In der vorliegenden Arbeit wird die Korrektur weitreichender Dispersionswechselwirkungen fuer Dichtefunktionaltheorie fuer Rechnungen unter Anwendung periodischer Randbedingungen erweitert. Am Beispiel des Graphit wird der Einfluss der Dispersionskorrektur auf Strukturparameter und Energien gezeigt. Die berechneten Werte fuer Schichtabstand und Wechselwirkungsenergie stimmen sehr gut mit experimentell bestimmten Daten ueberein. Anhand von Clusterstudien wird gezeigt, dass die Dispersionskorrektur nur sehr langsam mit der Systemgroesse konvergiert. Die genaue Beschreibung der Dispersionswechselwirkungen zwischen Graphitschichten mit der PBE+D-Methode ist nur bei Anwendung periodischer Randbedingungen oder durch eingebettete Clustermodelle moeglich. Der Vergleich der PBE+D- mit der genauen, aber sehr aufwendigen [MP2:PBE + delta-CCSD(T)]-Methode zeigt, dass die strukturellen Unterschiede zwischen beiden Methoden gering sind. Die berechneten Reaktionsenergien unterscheiden sich hingegen deutlich. Die neu entwickelte, effiziente [PBE+D + delta-MP2 + delta-CCSD(T)]-Methode ergaenzt die PBE+D-Energie um zwei Korrekturterme. Der erste Term, die delta-MP2-Korrektur, behebt die Ueberstabilisierung polarer Strukturen (PBE) mit einer MP2-Rechnung am Basissatzlimit. Der zweite Term ueberprueft die delta-MP2-Korrektur durch eine CCSD(T)-Rechnung fuer einen kleinen Cluster. Die [PBE+D + delta-MP2 + delta-CCSD(T)]-Methode wird fuer die Reaktion von C4H8-Kohlenwasserstoffen mit H-Ferrierit angewendet. In der Zeolithpore wurden pi-Komplexe, Butylkationen und Oberflaechenalkoxide als Intermediate identifiziert. Die Isomerisierung von Butenen in der H-Ferrierit-Pore wird mit der Umlagerung linearer Butylkationen in der Gasphase verglichen. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist in beiden Faellen die Bildung des tert-Butylkations aus einem methylverbrueckten Butylkation. Die CCSD(T)-Methode ist zur Bestimmung genauer Energieprofile erforderlich. / In this work, the long-range dispersion correction for density functional theory is extended to periodic boundary conditions. The influence of the dispersion correction on energy and structural parameters is shown for graphite. The calculated values of the interlayer distance and the interaction energy are in good agreement with experimental ones. By a series of cluster calculations it is shown, that the dispersion correction converges very slowly with respect to the system size. The accurate description of the dispersion interaction between graphite layers requires the usage of PBE+D method applying periodic boundary conditions or embedded cluster models. For structural parameters, the PBE+D methods compares well with the accurate but computationally very demanding [MP2:PBE+CCSD(T)] method. However, the calculated reaction energies differ remarkably. The newly developed, efficient [PBE+D + MP2 + CCSD(T)] method extends the PBE+D energy by two correction terms. The first one, the MP2 correction, rectifies the over stabilization of polar structures (PBE) by a MP2 calculation at the basis set limit. The second term verifies the MP2 correction by a CCSD(T) calculation for a small cluster model. The [PBE+D + MP2 + CCSD(T)] method is applied for the reaction of C4H8 hydro carbons witr the zeolite Ferrierite. Within the pore of a zeolite, pi complexes, butyl cations and surface alkoxides are identified as minima on the potential energy surface. The isomerization of butenes is compared to the rearrangement of linear butyl cations in the gas phase. In both cases, the rate determining step is the formation of the tertial butyl cation from a methyl bridged cation. The CCSD(T) method is for the determination of accurate energy profiles required.

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La barrière hémato-encéphalique (BHE) régule le transport des molécules et des cellules du compartiment sanguin vers le système nerveux central. Pour assurer cette fonction, l’endothélium microvasculaire cérébral bénéficie d’un système particulier d’enzymes, de pompes d’efflux et de jonctions cellulaires spécialisées, qui ensemble contrôlent scrupuleusement le passage des molécules plasmatiques et des cellules circulantes. La VE-cadhérine est une molécule d’adhérence qui occupe une position unique dans l’organisation des jonctions endothéliales et le maintien de l’intégrité vasculaire. Cependant, même si le rôle de la VE-cadhérine est décrit comme fondamental au cours du développement du réseau vasculaire, sa participation dans l’intégrité de la BHE nécessite d’être explorée plus en détail. Le glioblastome, la tumeur cérébrale la plus agressive et la plus létale, est associée à une vascularisation hautement perméable. En outre, ces tumeurs renferment une sous-population de cellules souches gliomateuses (CSG) dérivant d’une fraction de cellules transformées à caractère souche, qui joueraient un rôle dans l’initiation et la progression tumorales, ainsi que dans la résistance aux thérapies conventionnelles. Plus particulièrement, ces cellules ont été retrouvées in situ en interaction directe avec les cellules endothéliales cérébrales. Néanmoins, l’implication des CSG dans la plasticité des cellules endothéliales cérébrales, et notamment la perméabilité vasculaire, n’a pas été étudiée. Au sein de notre équipe, nous avons démontré que les CSG sécrètent la Sémaphorine 3A (S3A), une molécule de répulsion caractérisée par une activité antiangiogénique et pro-perméabilité. La S3A induit une augmentation de la phosphorylation et de l’internalisation de la VE-cadhérine, conduisant à une perte de la fonction de barrière des cellules endothéliales cérébrales. Au niveau moléculaire, nous avons montré que Src, une tyrosine kinase, et Set, un inhibiteur naturel de PP2A, coopèrent pour inhiber l’activité phosphatase de PP2A en réponse à la S3A. Plus particulièrement, PP2A interagit avec la VE-cadhérine bloquant sa phosphorylation, son internalisation et l’ouverture de la barrière endothéliale. PP2A confère ainsi une stabilité à la VE-cadhérine, qui serait perturbée par la S3A produite localement par les CSG. Ce mécanisme pourrait jouer un rôle clé dans les défauts des vaisseaux irriguant les glioblastomes, et d’une manière générale dans la perméabilité vasculaire tumorale. L’ensemble de ces résultats nous permet de mieux caractériser les mécanismes moléculaires mis en jeu au cours de l’angiogenèse tumorale et d’envisager à long terme des molécules à visée thérapeutique, en ciblant par exemple la voie de signalisation activée par la S3A / The blood brain barrier (BBB) regulates the transport of molecules and cells from blood into the central nervous system. This implies that the cerebral microvascular endothelium has developed a particular system of enzymes, efflux pumps and specialized cell junctions, which together carefully control the passage of plasma molecules and circulating cells. Vascular endothelial (VE)-cadherin is an adhesion molecule that occupies a unique position in the organization of endothelial junctions and the maintenance of vascular integrity. In particular, phosphorylation and internalization of VE-cadherin destabilizes cell-cell contacts and increases permeability. However, though VE-cadherin is fundamental in the development of the vascular network, its participation in the integrity of the BBB needs to be further explored. Glioblastoma is the most aggressive and the most lethal brain tumor, which is characterized by a highly leaky vasculature. Furthermore, these tumors contain a subpopulation of glioma stem cells (GSC), which derive from a fraction of transformed stem cells. GSCs play a role in the tumor initiation, progression and resistance to conventional therapies. Notably, these cells were found in direct interaction with cerebral endothelial cells in situ. However, the involvement of GSCs in the plasticity of cerebral endothelial cells, including vascular permeability, has not been studied. Our team has demonstrated that GSCs secrete semaphorin 3A (S3A), a repulsive molecule characterized by anti-angiogenic and pro-permeability activity. S3A increased phosphorylation and internalization of VE-cadherin in cerebral endothelial cells, leading to a loss of barrier integrity. At the molecular level, Src, a tyrosine kinase, and Set, a natural inhibitor of PP2A, cooperate to inhibit the phosphatase activity of PP2A, in response to S3A. Specifically, we demonstrated that PP2A interacts with VE-cadherin at the basal level. This interaction blocks VE-cadherin phosphorylation and internalization and thereby prevents opening of the endothelial barrier. Thus, PP2A stabilizes VE-cadherin, and we further showed that this complex could be disrupted by S3A produced by GSCs. This mechanism could play a key role in the dysfunctions of the vessels supplying glioblastoma, and in tumor vascular permeability in general

Um die Korrelation zwischen Partikelgröße und Reaktivität von Pd Nanopartikeln auf Eisenoxid zu untersuchen wurde die experimentelle Methode Einkristalladsorptionskalorimetrie mit der Präparation von Modellsystemen kombiniert. Da diese Systeme mit mikroskopischen Methoden untersucht wurden, liegen detaillierte strukturelle Informationen vor. Es konnte gezeigt werden, dass die Adsorptionsenergie auf 3.4 nm großen Pd Nanopartikeln um 69 kJ/mol höher ist als auf Pd(111). Dieser Effekt resultiert aus der Änderung des Adsorptionsplatzes von Facettenplätzen auf Pd(111) zu Kantenplätzen auf Pd Nanopartikeln. Die Änderung der Partikelgröße im Bereich 3.4 nm - 1.9 nm führt zu einer Verringerung der Adsorptionsenergie um 70 kJ/mol. Eine Reduktion der Adsorptionsenergie auf kleineren Nanopartikeln wurde auch für CO gemessen. Die Differenz in der Pd-O Bindungsenergie zwischen den verschiedenen Systemen verringert sich bei erhöhter Adsorbatbedeckung. Die Anzahl adsorbierter Sauerstoffatome auf frisch präparierten Pd Nanopartikeln bei 300 K ist um drei bis vier mal höher als die Anzahl an Sauerstoffatomen welche Pd Oberflächenplätze sättigen können. Diese Beobachtung kann mit Sauerstoffdiffusion in die Nanopartikel oder in den Träger erklärt werden. Die Wechselwirkung zwischen Sauerstoff und CO auf Pd(111) und Pd Nanopartikeln verschiedener Größen wurde als Funktion der Bedeckung studiert. Aufgrund der CO-O Wechselwirkung verringert sich die CO Adsorptionsenergie um ~40 kJ/mol auf sauerstoffvorbedeckten Pd(111) und Pd Nanopartikeln der Größen 2.9 nm und 3.4 nm. / To determine the correlation between the particle size and the reactivity of Pd nanoparticles, which are supported on iron oxide, the experimental method single crystal adsorption calorimetry has been combined with the preparation of model systems. Detailed structural information on the supported systems is available from previous structural studies. It was found that the oxygen adsorption energy is 69 kJ/mol higher on 3.4 nm sized Pd nanoparticles compared to Pd(111) due to a change of the local adsorption site from threefold hollow to low coordinated sites. A reduction of the particle size in the range 3.4 nm - 1.9 nm was found to lead to a decrease of the adsorption energy by 70 kJ/mol. A reduction of the adsorbate binding energy has also been found for CO. The difference in the Pd-O binding energy between the different systems decreases with increasing coverage. It was demonstrated that the number of adsorbed oxygen atoms on freshly prepared Pd nanoparticles at 300 K is three to four times higher than the amount of oxygen atoms which saturate the Pd surface sites. This observation can be explained with oxygen diffusion either into the nanoparticles or into the support. The interaction between oxygen and CO has been studied on Pd(111) and Pd nanoparticles of different sizes as a function of the coverage. Due to CO-O interaction, the CO adsorption energy is reduced by ~40 kJ/mol on oxygen precovered Pd(111) and Pd nanoparticles of 2.9 nm and 3.4 nm.

Depuis la découverte de la première protéine possédant une activité tyrosine kinase (protein tyrosine kinase [PTK]) dans les années 1980, l’importance des PTKs et de la phosphorylation sur résidu tyrosine dans la régulation des événements de signalisation intracellulaire est bien établie. Quant aux protéines qui possèdent une activité tyrosine phosphatase (protein tyrosine phosphatase [PTP]), dont l’existence n’a été dévoilée qu’une dixaine d’années plus tard, elles ont longtemps été perçues comme des enzymes dont le rôle ne se résumait qu'à contrecarrer passivement les activités des PTKs. Il est maintenant clair que les activités des PTPs sont spécifiques, hautement régulées, et qu’elles doivent être coordonnées avec celles des PTKs pour une régulation adéquate des événements de signalisation intracellulaire. En dépit de cette évidence, la contribution des PTPs à la régulation des différents processus physiologiques fondamentaux demeure encore peu caractérisée. C’est le cas, notamment, de l’angiogenèse, le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins sont formés à partir de ceux préexistants. Le VEGF (Vascular endothelial growth factor), un des facteurs angiogéniques les plus importants, est connu pour induire majoritairement ses effets biologiques via l’activation du récepteur à activité tyrosine kinase VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2). Puisque l’angiogenèse est impliquée dans le développement d’une multitude de pathologies, dont la progression tumorale, une meilleure caractérisation des PTPs qui assurent la qualité de la réponse angiogénique en agissant de pair avec le VEGFR2 s’avère cruciale et ce, afin de raffiner les outils thérapeutiques actuels. L’expression de la PTP DEP-1 corrèle avec la déphosphorylation du récepteur VEGFR2 localisé au niveau des jonctions cellules-cellules et contribue à l’inhibition de la prolifération des cellules endothéliales en réponse au VEGF lorsque les cellules sont à confluence. Par contre, la contribution spécifique de DEP-1 à la régulation des voies de signalisation et des réponses biologiques induites par le VEGF demeurait toujours inconnue. Les travaux de recherche présentés dans cette thèse démontrent tout d’abord que DEP-1 régule négativement l’activité tyrosine kinase de VEGFR2 en déphosphorylant spécifiquement les résidus tyrosine Y1054/Y1059 de sa boucle d’activation. Cette déphosphorylation mène par conséquent à une diminution générale de la phosphorylation du récepteur et à une atténuation de la plupart des voies de signalisation induites par le VEGF, incluant la voie mitogénique PLCγ-ERK1/2. Par ailleurs, malgré ce rôle négatif global, nos travaux révèlent étonnement, et pour la première fois, que DEP-1 contribue d’une manière positive à la promotion de la survie des cellules endothéliales via l’activation de la voie Src-Gab1-Akt en aval du récepteur VEGFR2. Ce pouvoir pro-survie de DEP-1 dans les cellules endothéliales réside avant tout dans sa capactié à déphosphoryler la tyrosine inhibitrice de Src (Y529). Au cours de notre étude, nous avons pu identifier deux résidus tyrosine au niveau de l’extrémité carboxy-terminale de DEP-1, Y1311 et Y1320, dont la phosphorylation est dépendante de Src. Nos travaux révèlent par ailleurs que ces deux résidus tyrosine phosphorylés lient le domaine SH2 de Src et que la Y1320 est principalement requise pour l’activation de Src et d’Akt en réponse au VEGF dans les cellules endothéliales. Ces résultats constituent donc une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels DEP-1 peut réguler le programme angiogénique dépendant du VEGF. De plus, cette découverte d’un rôle positif pour DEP-1 dans la survie des cellules endothéliales pourrait mener à l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques visant à inhiber cette fonction spécifique de DEP-1 pour bloquer l'angiogenèse pathologique. / Since the discovery of the first protein tyrosine kinase [PTK] in 1980, the importance of these proteins and of tyrosine phosphorylation cascades in the regulation of intracellular signaling events has been well-established. The protein tyrosine phosphatases [PTPs], whose existence was only revealed ten years later, have been regarded for a long time as passive PTKs conteracting enzymes. It is now evident that PTPs activities are specific, exquisitely regulated, and that they have to be coordinated with PTKs activities for an appropriate regulation of intracellular signaling events. Despite these findings, the contribution of PTPs to the regulation of many fundamental physiological processes is not well-characterized. This is the case of angiogenesis, the process whereby new vessels are generated from pre-existing ones. Vascular endothelial growth factor (VEGF), one of the most important angiogenic factors, is known to induce its biological effects mainly by activating VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2). As angiogenesis is involved in the development of a multitude of pathologies, including tumoral progression, a better characterization of PTPs, which ensure the quality of the angiogenic response by acting together with VEGFR2, is crucial to refine current therapeutic tools. Expression of a PTP called DEP-1 correlates with dephosphorylation of VEGFR2, and contributes to the inhibition of VEGF-induced endothelial cell proliferation at high cell confluence. However, the specific contribution of DEP-1 to the regulation of signaling pathways and biological responses induced by VEGF remained unknown. The research presented in this thesis demonstrates that DEP-1 negatively regulates the tyrosine kinase activity of VEGFR2 by dephosphorylating the specific tyrosine residues Y1054/Y1059 in its activation loop. Consequently, this leads to a global decrease in the phosphorylation of the receptor and to a reduced activation of most of the signaling cascades induced by VEGF, including the mitogenic PLCγ- ERK1/2 pathway. Moreover, despite this negative role, our work reveals for the first time that DEP-1 contributes in a positive way to promote the survival of endothelial cells via the activation of the Src-Gab1-Akt pathway downstream of VEGFR2. This survival function of DEP-1 in endothelial cells is accomplished by the dephosphorylation of the Src inhibitory tyrosine (Y529). During our study, we identified two residues in the carboxy-terminal tail of DEP-1, Y1311 and Y1320, whose phosphorylation is dependent on Src. These two phosphorylated tyrosine residues bind to the SH2 domain of Src, and our work also revealed that mostly Y1320 is required for Src and Akt activation upon VEGF stimulation of endothelial cells. These findings represent a major step forward in our understanding of the molecular mechanisms by which DEP-1 may regulate the VEGF-dependent angiogenic program. Moreover, the discovery of a positive role for DEP-1 in the survival of endothelial cells could lead to the development of new therapeutic approaches to inhibit this specific function of DEP-1 in order to block pathological angiogenesis.

Tez (Yüksek Lisans) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Sosyal Bilimler Enstitüsü, İşletme Anabilim Dalı, 2007. / Kaynakça var.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:08:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PedroHCF_DISSERT.pdf: 3177377 bytes, checksum: aee262ba866eb8f7862d4fdf2b03cfdf (MD5) Previous issue date: 2010-08-07 / In geophysics there are several steps in the study of the Earth, one of them is the processing of seismic records. These records are obtained through observations made on the earth surface and are useful for information about the structure and composition of the inaccessible parts in great depths. Most of the tools and techniques developed for such studies has been applied in academic projects. The big problem is that the seismic processing power unwanted, recorded by receivers that do not bring any kind of information related to the reflectors can mask the information and/or generate erroneous information from the subsurface. This energy is known as unwanted seismic noise. To reduce the noise and improve a signal indicating a reflection, without losing desirable signals is sometimes a problem of difficult solution. The project aims to get rid of the ground roll noise, which shows a pattern characterized by low frequency, low rate of decay, low velocity and high amplituds. The Karhunen-Lo?ve Transform is a great tool for identification of patterns based on the eigenvalues and eigenvectors. Together with the Karhunen-Lo?ve Transform we will be using the Singular Value Decomposition, since it is a great mathematical technique for manipulating data / Na geof?sica existem diversas etapas no estudo da Terra, uma delas ? o processamento de registros s?smicos. Esses registros s?o obtidos atrav?s de observa??es realizadas na superf?cie, sendo ?teis para informa??es sobre a estrutura e a composi??o das zonas inacess?veis em grandes profundidades. Grande parte das ferramentas e t?cnicas desenvolvidas para tais estudos tem sido aplicada em pesquisas acad?micas. O grande problema do processamento s?smico ? a energia indesejada, registrada pelos receptores que n?o trazem nenhum tipo de informa??o em rela??o aos refletores podendo mascarar as informa??es e/ou gerar informa??es erradas da subsuperf?cie. Essa energia indesejada ? conhecida como ru?do s?smico. Atenuar esse ru?do para melhorar um sinal que indica uma reflex?o, sem perder sinal desej?vel ? algumas vezes um problema de dif?cil solu??o. O projeto tem como objetivo a atenua??o do ru?do ground roll , o qual apresenta um padr?o caracterizado pela baixa freq??ncia, baixa velocidade de propaga??o e forte amplitude. A Transformada de Karhunen-Lo?ve ? uma ?tima ferramenta para identifica??o de padr?es baseada nos autovalores e autovetores. Em conjunto com a Transformada de Karhunen-Lo?ve ser? utilizado a Decomposi??o em Valores Singulares, j? que a mesma ? uma ?tima t?cnica matem?tica para manipula??o dos dados

L’adrénomédulline (AM) est un des principaux facteurs de croissance impliqués dans la formations de nouveaux vaisseaux. L’AM est responsable de la formation de jonctions adhérentes stables entre cellules endothéliales vasculaires via le maintien d’un état déphosphorylé du complexe d’adhésion VE-cadhérine/caténines. La phosphorylation de tyrosines est un évènement régulé par un équilibre entre protéine tyrosine kinases et protéine tyrosine phosphatases (PTP). Peu de choses sont encore connues sur le rôle des PTPs dans les voies de signalisation de l’AM au niveau des cellules endothéliales. La SHP2 a été décrite comme étant capable de déphosphoryler le complexe d’adhésion. Son association avec la β-caténine lui permet de contrôler le niveau de phosphorylation du complexe et de maintenir l’association entre VE-cadhérine et caténines. Nous avons ainsi émis l’hypothèse selon laquelle l’AM puisse agir sur la SHP2 permettant ainsi le contrôle de la formation du complexe d’adhésion VE-cadhérine-β-caténine. Nos travaux ont mis en évidence une augmentation de l’activation de la SHP2 induite par l’AM dans les cellules endothéliales entrainant sa localisation au niveau de la membrane et la stabilisation de l'adhésion cellulaire induite par la VE-cadhérine en réduisant le niveau de phosphorylation de cette dernière. Le blocage de la SHP2 entraine des effets opposés avec une inhibition de la déphosphorylation induite par l’AM de la VE-cadhérine sur les tyrosines 731 et 658. En résumé, l’AM régule l’activité de la SHP2 via sa phosphorylation sur la tyrosine 542 ce qui entraine une stabilisation des contacts cellules-cellules via une diminution de la phosphorylation de la VE-cadhérine. / Adrenomedullin (AM) is one of the main factors in the formation of tumor neo-vessels. It's responsible for stable adherent junction formation between vascular endothelial (VE) cells by maintaining VE-cadherin/catenins adhesion complex in a dephosphorylated status. Indeed, AM blockade induces phosphorylation of VE-cadherin in tyrosine 731, which is followed by disruption of VE-cadherin-mediated cell-cell contacts of endothelial cells (ECs), thereby leading to EC adhesion loss and tumor vessels disruption. Tyrosine phosphorylation events are controlled by the balance of activation of protein tyrosine kinases and protein tyrosine phosphatases (PTPs). Little is known about the role of endogenous PTPs in AM signaling in ECs. SHP2 is capable of dephosphorylating the complex. Its association with β-catenin allows it to control the dephosphorylated steady state of the complex and to maintain the VE-cadherin/β-catenin association. To study the mechanism of AM on the inter-endothelial junction stabilization, we hypothesized that AM may act on SHP2 allowing a control upon formation of VE-cadherin-β-catenin complex. In this study, we found that SHP2 activity is markedly increased by AM. In ECs, AM-induced phospho-SHP2 Y542 activity to localize at the human umbilical vein endothelial cell membrane and stabilizes VE-cadherin-mediated cell-cell adhesions by reducing VE-cadherin tyrosine phosphorylation. SHP2 inhibition causes opposite effects with inhibiting AM-induced dephosphorylation of VE-cadherin at Y731 and Y658. In summary, AM regulates SHP2 activity through phosphorylation of Y542, which stabilizes cell-cell adhesions through reducing tyrosine phosphorylation of VE-cadherin.

This diploma thesis aims at the influence of social support of an elderly person on his everyday activities. Thesis consists of theoretical and practical parts. The theoretical part describes topics involving old age and social support of an elderly person. The practical part includes field research in form of interviews. The main goal of this thesis was to find out, what influence has the social support on everyday life of an home living elderly person.

This thesis is focused on issues with increased financial participation of patients in Czech health care, which was established by implementation of regulatory fees in 2008. Their reason was decrease overuse of health care and influx of financial sources to the health care. In the empirical analysis impacts of regulatory fees were examined by testing the average values of selected indicators before and after their implementation. Inpacts of cancelled regulatory fees are ilustrated on the compared average values of selected indicators when they were used and after they were cancelled. Another goal of the thesis is based on the relevant literary sources study and executed analysis propose changes of financial participation in health care of Czech Republic.