La plupart des travaux en acquisition de lexiques bilingues à partir de corpus comparables reposent sur l'hypothèse distributionnelle qui a été étendue au scénario bilingue. Deux mots ont de fortes chances d'être en relation de traduction s'ils apparaissent dans les mêmes contextes lexicaux. Ce postulat suppose donc une définition claire et rigoureuse du contexte et une connaissance parfaite des indices contextuels. Or, la complexité et les spécificités de chaque langue font qu'il n'est pas aisé d'énoncer une telle définition qui garantisse une extraction de couples de traductions, efficace dans tous les cas de figure. Toute la difficulté réside dans la manière de définir, d'extraire et de comparer ces contextes dans le but de construire des lexiques bilingues fiables. Nous nous efforcerons tout au long des différents chapitres de cette thèse à essayer de mieux comprendre cette notion de contexte, pour ensuite l'étendre et l'adapter afin d'améliorer la qualité des lexiques bilingues. Une première partie des contributions vise à améliorer l'approche directe qui fait office de référence dans la communauté. Nous proposerons plusieurs manières d'aborder le contexte des mots pour mieux les caractériser. Dans la deuxième partie des contributions, nous commencerons par présenter une approche qui vise à améliorer l'approche par similarité inter-langue. Ensuite, une méthode nommée Q-Align, directement inspirée des systèmes de question/réponse sera présentée. Enfin, nous présenterons plusieurs transformations mathématiques et donc plusieurs représentations vectorielles, pour nous concentrer essentiellement sur celles que nous aurons choisi pour développer une nouvelle méthode d'alignement.

La Tunisie est un pays endémique pour la leishmaniose. En 1980, Rioux, Pratlong et Lanotte décrivent en Tunisie une espèce de leishmanie jugée nouvelle et qu'ils nomment alors Leishmania (L.) killicki sur la base d'une trentaine de souches présentant toutes un même nouveau profil isoenzymatique, le zymodème MON-8. Ces souches avaient été isolées à la suite d'une épidémie de leishmaniose cutanée apparue dans les environs de Tataouine. Cependant, le vecteur et le réservoir impliqués dans le cycle de ce parasite demeuraient inconnus.Plus récemment, fin 2010, nous avons pu identifier plusieurs cas de leishmaniose cutanée à L. killicki en dehors du foyer historique de Tataouine, chez des patients originaires de la délégation de Metlaoui, pourtant connue jusqu'alors uniquement comme foyer historique et endémique de leishmaniose cutanée à L. major. Ceci nous encouragea à approfondir nos prospections concernant ce nouveau foyer émergent à L. killicki .C'est dans ce contexte que l'objectif principal de notre thèse fut d'identifier les vecteurs et les réservoirs potentiels de la leishmaniose cutanée à L. killicki et de caractériser le cycle de transmission dans ces foyers par des études parasitologiques, moléculaires et isoenzymatiques.Nos travaux de thèse se sont articulés autour de trois principaux axes de recherche :1) Nous avons mené une étude élargie permettant une caractérisation moléculaire des souches de leishmanies isolées à partir de prélèvements cutanés de patients originaires non seulement de Metlaoui mais également des autres délégations composant le gouvernorat de Gafsa. Dans un premier temps, l'analyse des données nous a ainsi permis d'actualiser la répartition géographique de la leishmaniose cutanée à L. killicki en Tunisie.2) Des études entomologiques recherchant les vecteurs de la leishmaniose cutanée à L killicki nous ont permis :-de réaliser un inventaire faunistique des phlébotomes présents dans les deux foyers principaux, le foyer historique de Tataouine et le foyer émergent de Metlaoui ;-de mettre en évidence le rôle probable de vecteur des phlébotomes de l'espèce Phlebotomus sergenti pour L. killicki ;-d'étudier la variabilité intraspécifique chez les espèces Phlebotomus sergenti et Sergentomyia. minuta en comparant nos spécimens de Tunisie à ceux de nombreux autres pays ;-d'étudier les préférences trophiques des femelles de phlébotomes mettant en évidence leur large spectre d'hôtes lors de la prise de repas sanguin et le caractère non exclusivement herpétophile de Sergentomyia minuta, contrairement à ce qui est souvent rapporté.3) Enfin, nous avons étudié les réservoirs potentiels de la leishmaniose cutanée dans ces foyers en capturant les espèces de rongeurs principalement présentes en milieux urbain et selvatique (Metlaoui et alentours). Une caractérisation moléculaire et isoenzymatique des leishmanies isolées a été réalisée et nous faisons ici état, pour la première fois, de l'identification de L. killicki chez Ctenodactylus gondii et de son rôle probable dans le cycle de transmission de la leishmaniose cutanée à L. killicki en Tunisie. / Tunisia is an endemic country for leishmaniasis. In 1980, Rioux, Pratlong & Lanotte described from Tunisia a new species they called Leishmania (L.) killicki based on the typing of 30 strains isolated from an outbreak of cutaneous leishmaniasis occuring in the Tataouine area and exhibiting a zymodeme: MON-8. The vector and the reservoir if exixting were still uncknown. Human cases have been mentioned out of this area. Gafsa is a province were cutaneous leishmanaisis due to L. major is endemic.The recent identification of L. killicki as the causative agent of a cutaneous leishmaniasis occuring patients from Metlaoui incitated us to explore this focus. This is the aim of our Ph. D. thesis: identification of the Phlebotomine sand flies vector(s) and possible role of reservoirs using both parasitological, isoenzymatical and molecular approaches.Three main topics have been developed during this work:i) To characterize the Leishmania strains from cutaneous lesions obtained from patients from Gafsa area using molecular tools. We updated epidemiological, spatial and clinical data related to L. killicki leishmaniasis in Tunisia.ii) To carry out entomological studies:-to do sand flies inventories in two distinct areas,-to study the molecular intraspecific variablility in Phlebotomus sergenti and Sergentomyia. minuta by comparison of Tunisian specimens with other ones coming from several countries,-to show the probable role of P. sergenti in the transmission of L. killicki,-to study blood meal origin of engorged females: many Phlebotomus are opportunistic species and Sergentomyia minuta is not exclusively herpetophilic.iii) Lastly, we carried out a study on the Leishmania infection on wild and urban rodents in Metlaoui and around this city. The isoenzymatic and molecular typing show the role of Ctenodactylus gondii in the cycle of L. killicki in Tunisia.

L’empreinte écologique de l’homme sur les milieux naturels forestiers d’Afrique centrale n’a cessé de s’accroître au cours des dernières décennies, et rares sont les écosystèmes qui ne sont pas exploités. Ainsi, même des milieux a priori hostiles comme les grottes constituent des ressources répondant aux besoins primaires des populations environnantes (chasse, pêche, lieu de culte), mais permettant également le développement d’activités économiques (exploitation minière et écotourisme). Cette anthropisation est susceptible d’augmenter l’exposition des populations humaines à une multitude d'agents infectieux circulant au sein de la faune cavernicole. La présence d'animaux sauvages ou domestiques dans l'environnement immédiat des grottes contribue également à augmenter un tel risque. Parmi ces agents infectieux, certains peuvent être transmis par contact direct avec le réservoir animal, d’autres peuvent nécessiter l’intervention d’insectes hématophages. Le rôle de ces insectes dans l'épidémiologie de nombreux pathogènes est bien connu en Afrique en milieux épigés, mais demeure largement sous-investigué dans les environnements cavernicoles. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes proposés de réponde à cette problématique. Dans six grottes du Gabon nous avons entrepris une étude de la diversité des diptères hématophages, en réalisant un inventaire taxonomique et l'étude de la dynamique temporelle des assemblages d'espèces. Dans un second temps, nous avons entrepris un criblage moléculaire d'agents infectieux parasitaires, bactériens et viraux en ayant recours à des techniques de détection par PCR nichée et séquençage à haut débit.Les travaux menés nous ont permis de réaliser un inventaire taxonomique de la faune diptérienne hématophage colonisant les grottes explorées. Notre étude a permis de découvrir une part importante de sa diversité de diptères hématophages cavernicoles, représentant plus de 60% des espèces de diptères (tout milieux confondus) actuellement au Gabon. Nos données ont montré que la composition des communautés de diptères était différente d'une grotte à une autre, et que ces dernières présentaient des variations au cours du temps en lien avec les variations microclimatiques des grottes. Le criblage d'agents infectieux chez les diptères collectés a permis 1) d'explorer la diversité parasitaire, virale et bactérienne qu'ils hébergent et 2) d'évaluer leur implication dans la transmission / The man's ecological mark on natural forest environments of central Africa has been increasing in recent decades, and only few natural areas remain non exploited yet. Thus, even supposedly hostile environments such as caves meet the primary needs of surrounding populations (hunting, fishing, shamanic practices), or economical needs (mining and ecotourism). That anthropization is likely to increase the exposure of human populations to multiple infectious agents carried by cave fauna. The presence of wild or domestic animals in the surroundings of caves also increase that risk. Among these infectious agents, some can be transmitted by direct contact with animal reservoirs, whereas others may require the involvement of blood-sucking insects. The role of these insects in the epidemiology of many pathogens is well known in Africa, particularly in epigeic environments, but remains largely investigated in caves. In this thesis work, we proposed to address that issue. In six caves of Gabon we firstly explored the diversity of blood-sucking Diptera, and we studied temporal dynamics of species assemblages. Secondly, we undertook a molecular screening of haemosporidia, bacteria and viruses using nested PCR and high-throughput sequencing.The work carried out has enable to make a taxonomic inventory of the Diptera fauna of the investigated caves. Our study revealed a significant diversity of the blood-sucking Diptera fauna, accounting for more than 60 percent of blood-sucking Diptera species currently known in Gabon, in all types of areas. Our data showed that the composition of Diptera communities was different from one cave to another, and that Diptera assemblages varied over time according to micro-climate fluctuations within caves. The screening of infectious agents in Diptera collected helped 1) to explore the parasitic, viral and bacterial diversity they host, and 2) to assess their involvement in transmission.

Les traitements actuels dirigés contre le VIH ne sont que partiellement efficaces en raison de l'apparition de mutations qui confèrent au virus une grande capacité de résistance aux antirétroviraux existants. Un moyen d'améliorer la lutte contre le virus consiste par conséquent à trouver de nouvelles stratégies d'inhibition. Le complexe de reverse transcription est une des principales cibles pour le développement de traitement anti-SIDA, il catalyse une étape obligatoire du cycle de réplication du virus. Cependant, l'ensemble des inhibiteurs de la transcriptase inverse sont limités par l'apparition rapide de souches résistances. Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont permis de développer des inhibiteurs ciblant spécifiquement la reverse transcriptase (RT) du VIH-1, basée sur des fragments d'anticorps dérivés des anticorps chaînes lourdes de dromadaire appelés VHHs ou encore Nanobodies. Associé à une stratégie de vectorisation non invasive basée sur l'utilisation de peptides vecteurs pénétrants, les Nanobodies ont été délivré efficacement dans les cellules et par conséquent ils présentent tous une forte activité antivirale de l'ordre du nanomolaire. L'étude du mécanisme d'action du Nanobody leader NbRT20 montre qu'il agit en tant qu'inhibiteur conformationnel. Il interagit avec la forme intermédiaire inactive de la RT et empêche la mobilité du sous-domaine thumb requis pour le positionnement correct de la matrice/amorce sur la RT et inhibant l'incorporation des nucléotides dans la chaîne d'ADN naissante déstabilisant l'enzyme dans une conformation inactive, non processive. Pris ensemble, ces résultats montrent que la plate-forme Nanobody peut être très efficace pour générer des intracorps extrêmement puissants et sélectifs pour neutraliser la RT et la réplication virale.Mots clés : HIV-1, RT, Nanobodies, peptide vecteur pénétrant / The rapid emergence of drug-resistant viruses against all approved HIV clinical drugs together with inaccessible latent virus reservoirs and side effects of currently used compounds have limited the potency of existing anti-HIV-1 therapeutics. Therefore, there is a critical need for new safer drugs, active against resistant viral strains. Reverse transcriptase (RT) plays an essential role in the replication of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and remains a primary target of anti-HIV-1 drugs. To develop specific HIV inhibitors, we have elaborated a new strategy based on short antibody fragments derived from the unique Heavy-chain antibodies present in Camelidae called Nanobodies that targets RT-activation. The immunization of dromedaries with RT has lead to the isolation of a panel of Nanobodies that tightly bind the two subunits of RT and inhibit its DNA-dependent DNA polymerase activity at nanomolar range. From that screen we have elaborated an intrabody (cell penetrating anti-RT Nanobody) NbRT20 that constitutes a potential interesting anti-HIV compound.We demonstrated that NbRT20 inhibits RT polymerase activity and exhibiting a potent antiviral activity with a subnanomolar IC50. NbRT20 binds the thumb subdomain and restricts its flexibility and mobility resulting in an inactive/non processive dimeric conformation of the enzyme. From a mechanistic point of view, we have showed that NbRT20 is a conformational inhibitor. it prevents proper binding of primer/template and of dNTP and destabilizes the enzyme in an inactive/non processive dimeric conformation.Taken together, these results demonstrated that, the Nanobody platform may be highly effective at generating extremely potent and selective intrabody to neutralize RT and HIV proliferation.Key words: HIV-1, RT, Nanobodies, cell penetrating peptide

Les « cell penetrating peptides » (CPPs) sont des vecteurs peptidiques capables de délivrer diverses molécules (acides nucléiques, protéines, peptides, petites molécules, etc.) à l'intérieur des cellules de mammifères. Notre laboratoire a élaboré le vecteur amphipatique secondaire CADY capable de transporter, indépendamment de toute voie d'endocytose, des molécules thérapeutiques telles que les petits ARN interférents (siRNA). En effet, leur potentiel thérapeutique réside dans leur capacité à inhiber de manière spécifique l'expression de protéines dérégulées dans un cadre pathologique.Le sujet de ma thèse s'est centré sur la caractérisation et l'optimisation des complexes CADY/siRNA. Au cours de mes travaux, nous avons pu mettre en évidence que CADY adoptait une structure en hélice alpha en présence du siRNA ce qui conduit à la formation des nanoparticules. Notre étude a eu pour but d'optimiser la séquence de CADY et de contrôler sa formulation pour permettre le transfert de notre système de vectorisation d'une application in cellulo à une application in vivo. En premier lieu, nous avons mené une étude de relations structure-activité avec six peptides analogues de CADY, en réalisant des mutations sur les résidus tryptophanes (PSF1, PSF2, PSF3 et PSW) et sur la zone initiatrice de l'hélice alpha (PG9, PG16). L'analyse approfondie de ces analogues a permis de confirmer que la limitation du caractère amphipathique et du polymorphisme structural des vecteurs conduisaient à une réduction de l'efficacité d'internalisation. Parmi les 6 analogues, seules les nanoparticules à base de PG9 et PG16 présentent des résultats in cellulo comparables à ceux obtenus avec les nanoparticules CADY/siRNA. A ce jour, la séquence primaire de CADY étant la plus adaptée pour la transfection de siRNA, nous avons établi une procédure de formulation standardisée permettant un autoassemblage CADY/siRNA reproductible et homogène, dont la taille moyenne est de 106 ± 31 nm et l'indice de polydispersité de 0,357 ± 0,053. De plus, nous avons mis en place une procédure d'extrusion/lyophilisation afin de stocker les nanoparticules sous forme de poudre. Celle-ci peut être resuspendue en milieu aqueux sans modifications des propriétés colloïdales des nanoparticules ni de leur capacité de transfection.Dans le but d'améliorer la spécificité tissulaire et la biodisponibilité des nanoparticules CADY/siRNA pour une application in vivo, nous avons greffé des motifs de ciblage (YIGSR-S) et de furtivité (PEG) sur la séquence de CADY. L'ajout de ces deux entités, de natures très différentes, ne modifie que faiblement les caractéristiques physico-chimiques (ex. taille moyenne des complexes) et biologiques (transfection cellulaire) des nanoparticules. Ces résultats sont très encourageants pour le développement de nanoparticules dites de 3ème génération, sur lesquelles on peut greffer plusieurs sortes de molécules d'intérêts (ciblage, polymère, agent de contraste etc.).L'ensemble des résultats obtenus au cours de ma thèse marque un réel progrès dans l'optimisation de la formulation du vecteur CADY, et nous incitent à exploiter davantage son potentiel pour le transfert de siRNA in vivo. / Cell penetrating peptides (CPPs) are short peptides that can enter many cell types and transduce into cells a wide range of molecular therapeutics (nucleic acid, proteins, peptides, small molecules, etc.). Our laboratory has developed the secondary amphipathic peptide CADY able to promote the transport of small interfering RNA (siRNA) independently of all endocytotic pathways. Indeed, siRNA therapeutic interest lies on its ability to inhibit specifically deregulated proteins in the context of pathology. The subject of my thesis focused on the characterization and optimization of CADY/siRNA complexes. During my work, we have been able to show that CADY adopts a helical structure while interacting with the siRNA leading to the formation of nanoparticles. The goal of my study was to optimize CADY sequence and control its formulation to consider the transferring from an in cellulo to an in vivo application of our vectorization system. First, we conducted a structure-activity study with six analogues by mutating CADY on tryptophane residues (PSF1, 2, 3 and PSW) and in the area initializing helical structure (PG9, PG16). A thorough analysis of these analogues has confirmed that the limitation of the amphipathic character and structural polymorphism is directly related to the reduction of internalization efficiency of our CPPs. Among the six analogues, only PG16/siRNA and PG9/siRNA nanoparticles show in cellulo results equal to those obtained with CADY/siRNA. Based on the fact, that CADY is the most suitable vector for the transfection of therapeutic molecules such as siRNA, we have established a standard formulation procedure to obtain reproducible and homogeneous CADY/siRNA complexes with an average size of 106 ± 31 nm and a polydispersity index of 0.357 ± 0.053. In addition, we have implemented an extrusion/lyophilization step to allow nanoparticle storage as powder, which can be re-suspended in an aqueous solution without losing their colloidal and transfection properties.In order to improve tissue specificity and bioavailability of CADY/siRNA nanoparticles for an in vivo application, we have grafted ether a targeting sequence (YIGSR-S) or a stealth motif (PEG) to the CADY sequence. These two entities of very different nature provoke only few changes in the physicochemical (e.g. average size) and biological (cell transfection) characteristics of the nanoparticles formed with a siRNA. These results are very encouraging for the development of the so-called 3rd nanoparticle generation which includes several kinds of molecules (targeting, polymer, contrast agent etc.).These outcomes mark the real progress in CADY formulation optimization, and encourage us to further exploit its potential for the in vivo transfer of siRNA.

Cette thèse s’intéresse aux méthodes de classification par Machines à Vecteurs de Support (SVM) partiellement supervisées permettant la détection de nouveauté (One-Class SVM). Celles-ci ont été étudiées dans le but de réaliser la détection d’événements audio anormaux pour la surveillance d’infrastructures publiques, en particulier dans les transports. Dans ce contexte, l’hypothèse « ambiance normale » est relativement bien connue (même si les signaux correspondants peuvent être très non stationnaires). En revanche, tout signal « anormal » doit pouvoir être détecté et, si possible, regroupé avec les signaux de même nature. Ainsi, un système de référence s’appuyant sur une modélisation unique de l’ambiance normale est présenté, puis nous proposons d’utiliser plusieurs SVM de type One Class mis en concurrence. La masse de données à traiter a impliqué l’étude de solveurs adaptés à ces problèmes. Les algorithmes devant fonctionner en temps réel, nous avons également investi le terrain de l’algorithmie pour proposer des solveurs capables de démarrer à chaud. Par l’étude de ces solveurs, nous proposons une formulation unifiée des problèmes à une et deux classes, avec et sans biais. Les approches proposées ont été validées sur un ensemble de signaux réels. Par ailleurs, un démonstrateur intégrant la détection d’événements anormaux pour la surveillance de station de métro en temps réel a également été présenté dans le cadre du projet Européen VANAHEIM / This thesis addresses partially supervised Support Vector Machines for novelty detection (One-Class SVM). These have been studied to design abnormal audio events detection for supervision of public infrastructures, in particular public transportation systems. In this context, the null hypothesis (“normal” audio signals) is relatively well known (even though corresponding signals can be notably non stationary). Conversely, every “abnormal” signal should be detected and, if possible, clustered with similar signals. Thus, a reference system based on a single model of normal signals is presented, then we propose to use several concurrent One-Class SVM to cluster new data. Regarding the amount of data to process, special solvers have been studied. The proposed algorithms must be real time. This is the reason why we have also investigated algorithms with warm start capabilities. By the study of these algorithms, we have proposed a unified framework for One Class and Binary SVMs, with and without bias. The proposed approach has been validated on a database of real signals. The whole process applied to the monitoring of a subway station has been presented during the final review of the European Project VANAHEIM

La vidéosurveillance représente l’un des domaines de recherche privilégiés en vision par ordinateur. Le défi scientifique dans ce domaine comprend la mise en œuvre de systèmes automatiques pour obtenir des informations détaillées sur le comportement des individus et des groupes. En particulier, la détection de mouvements anormaux de groupes d’individus nécessite une analyse fine des frames du flux vidéo. Dans le cadre de cette thèse, la détection de mouvements anormaux est basée sur la conception d’un descripteur d’image efficace ainsi que des méthodes de classification non linéaires. Nous proposons trois caractéristiques pour construire le descripteur de mouvement : (i) le flux optique global, (ii) les histogrammes de l’orientation du flux optique (HOFO) et (iii) le descripteur de covariance (COV) fusionnant le flux optique et d’autres caractéristiques spatiales de l’image. Sur la base de ces descripteurs, des algorithmes de machine learning (machines à vecteurs de support (SVM)) mono-classe sont utilisés pour détecter des événements anormaux. Deux stratégies en ligne de SVM mono-classe sont proposées : la première est basée sur le SVDD (online SVDD) et la deuxième est basée sur une version « moindres carrés » des algorithmes SVM (online LS-OC-SVM) / One of the major research areas in computer vision is visual surveillance. The scientific challenge in this area includes the implementation of automatic systems for obtaining detailed information about the behavior of individuals and groups. Particularly, detection of abnormal individual movements requires sophisticated image analysis. This thesis focuses on the problem of the abnormal events detection, including feature descriptor design characterizing the movement information and one-class kernel-based classification methods. In this thesis, three different image features have been proposed: (i) global optical flow features, (ii) histograms of optical flow orientations (HOFO) descriptor and (iii) covariance matrix (COV) descriptor. Based on these proposed descriptors, one-class support vector machines (SVM) are proposed in order to detect abnormal events. Two online strategies of one-class SVM are proposed: The first strategy is based on support vector description (online SVDD) and the second strategy is based on online least squares one-class support vector machines (online LS-OC-SVM)

Les astrocytes deviennent réactifs dans les maladies neurodégénératives (MND) comme la maladie d’Alzheimer (MA) et de Huntington (MH) mais les conséquences fonctionnelles de cette réactivité sont peu connues. Dans cette étude, nous avons évalué 1) les voies de signalisation impliquées dans la réactivité astrocytaire, 2) la contribution des astrocyte réactifs (AR) à la dysfonction neuronale dans des modèles de MND et 3) les caractéristiques fonctionnelles des AR.Nous avons montré que la voie JAK2/STAT3 est responsable de la réactivité astrocytaire dans des modèles murins de la MA et la MH. Nous avons développé de nouveaux vecteurs viraux ciblant cette voie dans les astrocytes, in vivo. Grâce à ces outils, nous avons étudié la contribution des AR à la dysfonction neuronale dans deux modèles murins de la MH. Nos résultats suggèrent que les AR ne jouent pas un rôle central dans ces modèles de pathologie. En ciblant la voie JAK2/STAT3, nous avons induit la réactivité astrocytaire chez la souris sauvage et avons montré que cette voie régule la transcription de gènes impliqués dans des fonctions cellulaires importantes. De plus, nous avons observé que l’activation des astrocytes conduit à une diminution de la plasticité synaptique dans le cerveau de souris.En conclusion, nous avons montré que la voie JAK2/STAT3 est une voie centrale dans les AR. Nous avons développé des vecteurs viraux innovants pour évaluer 1) la contribution des AR à la dysfonction neuronale dans des modèles de MND et 2) les propriétés fonctionnelles des AR in vivo. L’étude des AR permettra d’identifier de nouvelles cibles moléculaires pour manipuler ces cellules pléiotropes à des fins thérapeutiques. / Astrocyte reactivity is a hallmark of pathological conditions in the CNS including neurodegenerative diseases (ND) such as Alzheimer’s (AD) and Huntington’s (HD) diseases. Reactive astrocytes (RA) are identified by morphological changes but their functional features and influence on neurons are poorly understood, especially in ND. Therefore, we aimed at 1) identifying the signaling cascades involved in astrocyte reactivity in ND, 2) evaluating RA contribution to disease phenotype in ND models and 3) deciphering RA functional features. The JAK2/STAT3 pathway is a known trigger of astrocyte reactivity in CNS injuries. Here, we show that this pathway is a common inducer of astrocyte reactivity in AD and HD models. We developed new viral vectors to target this cascade in astrocytes and manipulate astrocyte reactivity in vivo. We used these vectors to determine the contribution of RA to neuronal dysfunction in HD mouse models. We found that RA do not primarily influence disease phenotype in HD. Last, we targeted the JAK2/STAT3 pathway in WT mice to characterize RA functional features in vivo. We show RA undergo transcriptional changes of numerous genes involved in metabolism, protein degradation pathways and immune response. Moreover, we show that astrocyte reactivity alters synaptic plasticity in the mouse hippocampus. Our results identify the JAK2/STAT3 pathway as a central cascade for astrocyte reactivity. The viral vectors developed in this project represent powerful tools to decipher the roles of RA in various ND models and to characterize RA functional features in vivo. Better understanding RA functions may lead to the identification of new therapeutic targets for ND.

La distribution de principes actifs dans le système nerveux central (SNC) est entravée par la présence d'une barrière physiologique, la barrière hémato-encéphalique (BHE). L'endothélium cérébral est pourvu d'un large éventail de systèmes de transport, parmi lesquels la trancytose récepteur-dépendante, qui peut être mise à profit pour vectoriser toute une gamme d'agents thérapeutiques vers le SNC de manière non invasive. Dans le cadre de cette approche, le LDLR (Low Density Lipoprotein Receptor), exprimé à la surface de la BHE, est une cible particulièrement intéressante. L'objectif de ce travail est le développement de nouveaux ligands du LDLR en tant que vecteurs potentiels de la BHE. Le criblage d'une librairie de peptides aléatoires dirigée contre le LDLR a permis l'identification d'un peptide 15-mer cyclique ayant une haute affinité in vitro. Une étude des relations structure/activité a ensuite été menée afin d'améliorer l'affinité pour le LDLR et d'augmenter la stabilité plasmatique de ce peptide. Cette étude a abouti à l'identification d'un nouveau peptide « lead » qui a été conjugué à des molécules actives afin d'évaluer la capacité du peptide à vectoriser un principe actif à travers la BHE après administration in vivo chez la souris. / Drug delivery to the central nervous system (CNS) is hindered by the presence of a physiological barrier, the blood-brain barrier (BBB). The brain endothelium is endowed with a series of transport systems, including receptor-mediated transcytosis. This system can also be used to transport therapeutics into the brain as a non-invasive manner. Among receptors expressed on the BBB, the low density lipoprotein receptor (LDLR) is relevant as a drug delivery system. This project is dedicated to the development of new peptide-based ligands of LDLR as potential BBB-vectors. The screening of a random peptide library directed to the LDLR led to the identification of hits such as a cyclic 15-mer peptide with high in vitro affinity. A structure/activity relationship study was then carried out in order to improve its affinity towards the LDLR and to increase its plasmatic stability. This study led to the identification of a new lead peptide which was conjugated to bioactive compounds in order to assess the ability of our peptide to shuttle a drug across the BBB following in vivo administration in mice.

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