Les approches existantes, en modélisation, reposent exclusivement sur des informations relatives aux vaisseaux. Ces travaux ont exploré une nouvelle voie, consistant à utiliser à la fois les informations vasculaires et morphologiques ( c-à-d structures cérébrales) pour améliorer la précision et la pertinence des atlas obtenus. Les expériences soulignent des améliorations dans les principales étapes du processus de création de l'atlas impacté par l'utilisation de l'information morphologique. Un exemple d'atlas cérébraux a été réalisé. / Angiographie images are useful data for several tasks, e.g., diagnosis, pathology follow-up or surgery planning. However, due to low SNR (noise,artifacts), and complex semantic content (sparseness), angiographie image analysis is a time consurning and error prone task. These consideration have motivated the development of numerous vesse! filtering, segmentation, or modeling techinques.This thesis is organized around two research areas : the segmentation anù the moùeling. Segmentation of cerebral vascular networks from 3D angiographie data remains a challenge. Automation generally induces a high computational cost and possible errors, white interactive methods are hard to use due to the dimension and the complexity of images. This thesis presents a compromise between both approaches by using the concept of example-based segmentation. This strategy, which uses component-trees in a non-standard fashion, leads to promising results, when applied on cerebral MR angiographie data. The generation of cerebrovascular atlases remains a complex and infrequently considered issue. The existing approaches rely on information exclusively related to the vessels. This thesis investigate a new way, consisting of using both vascular and morphological information (i.e. Cerebral structures) to improve the accuracy and relevance of the obtaines vascular atlases. Experiments emphasize improvments in the main steps of the atlas generation process impacted by the use of the morphological information. An example of cerebrovascular atlas obtained from a dataset of MRAs acquired form different acquisition devices has been provided.

L’AMPc est un second messager exerçant un rôle vasculoprotecteur majeur, par ses effets relaxants et inhibiteurs de la prolifération et de la migration cellulaires. Les concentrations intracellulaires d’AMPc sont finement régulées par leur synthèse via les adénylates cyclases et leur dégradation par les phosphodiestérases (PDEs). Nous avons évalué l’impact de l’environnement cellulaire sur la voie de signalisation couplée au récepteur β-adrénergique (β-AR/AMPc/PDE) dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs), ainsi que les altérations potentielles de celle-ci en situation pathologique d’insuffisance cardiaque (IC).Notre première étude montre que dans les CMLs d’aorte de rat en culture, adoptant un phénotype synthétique, la voie de signalisation β-AR/AMPc/PDE est hautement modulée par la densité cellulaire Ainsi, une faible densité cellulaire est associée à une régulation négative de l’expression fonctionnelle du récepteur β1-AR, à une activité hydrolytique des PDEs-AMPc plus faible et à des concentrations d’AMPc intracellulaire plus élevées que celles observées dans des cellules confluentes.Notre deuxième étude montre que dans l’aorte de rat, l’IC est associée à une dysfonction endothéliale (DE), une hyperréactivité aux agents contractants et une altération de la fonction et de l’expression des PDEs-AMPc. Nos résultats suggèrent que l’altération de la voie du NO/GMPc suite à la DE conduit à une hyper-activation de la PDE3, qui masque la fonction de la PDE4 et altère la relaxation β-AR.L’ensemble de ce travail met en évidence le rôle critique de l'environnement cellulaire dans le contrôle de la voie β-AR/AMPc/PDE des CMLVsMots clés : Muscle lisse vasculaire, récepteur β-adrénergique, AMPc, phosphodiestérases, densité cellulaire, insuffisance cardiaque / CAMP is second messenger which plays a prominent vasculoprotective role by its relaxing effects and inhibition of cell proliferation and migration. Intracellular cAMP level is regulated by its synthesis by adenylate cyclase and its degradation by phosphodiesterases (PDEs). We evaluated the influence of cellular environment on signaling pathway coupled to β-adrenoceptors (β-AR/cAMP/PDE) on vascular smooth muscle cells (VSMCs), as well as potential alterations in heart failure (HF).The first study showed that in cultured rat aortic SMCs exhibiting synthetic phenotype, the β-AR/cAMP/PDE signaling pathway is highly modulated by the cellular density.Thus, the low density state being associated to a downregulation of the β1-AR, a lower cAMP-PDE activity and a higher basal [cAMP]i compared to confluent cells.Our second study showed that in rat aorta, HF is associated with endothelial dysfunction, hyper-reactivity to contractile agents and an alteration of function and expression of cAMP-PDEs. Our results suggest that NO/cGMP pathway alteration following the ED in HF leads to hyper-activation of PDE3 which masks PDE4 function and alters β-adrenoceptor relaxationThus, our works highlights the critical role of the cellular environment in controlling the vascular β-AR signaling.Keywords: Vascular smooth muscle, β-adrenoceptor, cAMP, phosphodiesterases, cellular density, heart failure.

Pour dresser le portrait complet du fonctionnement des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral (AVC), il est utile d'inclure une évaluation de leur participation sociale, englobant à la fois l'accomplissement des activités courantes et des rôles sociaux. Le niveau de participation sociale peut être mesuré avec un questionnaire validé documentant les perceptions de la personne de sa situation, comme la Mesure des habitudes de vie (MHAVIE). Les personnes ayant des déficits cognitifs importants ne peuvent cependant pas être interrogées directement, de sorte qu'elles sont exclues des études sur la participation sociale, réduisant la généralisation de leurs résultats. L'utilisation des réponses de proches-aidants pourrait s'avérer une alternative envisageable pour estimer la participation sociale s'il était démontré que leurs perceptions reflètent suffisamment celles des personnes avec un AVC. Cette étude visait justement à évaluer la concordance entre les réponses de personnes avec un AVC et de leurs proches-aidants à l'aide de la MHAVIE. Un second objectif consistait à explorer les caractéristiques des participants et du contexte de leur relation associées aux divergences entre leurs cotations respectives. L'étude a été réalisée auprès de 40 dyades formées d'une personne ayant subi un AVC, âgée de 50 ans ou plus et sans atteinte cognitive significative, ainsi que d'un proche-aidant. Lors d'une entrevue individuelle, les participants répondaient au questionnaire MHAVIE. Parmi les 12 domaines d'activités courantes et de rôles évalués par cet outil, l'éducation et le travail avaient été exclus en raison de leur non-applicabilité auprès d'une grande proportion de la population étudiée. Les données sociodémographiques et cliniques des sujets étaient recueillies, ainsi que certaines caractéristiques pouvant influencer le niveau de concordance entre les répondants. La concordance entre les réponses des personnes avec un AVC et des proches-aidants était mesurée avec le coefficient de corrélation intraclasse (CCI). Des analyses de régression linéaire multiple permettaient d'explorer les facteurs associés aux divergences entre les personnes aidées et leurs aidants. Les résultats suggèrent une concordance modérée à excellente entre les cotations de la MHAVIE par les personnes avec un AVC et les proches-aidants [CCI et intervalle de confiance (I.C.) à 95 %: 0,82 (0,67-0,90) pour le score total de la MHAVIE, 0,87 (0,70-0,93) pour le sous-total des activités courantes et 0,73 (0,54-0,85) pour celui des rôles sociaux ]. Dans 7 des 10 domaines de participation, les proches-aidants perçoivent des restrictions plus importantes que les estimations des personnes aidées (p = 0,035 à 0,001). La présence de graves déficits moteurs du membre inférieur est le facteur le plus important contribuant aux divergences entre les membres des dyades. La gravité des déficits moteurs et le fonctionnement cognitif de la personne aidée expliquent ensemble 40% de la variation des divergences au score total de la MHAVIE. Les niveaux de concordance satisfaisants entre les résultats des entrevues auprès des deux groupes de répondants fournissent des indications de la pertinence d'utiliser l'information fournie par le proche-aidant pour estimer la participation sociale des personnes avec un AVC ne pouvant être interrogées directement. Certaines caractéristiques, comme la gravité de l'atteinte, peuvent cependant contribuer aux divergences entre les perceptions de l'aidé et de l'aidant et devraient être considérées lors de l'utilisation de cette forme d'évaluation substituée, particulièrement lors de l'interprétation des résultats. L'utilisation éclairée de l'information recueillie auprès d'un proche-aidant, agissant comme substitut d'une personne incapable de répondre à une entrevue sur sa participation sociale, pourrait aider à mieux cibler ses besoins et à orienter les services sociaux et sanitaires pertinents.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.