Dans les années qui ont suivi l’apparition de l’infection par le VIH, la priorité était donnée à la recherche thérapeutique. Depuis l’introduction des trithérapies antirétrovirales en 1996, la mortalité et la morbidité liées du VIH ont fortement chuté. Cependant, l’épidémie reste très active, notamment chez les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HSH), signifiant la nécessité d’un changement de paradigmes en termes de dépistage et de prévention. Cette thèse suit l’évolution d’une partie de la recherche en épidémiologie du VIH dans les pays du Nord, en s’intéressant d’abord à l’efficacité des traitements pour ensuite s’orienter vers les limites et les nouvelles stratégies de dépistage du VIH et enfin aborder le thème de la prévention. Elle regroupe cinq études épidémiologiques conduites en France.La première étude, conduite chez 175 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, a montré que le lopinavir/ritonavir était efficace quelques soient les polymorphismes portés par la protéase virale. La seconde étude, basée sur un modèle économique prenant en compte l’évolution des pratiques médicales et l’impact des nouveaux traitements a montré que le coût des soins relatifs au VIH est 535000€ par patient (coût actualisé : 320700€) pour une espérance de vie de 26,5 ans dans les conditions actuelles de prise en charge. Elle met en évidence que le coût annuel d’un patient est d’autant plus élevé qu’il débute la prise en charge à un stade avancé de la maladie (21600€/an s’il accède aux soins en stade sida ou avec un taux de CD4<200/mm3 vs. 19400€ avec un taux de CD4>500/mm3, coûts non actualisés). La troisième étude portant sur 1008 patients VIH nouvellement diagnostiqués, a montré que 93% des patients avaient consulté un médecin généraliste dans les trois années qui précèdent le diagnostic de VIH et que 82% des patients inclus qui consultaient pour des symptômes associés au VIH durant cette période avaient une opportunité manquée de proposition de dépistage du VIH. De même, 55% des HSH qui mentionnaient à une structure de soins leur appartenance à ce groupe à risque, avaient une opportunité manquée de dépistage. La quatrième étude a évalué un dépistage communautaire du VIH auprès des HSH (532 HSH ont été testés dans le cadre de l’étude). Ce dépistage a atteint des personnes à risque d’acquisition du VIH dont un tiers se dépistait peu dans les autres structures de dépistage. Parmi les 15 hommes testés positif (2,8%), 12 (80%) ont reçu la confirmation de leur séropositivité pour le VIH et ont été liés aux soins (médiane des CD4 =550/mm3). La cinquième étude, basée sur un design cas-témoins et menée chez les HSH dans le Nord (53 cas de syphilis précoce et 90 témoins) a mis en évidence la fellation réceptive sans préservatif et l’utilisation de jouets sexuels anaux comme principaux facteurs de risque de la syphilis. Nos résultats montrent les limites des stratégies actuelles de dépistage et sont en faveur d’un dépistage systématique du VIH en routine dans les structures de soins primaires, d’une extension de l’offre de dépistage pour les populations à risque spécifique et d’une prévention renforcée axée sur les mesures de réduction des risques du VIH mais aussi des IST. A l’ère des traitements antirétroviraux efficaces, bien tolérés, mais coûteux, le dépistage et la prévention sont des enjeux de poids dans la maitrise de l’épidémie. / In years following the onset of HIV infection, priority was given to therapeutic research. Since the introduction of highly active antiretroviral therapy in 1996, mortality and morbidity related to HIV have decreased dramatically. However, the epidemic remains active, especially among men who have sex with men (MSM), highlighting the need for changes in testing and prevention policies. This thesis presents the evolution of a part of research in epidemiology of HIV in Northern countries, focusing first on HIV treatments effectiveness then moving toward to limitations of current HIV testing strategies, new strategies of HIV testing, and finally addressing prevention. This Ph.D thesis contains five epidemiological studies conducted in France.The first study, conducted in 175 HIV-1 infected antiretroviral-naive patients, showed that lopinavir/ritonavir was efficient regardless to polymorphisms carried by the viral protease.The second study, based on an economic model accounting changes in medical practices and the impact of new drugs, showed that lifetime cost associated with HIV care is €535,000/patient (€320,700 discounted) for a life expectancy of 26.5 years under current conditions. Moreover, it highlighted that annual cost of care increases with late access to care (€21,600/year if AIDS or CD4 count <200 cells/mm3 at HIV care initiation, vs. €19,400 if CD4 count >500 cells/mm3, undiscounted costs).The third study conducted in 1,008 HIV-infected patients newly diagnosed, showed that 93% of patients had seen a general practitioner within 3-year period prior to HIV diagnosis. Of patients enrolled, 82 who sought care for HIV-related symptoms within this period had a missed opportunity for HIV testing proposition. Similarly, 55% of MSM who notified to a healthcare setting that they belonged to this risk group had a missed opportunity for HIV testing proposition. The fourth study assessed a community-based HIV testing strategy targeting MSM (532 MSM tested into the program studied). This HIV testing reached people at high risk of HIV, on third of these was little or not tested in other testing facilities. Among the 15 patients who tested positive (2.8%), 12 (80%) received confirmation and linked to care (median CD4 count =550 cells/mm3). The fifth study, a case-control study conducted in MSM in northern France (53 cases of early syphilis and 90 controls) showed receptive oral sex without a condom and anal sex toy use as the main risk factors for syphilis acquisition. Our results highlight limitations of current HIV testing strategies. They show the importance of promoting routine HIV testing in primary care settings, and extension of testing facilities that target populations with specific risk. In addition, they enhanced prevention for risk reduction measures for HIV and STIs. In the era of effective and well tolerated but expensive antiretroviral therapy, testing and prevention are significant issues in the control of the HIV epidemic.

Antecedentes: La frecuencia de infección por VIH en poblaciones amazónicas muestra resultados disimiles. La comunidad Shipibo-Konibo es la segunda etnia amazónica peruana en número y existen reportes previos de frecuencias de infección por VIH elevadas en las regiones colindantes. Sin embargo, no existen estudios que hayan evaluado la frecuencia de infección en esta etnia. Objetivos: Evaluar la frecuencia y factores asociados a la presencia de infección por VIH en la comunidad Shipibo-Konibo de la provincia de Ucayali en el Departamento de Loreto. Métodos: Estudio transversal analítico basado en el análisis de los registros obtenidos durante el proceso de búsqueda activa de VIH realizado en el Centro de Salud de Contamana en visitas de atención durante marzo 2017– marzo 2018. El diagnóstico definitivo se basó en dos pruebas rápidas positivas distintas. Resultados: Se obtuvo información de 461 pobladores, con una prevalencia de 11.49% de infección por VIH. El 63.9% de tamizados fueron de sexo femenino y la mediana de edad fue de 27 años. Se tamizaron 45 gestantes, de las cuales 12 (27%) fueron VIH (+). En el análisis multivariado la edad (OR= 0.93), baja de peso (OR= 12.77), y diarrea (OR= 36.41) se asociaron significativamente a la infección por VIH. Conclusiones: La población perteneciente a la etnia Shipibo-Konibo estudiada presentó una alta prevalencia de infección por VIH, muy por encima del promedio nacional. Se deben implementar medidas urgentes tomando el contexto cultural de esta población para evitar el desarrollo de una epidemia de infección por VIH en esta comunidad. / Background: The frequency of infection by HIV in Amazonian communities shows dissimilar results in different, evaluated communities. The Shipibo-Konibo community is the second Amazonian ethnic groups in Peru and has been reported for high proportions of HIV infections in closing regions. However, there are no studies that have evaluated the frequency of this infection in this ethnic group. Objectives: Evaluate the frequency and associated factors with the presence of HIV infection in the Shipibo-Konibo community of the province of Ucayali in the Department of Loreto. Methods: A transversal analytical study is presented based on the screening charts obtained during the active surveillance conducted by the Contamana Health Center in care visits from March 2017 to March 2018. The final diagnosis of HIV infection was based on two positive rapid tests. Results: Data was obtained from 461 inhabitants, with a prevalence of 11.49% of HIV infection. The 63.9% were female and the median age was 27-year-old. Forty-five pregnant women were tested, and 12 of them (27%) were HIV (+). In the multivariate analysis, we found that age (OR = 0.927), low weight ((OR= 12.771) and diarrhea (OR= 36.409) were significantly associated with the presence of HIV infection. Conclusions: The population of the Shipibo-Konibo ethnic group showed a high prevalence of HIV infection (11.49%), above to the national average. We believe that urgent measures should be implemented based on cultural context of this population to avoid the development of an epidemic of HIV infection in this community. / Tesis

L'objectif de notre travail est de mieux comprendre le rôle de LMP1 et de ses variants délétés de 30 ou 69pb en C-terminal dans le développement du lymphome de Hodgkin (LH) chez les patients VIH+. Le séquençage de LMP1 dans des échantillons de sang total et de cellules oropharyngées de patients de la cohorte Lymphovir (LH/VIH+) et de deux populations contrôles (VIH+ et LH) a permis d'étudier la fréquence des variants de LMP1 in vivo. Ce travail a révélé que le variant LMP1-del30 semble plus fréquent chez les patients avec une immunosuppression modérée, durant laquelle l'incidence des LH est élevée. Par ailleurs, nous avons établi un modèle cellulaire dérivé de LH, exprimant LMP1 de façon inductible, montrant des différences d'expression des cytokines et de progression du cycle cellulaire en fonction des variants de LMP1. Notre travail supporte l'hypothèse d'une plus grande oncogénicité du variant LMP1-del30 et suggère qu'il pourrait être un facteur de risque de développer un LH. / The aim of this work was to improve our understanding of the role of LMP1 and its 30bp and 69bp deletion variants in the development of Hodgkin's lymphoma (HL) among HIV+ people. Blood and saliva samples were collected from HL/HIV+ patients recruited in the Lymphovir cohort, as well as in two control populations (HIV+ and HL). Next-Generation Sequencing allowed us to determine the frequency of LMP1 variants in these samples. This work showed that the del30-LMP1 variant seems to be more frequent in patients with a moderate immunosuppression, associated with a higher HL incidence. Besides, we established three HL-derived cell lines expressing WT-LMP1 or its variants and showed differences of cytokine expression and progression of the cell cycle depending on the variant. Our work supports the hypothesis of a greater oncogenicity of del30-LMP1 variant and suggests that it could be a risk factor for the development of HL.

La réponse interféron est une réponse antivirale complexe qui, après la détection de pathogènes par des PRR (récepteurs de motifs associés aux pathogènes), conduit à l’induction de centaines de gènes appelés ISG (gènes stimulés par l’interféron). Dans la littérature, il existe plusieurs ISG capables de s’opposer à l’infection virale ; cependant le rôle antiviral précis d’un grand nombre d’entre eux reste inconnu ou mal caractérisé. Pendant ma thèse, je me suis concentré sur la caractérisation d’ISG20 pendant la réplication de deux virus, VSV et le VIH-1. La protéine ISG20 a été décrite au préalable comme une exonucléase 3’-5’ antivirale en agissant sur la dégradation directe du génome viral. Cependant, la diminution de la quantité d’ARN viraux liée à ISG20 était controversée.Afin de mieux comprendre le mécanisme par lequel ISG20 interfère avec la réplication virale, j’ai construit plusieurs mutants d’ISG20. Les résultats obtenus indiquent que l’activité antivirale d’ISG20 ne repose pas uniquement sur sa capacité à dégrader l’ARN, puisque plusieurs mutants ont perdu leurs propriétés antivirales malgré une robuste activité RNase in vitro.Mes résultats montrent qu’ISG20 peut bloquer la réplication virale en bloquant la traduction. Dans les cellules exprimant ISG20, ce blocage intervient à la fois pendant l’infection virale et lors de l’expression ectopique de gènes rapporteurs. Les résultats que nous avons obtenus indiquent que la protéine ISG20 affecte la traduction qu’elle soit cap- ou IRES-dépendant. Cette inhibition de la traduction est très probablement indépendante de l’initiation.Afin d’étayer le rôle antiviral d’ISG20 pendant l’infection virale, des souris invalidées pour isg20 (-/-) ont été générées et leur capacité à supporter l’infection par VSV in vivo a été analysée. Les résultats obtenus impliquent clairement ISG20 dans le contrôle naturel de la propagation virale in vivo, confirmant nos données ex vivo.Dans l’ensemble, les données obtenues pendant ma thèse indiquent qu’ISG20 est un important facteur antiviral et mettent en évidence un nouveau mécanisme d’inhibition virale où ISG20 interfère avec la traduction d’ARNm viral. / Interferons specify a complex antiviral response that upon the detection of pathogens through various cellular pattern-recognition receptors (PRRs) lead to the induction of hundreds of genes named interferon-stimulated genes (ISGs). Several ISGs have been reported to restrict viral infection, however the antiviral role/s of many of them remains either unknown or poorly characterized. During my thesis I have focused on the characterization of ISG20 during the replication of two viruses, VSV and HIV-1. ISG20 had been previously identified as an antiviral 3’-5’ exonuclease and was thought to act by directly degrading viral genomes. However, the decrease in viral RNAs specified by ISG20 was controversial. To gather further insights into the mechanism with which ISG20 interfered with viral replication, I constructed several mutants of ISG20. The results we have obtained indicated that the antiviral activity of ISG20 does not solely rely on it's the ability of ISG20 to degrade RNA, as several mutants were identified that lost their antiviral properties despite a robust RNase capacity in vitro.We have found here that ISG20 could block viral replication through a block in translation. This block occurred both during viral infection as well as during the ectopic expression of reporter genes in ISG20-expressing cells. The results we have obtained indicate that ISG20 affects both cap- and IRES-mediated translation in a manner that is very likely independent from translation initiation.To substantiate the antiviral role of ISG20 during viral infection, knock-out isg20 -/- mice were generated and then analyzed for their ability to support VSV infection in vivo. The results obtained, clearly implicate ISG20 in the natural control of viral spread in vivo, strongly supporting our data ex vivo.Overall, the data obtained during my thesis indicate that ISG20 is an important antiviral factor and shed light on a novel mechanism of viral inhibition whereby ISG20 interferes with viral mRNA translation.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse porte sur l’analyse spatiale de problèmes de santé publique rencontrés en Afrique subsaharienne. Dans une première étude, nous avons analysé les variations spatiales de la prévalence du VIH au Burundi et les déterminants socio-comportementaux chez les personnes âgées de 15 à 49 ans à partir des données de l’Enquête Démographique et de Santé (EDS) de 2010. Dans une deuxième étude, nous avons analysé l’évolution de la répartition spatiale de la prévalence du retard de croissance chez les enfants âgés de moins de 3 ans en Côte d’Ivoire à partir des données des EDS de 1994, 1998-1999 et 2011-2012. Pour ces deux études, nous avons tout d’abord prédit en des points non échantillonnés les niveaux de prévalence du problème étudié, soit par la méthode des noyaux, soit par la méthode du krigeage ordinaire. Nous avons ensuite procédé à la détection des agrégats spatiaux ou clusters par la méthode de Kulldorff puis à l’identification de zones de différents risques par la méthode du partitionnement oblique du territoire. Finalement, nous avons utilisé la modélisation spatiale pour identifier les facteurs associés. Ces techniques d’analyse spatiale présentent de nombreux avantages mais également de nombreuses limites que nous soulignons. / This thesis is about the spatial analysis of public health issues in sub-Saharan Africa. In a first study, we analysed the spatial variations of HIV prevalence and the socio-behavioral determinants among people aged 15 to 49 in Burundi using 2010 Demographic and Health Survey (DHS) data. In a second study, we analysed the evolution of the spatial distribution of stunting prevalence among under-three children in Côte d’Ivoire using 1994, 1998-1999 and 2011-2012 DHS data. For both studies, we first predicted the prevalence levels of the public health issue under study in unsampled points by the kernel method or ordinary kriging. We then identified clusters using the Kulldorff’s method and zones of different risks using the oblique partitioning method of the study area. Finally, we used spatial modeling to identify associated risk factors. These spatial analysis techniques have not only many advantages but also many limitations that we emphasize.

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El documento digital no refiere asesor / Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina las características clínicas de los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana que presentan retinitis por Citomegalovirus en tratamiento TARGA del Hospital Nacional Luis N Saenz. El estudio es descriptivo, observacional, transversal, retrospectivo. Se incluyeron a 31 pacientes con VIH+ diagnosticados con retinitis por CMV en el Hospital Nacional LNS- PNP durante el periodo de estudio 2009 - 2011. La recolección de los datos incluyó las características sociodemográficas, historia clínica y oftalmológica. Las características sociodemográficas frecuentes fueron ser mayores de 30 años (67.7%), varones (83.9%) y tener un tiempo de enfermedad mayor de 24 meses (61.3%). Las infecciones oportunistas fue la característica más frecuente (93.5%), siendo la tuberculosis (67.7%) y candidiasis (45.2%) los agentes de mayor proporción. El contacto sexual múltiple fue el comportamiento sexual de mayor proporción (80.6%). Los flotantes y los flashes fueron los síntomas más frecuentes (19.4%) junto con una rápida y progresiva disminución de la agudeza visual menor de 20/50 (87%); al igual que un recuento de linfocitos T CD 4 menor de 40 cl/ul (58.1%). Se concluye que las principales características fueron pacientes mayores de 30 años, varones y con un tiempo de enfermedad mayor de 24 meses, con Infecciones oportunistas y el antecedente de CMV previo, contacto sexual múltiple. Síntomas clínicos frecuentes fueron flotantes y los flashes, y pobre agudeza visual y recuento de linfocitos T CD 4 menor de 40 cl/ul. / Trabajo académico