La spironolactone (SP), est un antagoniste de l’aldostérone, utilisée dans le traitement de l’hypertension. Le traitement de cellules par la SP induit la dégradation spécifique de la protéine XPB (Alekseev et al., 2014). L’utilisation de la SP sur des lignées lymphocytaires (Jurkat T) et des lymphocytes primaires issus du sang (CD4+ activées), préalablement infectées par le VIH (type 1 ou type 2), entraîne une forte dégradation de la protéine XPB et une inhibition importante de l’infection virale. Pour confirmer la spécificité de la spironolactone sur la réplication du VIH, nous avons utilisé en parallèle l’éplérénone, analogue structurale de la spironolactone incapable de dégrader la protéine XPB. A contrario, lorsque l’on traite les cellules avec l’éplérénone, l’infection virale n’est pas inhibée. Par ailleurs, le traitement par la spironolactone a mis en évidence un effet sur l’activation de la transcription du promoteur LTR du VIH dépendante de Tat, effet qui n’est pas observé si le LTR est activé via des voies alternes (PMA et TNF). La quantification des ARN cellulaires et viraux a montré le rôle spécifique de l’action de la SP sur la transcription du promoteur LTR en présence de la protéine Tat. La spironolactone est incapable d’inhiber la transcription de promoteurs viraux différents du LTR du VIH. La spironolactone est également capable d’inhiber la réactivation de la transcription à partir du LTR du VIH dans un modèle contenant un provirus latent. Cette molécule ouvre de nouvelles perspectives concernant les molécules inhibitrices de la transcription virale et met en lumière le rôle de cofacteur de la protéine XPB dans l’infection par le VIH. / Spironolactone (SP) is an aldosterone antagonist used in hypertension treatment for many years. SP treatment is responsible for a rapid and specific degradation of the XPB protein (Alekseev et al., 2014). Jurkat and primary CD4 + T cells infected by HIV-1 or HIV-2 and treated by SP show a strong degradation of the XPB protein and an important inhibition of viral infection. To confirm specificity of SP action on HIV, we have used a structural analogue of SP, Eplerenone (EPL), which can’t degrade XPB. On the contrary, EPL is unable to inhibit infection of cells previously infected by HIV. Otherwise, SP inhibition of HIV seems to be specific of Tat dependent transcription from the HIV promoter, because activation of this promoter with PMA or TNF is not affected by SP. Quantification of viral and cellular RNA show that only LTR transcription is affected by SP. Transcription of other promoters was measured in presence of SP and Tat but no inhibition of gene transcription has been observed. Finally, SP is also able to inhibit HIV LTR reactivation from latently infected T cells. This drug appears as a new anti-HIV compound and gives new perspectives concerning transcriptional inhibitors of HIV replication. This molecule also highlights the cofactor role of XPB during HIV replication in natural target cells.

La transcription est une étape fondamentale dans l'expression des gènes. Cependant, elle reste incomplètement caractérisée dans les cellules vivantes. Pour mieux comprendre la dynamique de la transcription, notre laboratoire a amélioré le système de marquage d'ARN en utilisant la séquence codante pour MS2, facilement fusionnée avec le promoteur d'intérêt et inséré copie unique dans deux lignées cellulaires HeLa cellules. Cette construction permet une vue quantitative de la transcription, a l’échelle de la molécule unique, en temps réel. Nous avons trouvé que le VIH-1 est transcrit par des groupes de polymérases nominés convois. La transcription oscille de manière aléatoire avec des périodes actives (ON) et inactives (OFF) et est contrôlée indépendamment.Sur la base de cette découverte, nous avons étudié: (i) comment l'architecture de différents promoteurs de mammifères contrôle la cinétique transcriptionnelle; et (ii) le rôle du transactivateur transcriptionnel (Tat), le régulateur principal de la transcription du VIH-1, dans les cellules vivantes. Pour traiter ces questions, une nouvelle méthode de modélisation a été établi, combinant l'information des fluctuations transcriptionnelles avec différentes résolutions temporelles. Cela a donné une vue complète et précise du processus stochastique, décrit par le modèle de Markov. Cinq des six promoteurs de mammifères pourraient être définis par trois états, probablement contrôlés par des mécanismes différents. Le passage entre ces états est défini par les constantes de vitesse et l'écart entre eux pourrait potentiellement expliquer la différence dans la quantité d'ARN produit. De manière intéressante, nous avons constaté que les taux de passage entre les états inactifs et profondément silencieux sont la marque distinctive de différents promoteurs, suggérant que les événements cruciaux définissant les profils transcriptionnels sont en fait des événements pré-transcriptionnels.Pour étudier le rôle de Tat, des lignées cellulaires contenant un rapporteur du VIH-1 et une quantité différente de Tat ont été produites. Avec cette approche décrite ci-dessus, nous avons montré que Tat, précédemment caractérisé en tant qu'acteur dominant dans la libération de la polymérase en pause, agit longtemps avant que la transcription soit initiée. Ces résultats frappants apportent de nouvelles perspectives concernant la dynamique transcriptionnelle du VIH-1 contrôlée par Tat. / Transcription is a fundamental step in gene expression. However, it is incompletely characterized in single living cells. To address this question, our laboratory developed the improved RNA tagging system using MS2-binding protein that could easily be fused with the promoter of interest inserted in a single copy in HeLa cell lines. This construct allows quantitative, single molecule view of the transcription in a real time. We have found that HIV-1 is transcribed by groups of closely spaced polymerases referred as convoys. The transcription oscillates randomly between active (ON) and inactive (OFF) periods that are controlled independently.On the basis of this discovery, we further investigated: (i) how architecture of different mammalian promoters controls the transcriptional kinetics; and (ii) the role of transcriptional transactivator (Tat), the master regulator of in HIV-1 transcription in living cells. To address this, new pipeline for the quantification was established, combining the information of transcriptional fluctuations with different temporal resolutions. This gave the full and precise view of the stochastic switching, described by the Markov model. Five of six mammalian promoters could be defined by three states, probably controlled by different mechanisms. Switching between them is defined by the rate constants and the discrepancy among them could potentially explain the difference in the amount mRNA produced. Interestingly, we found that switching rates between inactive, deeply silent states are the hallmark of different promoters, suggesting that the crucial events defining the transcriptional profiles are in fact pre-transcriptional events.To address the role of Tat, cell lines containing HIV-1 reporter and different amounts of Tat were produced. With the above described approach, we found that Tat, previously characterized as dominant player in the release of the paused polymerase, actually acts long before the transcription is initiated. These striking results bring new insights of HIV-1 transcriptional dynamics controlled by Tat.

Se asume que los factores como la discriminación, el hacinamiento, la promiscuidad y la pobreza determinan que la tasa de infección de la población masculina entre los 25 y 40 años sea proporcionalmente mayor, sin embargo, existen otros factores, (como un inadecuada aplicación de los protocolos de atención) que podrían llegar a ser determinantes para que este fenómeno se manifieste bajo esas características. Nuestro trabajo busca explicar cuán determinante son los eventuales problemas que pueda tener la gestión desde diversos aspectos: el normativo, el presupuestal, la carencia de personal, la desarticulación en las compras, que de una manera directa o indirecta inciden en lograr la adherencia al tratamiento del TARGA (Tratamiento de Gran Actividad) en los beneficiarios del mismo. Al respecto, adicionalmente consideramos que un adecuado manejo de los protocolos de atención y un posterior seguimiento por parte de los profesionales de la salud es fundamental. En ese sentido, planteamos la existencia de un vínculo entre una adecuada gestión así como una correcta aplicación de los protocolos de atención −con un real enfoque en derechos humanos− como factor que logre la adherencia al tratamiento en la población con VIH-SIDA. / Tesis

Les patients HIV controllers (HICs) sont des patients infectés par le VIH contrôlant spontanément la réplication virale sans traitement anti-rétroviral (TARV). Certains de ces patients présentent, au cours de leur suivi, une baisse de leurs lymphocytes T CD4 (LT CD4) et parfois, perdent le contrôle antiviral. Nous avons ainsi voulu étudier les paramètres d’activation immunitaire et d’inflammation systémique chez ces patients.Dans le travail n°1, nous avons quantifié plusieurs biomarqueurs de l’inflammation, et nous avons mis en évidence qu’en dépit d’une charge virale ARN VIH très faible, les HICs présentaient des taux de TNFα, IP10 et CD14 soluble anormalement élevés. La chimiokine IP10, produite sous l’effet des IFN de type I et II, était celle qui permettait le mieux de distinguer le profil inflammatoire des HICs par rapport aux témoins non infectés ou aux patients progresseurs. Notamment, les taux d’IP10 étaient inversement corrélés aux LT CD4 circulants. Nous avons poursuivi cette analyse dans le Travail n°2 par l’analyse en qPCR de gènes induits par l’Interféron (ISGs), au sein des LT CD4, LT CD8 et monocytes triés ex vivo. Le niveau d’expression des ISGs et leur régulation étaient différents selon le type cellulaire. En outre, le gène ifitm1 était surexprimé au sein des LT CD4 des HICs. Son rôle exact mérite d’être caractérisé précisément. Enfin, nous avons analysé les causes d’échappement immunologique et virologique des HICs de la cohorte ANRS CO21 CODEX, montrant queles taux de LT CD4, de charge virale ultra-sensible et d’IP10 à l’inclusion étaient anormaux chez les patients à risque d’échappement.Ces résultats soulignent donc que chez certains HICs, une inflammation anormale persiste. La place de ces biomarqueurs pour identifier les HICs à risque de progresser, chez lesquels un TARV devrait être instauré, doit être précisée. De même, le ciblage de ces voies d’activation immunitaire doit être étudié afin d’en réduire les conséquences. / HIV controllers patients (HICs) are HIV-infected patients who spontaneously control the viral replication without anti-retroviral treatment (ART). Some of these patients experience a decline of their CD4 T cell count (CD4 Tc) and/or lose their ability to control the virus during follow-up. Our aim was to study the parameters of immune activation and systemic inflammation in such settings.In the first article, we quantified several biomarkers of inflammation in HICs, and we highlighted that despite very low circulating HIV RNA viral load, HICs had higher levels of TNF, soluble CD14 and IP10 than healthy volunteers. IP10, depending on the production of type I and II IFN, was the one that allowed the better distinction in the inflammatory profile of HICs compared with uninfected controls or viremic patients. In particular, IP10 levels were negatively correlated to circulating CD4 T cell counts. We continued this analysis by performing qPCR analyses of the expression of 4 Interferon stimulated genes (ISGs) in sorted circulating CD4 T lymphocytes, CD8 T lymphocytes and monocytes ex vivo. The level of ISGs and their regulation differed depending on the cell type. In addition, Ifitm1 was overexpressed in HICs’ CD4 T cells. His precise role in antiviral control and/or regulation of inflammation should be further characterized. Lastly, we analyzed the immunological and virological progression causes in the HICs ANRS CO21 CODEX cohort, showing that CD4 T cell counts (nadir and at inclusion), as well as ultra-sensitive HIV viral load and IP10 levels at inclusion were abnormal in patients at risk of progression. These results point out that in some HICs, abnormal inflammation persists. The role of these biomarkers in the biological follow up of HICs must be specified to better identify patients at risk of progression, in which ART should be earlier initiated. Similarly, immunomodulatory drugs should be further studied in order to reduce the long term consequences of persistent inflammation in HICs.

L’objectif de cette thèse est de décrire la prise en charge en France des femmes enceintes infectées par le VIH à l’ère des multithérapies, de mesurer les écarts par rapport aux recommandations, d’identifier des facteurs liés à des prises en charge non optimales du point de vue du risque de transmission et d’améliorer les recommandations pour certaines situations minoritaires encore mal étudiées. Ce travail est issu des données de l’Enquête Périnatale Française (ANRS-EPF), la seule cohorte nationale et l’une des plus larges sur le plan international, avec 17 491 couples mères-enfants inclus depuis 1986.Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par multithérapie (96,5% en 2009) et le taux de transmission est inférieur à 1% (0,6% ; IC95% : 0,2-1,4). Les prises en charge non optimales du point de vue de la prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME)(dépistage du VIH tardif, absence ou retard à l’initiation des traitements antirétroviraux pendant la grossesse, en perpartum ou en prophylaxie post-natale, échec virologique en fin de grossesse, accouchement par voie basse malgré une charge virale non contrôlée, allaitement maternel) sont de plus en plus rares en France (0,2% à 5,5% en 2009). Le taux de césarienne reste cependant nettement plus élevé qu’en population générale, du fait notamment d’un taux élevé de césariennes programmées malgré une charge virale contrôlée, ce qui n’est pas conforme aux recommandations. On n’observe pas pour autant un taux de transmission plus bas pour les césariennes programmées lorsque la charge virale est contrôlée.L’immigration en provenance d’un pays d’Afrique sub-saharienne est associée à un diagnostic du VIH plus tardif pendant la grossesse, mais l’accès à la PTME et l’observance semblent similaires à ceux des Françaises de métropole, une fois le diagnostic établi. La non divulgation du statut VIH maternel au père de l’enfant, plus fréquente chez les africaines, est associée à une PTME moins optimale, mais sans augmentation de la transmission mère–enfant du VIH.Nous avons également évalué les recommandations pour certaines situations minoritaires.Pour les femmes infectées par le VIH-2 (2,6% des femmes de la cohorte EPF), dont le risque de transmission mère-enfant est spontanément faible, nos résultats contribuent à justifier une prise en charge moins intensive que celles des femmes infectées par le VIH-1. Pour les femmes nécessitant une amniocentèse, associée à un risque accru de transmission mère-enfant avant l’ère des multithérapies, nos résultats ne montrent pas d’augmentation de risque chez les femmes traitées par multithérapie.Nos résultats sont globalement encourageants pour un système offrant un accès universel et gratuit aux soins pour le VIH, facilitant ainsi l’accès aux soins aux populations en situation de précarité, qui restent néanmoins les plus à risque de prises en charge non optimales. / The objective of this Ph.D thesis is to describe the care received by HIV-infected pregnant women in France in the era of multitherapy, to assess how actual practices differ from recommendations, to identify factors related to non optimal care for prevention of mother-to child HIV transmission (PMTCT) and to improve recommendations for some minority situations that have not been well evaluated.Work for this thesis was done using data from the French perinatal cohort ANRS-EPF, the only national multicenter cohort and one of the largest, having included 17 491 mother-child couples since 1986.Currently, almost all women are treated with multitherapy (96.5% in 2009) and the transmission rate is below 1% (0.6%; 95%CI: 0.2-1.4). Non optimal care for PMTCT (late HIV diagnosis, lack or late initiation of antiretroviral treatment during pregnancy, intrapartum and postnatal prophylaxis, virological failure at delivery, vaginal delivery despite uncontrolled viral load, maternal breastfeeding) has become increasingly rare in France (between 0.2% and 5.5% in 2009). The cesarean section rate is however clearly higher than in the general population, most notably due to a higher rate of elective cesarean section among women with a controlled viral load, which does not comply with the recommendations. And yet elective cesarean section performed on women with a controlled viral load does not result in a lower transmission rate.Migration from a sub-Saharan African country is associated with a later HIV diagnosis during pregnancy, but access to PMTCT and adherence seem similar once HIV infection is diagnosed. Failure for a mother to disclose her HIV status to the child’s father, which occurs more frequently with African women, is associated with less optimal PMTCT strategies but without any increase in MTCT rate.We have also evaluated the recommendations for some minority situations. For HIV-2infected women (2% of EPF cohort), who had a spontaneously lower MTC rate, our results contribute to justifying a less intensive PMTCT than for HIV-1 infected women. For women needing an amniocentesis, which, before the multitherapy era, was associated with an increased transmission rate, our results suggest that the transmission risk is no longer greater for women being treated by multitherapy.Our findings are encouraging as they demonstrate the effectiveness of a health care system which promoting free universal access to HIV care has succeeded in reaching out the most under privileged populations, thereby making it easier for them to receive optimal care although they remain at risk for non optimal PMTCT practices.

L'effet protecteur de la circoncision masculine (CM) contre l'acquisition hétérosexuelle du VIH chez les hommes a été démontré dans trois essais contrôlés randomisés menés en Afrique australe et de l'Est, et sa généralisation a été recommandée par l’OMS et l’ONUSIDA comme une composante complémentaire importante des stratégies de prévention du VIH dans les pays à forte incidence du virus et bas taux de CM. Cependant, la généralisation de la CM dans les communautés ou elle n’est pas une norme sociale pose de nombreux défis en ce qui concerne son acceptabilité, son implémentation, son acceptation et son impact sur les comportements sexuels ainsi que sur les connaissances, attitudes et pratiques concernant la CM. Le projet ANRS 12126 Bophelo Pele a été implémenté à la suite des recommandations internationales dans la communauté d’Orange Farm, en Afrique du Sud, site du premier essai randomisé contrôlé sur la CM, et communauté cible de cette stratégie. Les activités de recherche menées au sein du projet prouvent que la généralisation de la CM est acceptable et réalisable rapidement dans une communauté à ressources limitées, selon les directives des instances internationales, de manière sure et coût-efficace. Son acceptation parmi les hommes non-circoncis est satisfaisante. De plus, trois ans après l’implémentation du projet, et bien que les connaissances envers la CM et son effet sur le risque du VIH restent à être améliorées, aucune différence de comportement sexuel n’a été décelée entre les hommes circoncis et les hommes non-circoncis ainsi qu’entre les partenaires des hommes circoncis et celles des hommes non-circoncis. La CM comme méthode de prévention du VIH dans les communautés hyperendémiques est donc une stratégie qui promet d’avoir un impact considérable sur l’épidémie en Afrique australe et de l’Est. / The protective effect of male circumcision (MC) on HIV heterosexual acquisition among men was demonstrated in three randomized controlled trials conducted in Southern and Eastern Africa, and its roll-out has been recommended by the WHO and UNAIDS as an important complementary component of HIV prevention strategies in high incidence communities with low rates of MC. However, the scale-up of MC in communities where it is not a social norm raises several challenges in regards to its acceptability, its implementation, its uptake, and its impact on sexual behavior as well as knowledge, attitudes and practices about MC. The ANRS 12126 Bophelo Pele project was implemented following the international recommendations in the community of Orange Farm (South Africa), site of the first MC randomized controlled trial, and target community of this strategy. Research activities conducted to evaluate the project show that the roll-out of MC is acceptable and can be implemented quickly in limited resources settings according to international recommendations in a safe and cost-effective manner. MC uptake among uncircumcised men is satisfactory. In addition, three years after project implementation, no difference in sexual behavior between circumcised men and uncircumcised men and between female partners of circumcised and uncircumcised men was detected, although knowledge and attitudes about MC and its association with HIV could be improved. MC as an HIV prevention method in hyperendemic communities is a promising strategy which can have a considerable impact on the epidemic in Eastern and Southern Africa.

Les muqueuses représentent la principale voie de contamination par le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) indiquant qu'une protection au niveau des muqueuses serait nécessaire dans la prévention et le développement d'un vaccin efficace. La prise en charge du VIH-1 par l'intermédiaire de la gp120 se fait, grâce à des lectines de type C, au niveau de la muqueuse par les cellules de Langerhans (Langerine) et au niveau de la sous-muqueuse par les cellules dendritiques (DC-SIGN). Notre but était d'analyser la présence d'anticorps capables de bloquer l'interaction entre le virus et les lectines. Nous avons développé des tests spécifiques pour l'étude de la liaison de la gp120 du VIH-1 avec la Langerine et le DC-SIGN. Grâce à ces tests, nous avons pu caractériser des anticorps, dirigés contre la Langerine ou le DC-SIGN, permettant le blocage de la fixation de la gp120 sous forme conformationnelle. Nous avons utilisé ces tests validés pour étudier la fréquence d’anticorps bloquants dans le sérum de 110 individus séropositifs et 30 individus séronégatifs. Seulement peu de sujets infectés ont développé ce genre d'anticorps durant l'infection par le VIH-1. Nous avons pour la première fois décrit des anticorps bloquants chez des sujets séropositifs avec la capacité potentielle d’interférer dans la transmission des particules virales aux cellules dendritiques. Ces résultats permettent d'espérer la conception de nouvelles stratégies pour bloquer la transmission du VIH-1 au niveau des muqueuses et prévenir la dissémination du virus. Ces tests permettront de doser l'inhibition de la liaison de la gp120 soit à la Langerine soit au DC-SIGN et d'étudier différentes cohortes de sujets séropositifs et séronégatifs mais fortement exposés (HEPS) / Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) is primarily transmitted sexually through mucosal surfaces, indicating that protection at mucosal sites may be crucial in prevention and in the development of an effective conventional vaccine against HIV-1. The HIV-1 gp120 is recognized by the C-type lectins of Langerhans cells (LCs), Langerin, in the mucosa and by the C-type lectins of dendritic cells (DCs), DC-SIGN in the sub-mucosa. Our aim was to analyze the presence of antibody able to block HIV / Lectins interactions. We have developed specific assays for the study of the binding of HIV-1 gp120 on human Langerin and DC-SIGN. With these assays, we have been able to characterize specific DC-SlGN and Langerin antibodies able to block fixation of conformational gp120 envelope protein. We have used our validated assays to monitor the prevalence of blocking antibodies in the sera of one hundred and ten HIV-1-infected individuals and thirty HIV-1 non-infected individuals. Only few patients have developed such type of antibodies during their infection. This is the first report which describes blocking antibodies in patients with the potential capacity to interfere during the mucosal transmission of HIV particles to mucosal DCs. The results provide a framework for the design of effective strategies to block local transmission and prevent HIV-1 spread. These tests will allow the measuring of the inhibition of gp120 binding to langerin or to DC-SIGN and the screening of different cohorts of HIV-1 positive subjects and HIV-1 negative but highly exposed subjects (HEPS)

L'intégrase (IN) du VIH-1 est une enzyme qui catalyse l'intégration du génome du virus dans celui de la cellule infectée. Cette étape d'intégration est cruciale pour le virus pour qu'il puisse se répliquer de manière efficace, l'intégration est donc une cible de choix dans les thérapies antivirales. Comprendre les mécanismes qui participent à l'intégration est donc nécessaire afin de développer des solutions efficaces pour contrecarrer le virus.L’intégration rétrovirale est catalysée par une structure oligomérique d’IN et d’ADN viral bien particulière appelée intasome. Les intasomes rétroviraux catalysent l’intégration préférentiellement sur des nucléosomes, composés d’ADN enroulé de protéines histones, plutôt que sur de l’ADN nu. Ceci est en parti du aux contraintes physiques imposés par la structure de l’intasome, mais également grâce à des facteurs de ciblage cellulaires qui vont interagir avec à la fois l’intasome et des composants du nucléosome.Dans ce projet de thèse, nous avons pu mettre en évidence une nouvelle interaction hôte-pathogène entre l’IN du VIH-1 et la queue d’histone H4 (une des protéines constituant le nucléosome). Ce projet s’est ainsi focalisé autour de cette interaction et a permis de :• Démontrer l’importance de l’interaction entre l’IN du VIH-1 et la queue d’histone H4 lors du cycle viral et plus précisément pour l’étape d’intégration, validant ainsi cette interaction comme une nouvelle interaction hôte-pathogène.• D’identifier que la queue d’histone H4 est un partenaire essentiel de l’intasome du VIH-1 pour qu’il puisse s’ancrer sur le nucléosome.• Développer une nouvelle stratégie antivirale visant à bloquer cette interaction dans les cellules infectées grâce à des composés chimiques. / HIV-1 integrase (IN) catalyzes the insertion of the viral genome into the host cell chromatin. This step is crucial for the virus for its efficient replication, integration is thus of interest to target for antiviral strategies. Understanding the mechanisms involved in integration is important in order to develop efficient tools to fight the virus.Retroviral integration is catalyzed by the intasome, an oligomer of IN and viral DNA. Intasomes integrate onto nucleosomes, composed of DNA wrapped around histone proteins, over naked DNA.In this thesis project, we have identified a new host-pathogen interaction between HIV-1 IN and the H4 histone tail. The topic of the project was then focus on this interaction and has highlighted:• The importance of the HIV-1 IN – H4 histone tail interaction for the viral cycle, especially onto the integration step, validating a new host-pathogen interaction.• The identification of the H4 histone tail as an essential partner for HIV-1 intasome for its anchoring onto nucleosomes.• The development of a novel antiviral strategy aiming to block this interaction in infected cells using chemical compounds

Trois essais randomisés contrôlés ont démontré le rôle protecteur de la circoncision dans l'acquisition hétérosexuelle du VIH par les hommes. A la suite de ces essais, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA (ONUSIDA) ont recommandé que des programmes de circoncision volontaire médicalement encadrée (CVME) soient déployés dans les pays où la prévalence du VIH est forte et où peu d'hommes sont circoncis. Par ailleurs, L'OMS recommande une prévalence de la circoncision d’au moins 80% chez les adultes pour avoir un impact substantiel sur l'épidémie de VIH/SIDA en Afrique orientale et australe.Débutés en 2007 dans quatorze pays prioritaires de cette région, les programmes de promotion de la CVME ont permis une augmentation rapide de la prévalence de la circoncision à environ 50% en 2011.L’étude a été conduite à Orange Farm (Afrique du Sud) où un programme de promotion de la CVME similaires à ceux conduits dans les autres pays d’Afrique australe et orientale est en cours depuis 2007. Elle montré que la prévalence de la circoncision a augmenté de 12% à 53% entre 2007 et 2011, et qu'elle est restée stable depuis.Ensuite une stratégie novatrice conçue, basée sur l'information, les entretiens motivationnels, les discussions dans des foyers et une compensation financière a été testée à Orange Farm. Cette intervention a permis d’atteindre une prévalence de la circoncision de plus de 80% dans un temps court. Cette stratégie devrait être aisément adaptable à un autre contexte que celui de l'Afrique du Sud pour augmenter la prévalence de la circoncision à plus 80% en Afrique orientale et de diminuer l'incidence du VIH. / Three randomized controlled trials showed the protective role of circumcision in heterosexual HIV transmission. The World Health Organization (WHO) and the Joint United Nations Program on AIDS (UNAIDS) recommend that voluntary male medical circumcision (VMMC) programs should be rolled-out wherever there is a generalized HIV epidemic and few men are circumcised. WHO recommends a prevalence rate of at least 80% male circumcision in adults to have a substantial impact on the HIV/AIDS epidemic in Eastern and Southern Africa. Starting in 2007 in the fourteen Southern and Eastern Africa countries identified as priority countries, the programs to promote the CVME have allowed a rapid increase of the male circumcision prevalence rate. So very low in 2008, it rose to about 50% in 2011. This study showed that the male circumcision prevalence has remained almost stable among adults in the township of Orange Farm since 2011. Township where a similar promotion program to other Southern and Eastern African countries is underway since 2007. We then designed and tested an innovative strategy combining the existing strategy with the elements of interpersonal communication with a financial compensation and discussions with all members of the household. This new strategy tested showed that a male circumcision prevalence rate of 80% could be obtained in a very short time. This easily reproducible method should be encouraged in order to increase the male circumcision prevalence rate to 80% as recommended by WHO in severely HIV affected countries, and thus to decrease HIV incidence.

L’épidémiologie du VIH est en train de changer. Une nouvelle population, vieillissant avec le VIH, émerge et devrait prendre une place considérable dans les années futures. Les comorbidités liées à l’âge (CLA) sont nombreuses dans cette population et peu d’études évaluent leur impact conjointement. La création d’index pronostique dans cette population est une priorité de recherche. Les objectifs de cette thèse étaient donc d’étudier chez les patients vivant avec le VIH (PVVIH) âgés de 60 ans ou plus, la prévalence des principales CLA, d’identifier celles prédictives de la mortalité globale ou de l’excès de mortalité liée au VIH sur 5 ans, et de construire et réaliser la validation interne d’un score prédictif de mortalité sur 5 ans associant CLA et facteurs liés au VIH. Pour cela nous avons constitué une cohorte de 1415 PVVIH âgés de 60 ans ou plus, suivis entre 2008 et 2013 issus de la cohorte nationale française Dat’AIDS. Nous montrons que les CLA sont nombreuses chez les PVVIH âgés, et qu’elles impactent la mortalité globale ainsi que la mortalité liée au VIH. Les maladies cardiovasculaires et la maladie rénale chronique méritent une attention toute particulière du fait de leur prévalence et de leur impact. Le développement d’un score de comorbidités prédictif de la mortalité sur 5 ans, simple et discriminant, concernant une population qui sera considérable dans les années futures, pourra sous réserve de sa validation externe être utile au clinicien pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque, et au chercheur pour stratifier une population par groupe de risque de mortalité ou pour évaluer l’impact d’une intervention dans un groupe particulier. / The epidemiology of HIV is changing. A new population, aging with HIV, is emerging and is expected to take a significant place in future years. Age-related comorbidities (ARC) are numerous in this population and few studies evaluate their impact simultaneously. The validation of prognostic indexes in this population is a research priority. The objectives of this thesis were therefore to study, in people living with HIV (PLHIV) aged 60 or over, the prevalence of the main CLAs, to identify those predictive of overall mortality or HIV-related excess mortality over 5 years, and to construct and carry out the internal validation of a 5-year mortality prediction score associating CLA and HIV-related factors. For this purpose, we selected, from the French national Dat'AIDS cohort, 1415 PLHIV aged 60 or older followed between 2008 and 2013. We showed that CLA are numerous in older PHAs, and that they impact overall mortality as well as HIV-related mortality. Cardiovascular disease and chronic renal disease deserve special attention because of their prevalence and impact. The development of a simple and discriminating 5-year mortality comorbidity-based prediction score for a population that will be considerable in future years may, once externally validated, be useful to the clinician for the evaluation of the risk-benefit ratio, and to the researcher to stratify a population by mortality-risk groups or to assess the impact of an intervention in a particular group.