Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L'autophagie est un mécanisme de dégradation lysosomale qui joue un rôle important dans l'immunité innée et adaptative. La relation entre le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) et l'autophagie est complexe. En effet, l'équipe a montré que l'enveloppe virale du VIH-1 (Env), exprimée à la surface des cellules infectées, induit une autophagie massive dans les cellules T CD4 bystanders non infectées. Au contraire, lorsque ces cellules s'infectent de façon productive, l'autophagie est inhibée, suggérant qu'une ou plusieurs protéines virales soient capables de bloquer ce processus. L'objectif de ce travail de thèse a été de rechercher ces protéines virales et leur mécanisme d'action. Un crible double hybride en levure a permis de mettre en évidence que plusieurs protéines du VIH-1 sont capables d'interagir avec des protéines autophagiques (Atg), et plus spécifiquement que la protéine virale Vif (Virion infectivity factor) interagit directement avec la protéine LC3, protéine essentielle au processus autophagique. Cette interaction a été confirmée en système in vitro et in vivo (GST pull-down et immunoprécipitation). Plusieurs mutants des protéines Vif et LC3 ont été réalisés pour déterminer les domaines de liaison. La partie C-terminale de Vif ainsi que la glycine C-terminale de LC3, responsable de la conjugaison au phosphatidylethanolamine (PE), semblent être les domaines impliqués dans cette interaction. Une des principales fonctions de Vif connues est de dégrader, via le protéasome, les facteurs cellulaires APOBEC (Apolipoprotein B mRNA-editing, enzyme-catalytic, polypeptide-like) et en particulier la protéine APOBEC3G (A3G). Les résultats montrent que Vif est impliquée dans le blocage de l'autophagie induite par l'enveloppe indépendamment de son action sur A3G. / Autophagy is a lysosomal degradation pathway involved in the innate and adaptative immunity. The relationship between the Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) and autophagy is complex. The team has demonstrated that autophagy is induced in uninfected CD4 T cells after contact with infected cells expressing HIV-1 envelope glycoproteins (Env), leading to apoptosis. In contrast, when these cells are productively infected, autophagy is repressed, suggesting that one or several viral proteins are able to block this process. The aim of the thesis was to search these viral proteins and to determine their mechanism of action. A two-hybrid screen has revealed that several HIV-1 viral proteins are able to interact with autophagic proteins (Atg). In particular, Vif (Virion infectivity factor) interacts directly with LC3, a protein involved in the formation of autophagosomes. This interaction has been confirmed in vitro and in vivo (GST pull-down and immunoprecipitation). Several mutants of Vif and LC3 have been done to analyze the binding domains. The C-terminal part of Vif and the C-terminal glycine of LC3, responsible for the conjugation to PE, seem to be involved in the interaction between Vif and LC3.Vif plays an important role during HIV-1 infection. One of its main functions is to degrade, by the ubiquitin-proteasome system, the antiviral factors called APOBECs (Apolipoprotein B mRNA-editing, enzyme-catalytic, polypeptide-like) and in particular APOBEC3G (A3G). Our results demonstrate that Vif is involved in the blockade of Env-mediated autophagy independently of its role on A3G.

Nous proposons de contribuer par une approche géographique à l’étude du phénomène d’émergence de maladies virales en Afrique forestière équatoriale en nous appuyant sur les origines probables de l’infection à VIH-sida. Le Virus d’Immunodéficience Humaine (VIH), responsable de la pandémie actuelle de sida, est d’origine zoonotique. Né de la recombinaison des formes simiennes de rétrovirus, le virus humain (VIH) est issu du passage de la barrière inter-espèces des agents viraux portés par les primates (Virus d’Immunodéficience Simienne - VIS) et qui ont été sélectionnés au fil des temps et à l’occasion d’expositions multiples et prolongées aux organismes humains.L’objet de ce travail est la lecture du processus d’émergence des maladies virales comme un système dans lequel interagissent dynamiques spatiales, aspects humains et paramètres environnementaux. Il s’agit d’explorer la piste des origines de l’émergence du VIH-sida sous le prisme d’une étude géographique : les habitudes migratoires, territoriales, domestiques des populations forestières de l’est Cameroun peuvent créer des situations périlleuses en termes d’exposition, de diffusion et de propagation des maladies virales. / Through a geographical approach, we propose to contribute to the study of viral disease emergence in the equatorial African forestry by focusing on the probable original causes of the HIV-Aids virus. The Human immunodeficiency virus, responsible for the current Aids pandemic has zoonotic origins. Born from the recombination of several forms of simian retroviruses, the human virus (HIV) comes from the crossing of the inter-species barrier by viral agents carried by the primates (Simian Immunodeficiency Virus - VIS) and which have over time been selected and following multiple exposures and extended to the human organisms.The subject of this work is treating the viral diseases emergence process as a system within which spatial dynamics, human aspects and environmental parameters interact. This requires exploring the origins of the emergence of HIV-aids, through the prism of a geographical study: migration, territorial, and domestic patterns of east Cameroonian forestry can create perilous situations in terms of exposure, diffusion and propagation of viral diseases.